Lipoproteína(a) en el año 2024: una mirada al pasado y al futuro
Una extensa revisión sobre la lipoproteina(a) realizada por Sotirios Tsimikas, de la Universidad de California San Diego, La Jolla, fue publicada en la edición de julio de 2024 de Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (ATVB)*, será comentada hoy en la NOTICIA DEL DÍA.
Señala el autor que en consonancia con el centenario de la fundación de la Asociación Estadounidense del Corazón –American Heart Association’s 100th anniversary– y la organización de una Colección del Centenario para celebrar este evento, la lipoproteína(a) (Lp(a)) celebró su 61.º aniversario en noviembre de 2024.
Ha habido un progreso sustancial en la comprensión de la biología y la fisiopatología de la Lp(a) en las últimas 6 décadas, incluido su descubrimiento como una β-lipoproteína única que contiene la fracción. apo patognomónica(a) unida covalentemente a apoB-100, su asociación monogenética independiente con la enfermedad cardiovascular (ECV) y la enfermedad de la válvula aórtica calcificada, su mayor contenido de fosfolípidos oxidados proaterogénicos y proinflamatorios (OxPL, –Oxidized phospholipids and lipoprotein-associated-) en relación con otras lipoproteínas, y el desarrollo de terapias de ARN para reducir sus niveles plasmáticos.
La validación o refutación de la hipótesis de la Lp(a), es decir, que la reducción de la Lp(a) plasmática producirá beneficios clínicos, se está llevando a cabo en tres ensayos de resultados clínicos.
Este texto analizó el descubrimiento de la Lp(a), resumió los hallazgos fisiopatológicos fundamentales desde su descubrimiento, analizó los ensayos clínicos en curso con nuevos fármacos y enfoques y ofreció una visión de futuro de las preguntas aún sin respuesta.
En relación a su descubrimiento, la descripción original de Lp(a) fue organizada en un manuscrito de Kåre Berg, -profesor noruego de genética médica- titulado “Un nuevo sistema de tipo de suero en el hombre: el sistema Lp –“A New Serum Type System in Man–The Lp System”-” que fue enviado para su publicación el 25 de marzo de 1963 y publicado en noviembre de 1963.
La motivación para este trabajo fue descubrir nuevas formas de tipos sanguíneos séricos genéticos (p. ej., ABO o Rh), ya que se habían descubierto varios en pacientes politransfundidos.
Inmunizó conejos con β-lipoproteínas aisladas de un solo individuo, que en retrospectiva tenía Lp(a) elevada que estaba presente en la preparación de β-lipoproteína, y generó antisueros inmunes que reaccionaron positivamente en muestras de sangre de aproximadamente un tercio de humanos sanos. .
Cuando fue evidente que estos antisueros no estaban asociados con antígenos de glóbulos rojos, nombró al antígeno indefinido el factor Lp(a) y etiquetó a los individuos que poseían este factor como Lp(a+) y a los que carecían del factor como Lp(a−). ).
Luego observó que este factor era hereditario, como se demostró en los niños de 34 familias.
Resumió sus hallazgos de la siguiente manera: “Mediante la combinación de un determinado programa de inmunización en conejos y un procedimiento de absorción específico, se han producido antisueros que revelan un factor hereditario hasta ahora desconocido de la β-lipoproteína sérica humana”.
Así, a través de una serie de eventos fortuitos tangencialmente relacionados con el propósito original, descubrió la Lp(a).
Si no hubiera tenido la buena suerte de que el donante de las β-lipoproteínas también tuviera niveles de Lp(a) suficientemente elevados para generar una respuesta inmune a la apo(a), los experimentos de inmunización simplemente habrían generado anticuerpos de conejo contra la LDL (lipoproteína de baja densidad)-apoB humana, y el descubrimiento de la Lp(a) probablemente habría ocurrido mucho más tarde y habría tenido una historia diferente.
En cuánto a la fisiopatología de la Lp(a), un número significativo de hallazgos importantes logrados por muchos colaboradores internacionales condujeron a una mejor comprensión de esta lipoproteina.
Este breve ensayo también reflejó la interpretación del autor sobre los eventos clave, mientras que -admitió- otros pueden tener opiniones diferentes.
La transformación de la Lp(a) de una curiosidad a un potencial factor de riesgo cardiovascular se produjo con la documentación de que los individuos con hipercolesterolemia familiar y enfermedad cardíaca coronaria tenían más probabilidades de tener Lp(a) elevada, medida como la presencia de una banda de pre-β 1 -lipoproteína en la electroforesis.
En un avance, utilizando la técnica más cuantitativa de inmunodifusión radial, el Laboratorio Albers demostró que la presencia de Lp(a) no era un rasgo genético binario sino que era medible en casi todos los sujetos.
En 1981, Kostner y colegas, utilizando una técnica de electroforesis cuantitativa mejorada, demostraron un nivel umbral, ≥30 mg/dL, en el que la Lp(a) se asociaba con un primer infarto de miocardio.
Estas técnicas mejoradas para medir la Lp(a) dieron como resultado una reevaluación conceptual de la Lp(a), ya que ahora podía categorizarse como un rasgo cuantitativo medible similar a otras variables lipídicas.
Estudios adicionales demostraron que la Lp(a) no era un producto metabólico de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) o LDL, sino que tenía mecanismos independientes de producción y depuración.
Se demostró que su estructura proteica consistía en apoB-100 y apo(a) que estaban unidas covalentemente por un único enlace disulfuro, que finalmente se determinó que estaba en KIV 9 (kringle IV tipo 9) de apo(a), y que los individuos pueden tener 2 especies diferentes de Lp(a) que difieren en el tamaño de apo(a).
Esto fue un preludio al descubrimiento de que las variaciones en el número de copias en la sección KIV 2 (kringle IV tipo 2) del gen LPA pueden producir >40 isoformas de apo(a), que difieren en tamaño por el número variable de repeticiones de KIV 2 .
En 1987, se documentó una alta homología (≈75%–95%) de apo(a) con KIV (kringle IV), KV (kringle V) y el dominio de proteasa del plasminógeno, seguida rápidamente por la clonación de apo(a) y la confirmación de que los genes LPA y PLG eran altamente homólogos.
Sin embargo, el gen LPA se diferenciaba del gen PLG en que carecía de actividad proteasa funcional, lo que sugería que podría actuar como inhibidor de la fibrinólisis.
En general, estos hallazgos tuvieron un gran impacto tanto en las comunidades Lp(a) como en las de ECV, ya que sugirieron que Lp(a) puede ser un vínculo con la aterotrombosis, es decir, tanto la aterosclerosis como la trombosis eran necesarias para crear un entorno para eventos clínicos.
Luego se realizaron varios estudios sobre la genética poblacional de Lp(a), vinculando el locus LPA con variaciones en los niveles de Lp(a) en varios grupos raciales/étnicos, incluido un vínculo entre la variación genética de LPA y el riesgo de ECV.
El desarrollo de un anticuerpo monoclonal independiente de isoformas por Marcovina et al. permitió el desarrollo de un inmunoensayo independiente de isoformas que se convirtió en el estándar de oro para calibrar y minimizar la dependencia de isoformas de los métodos automatizados que utilizan anticuerpos policlonales en laboratorios clínicos.
A mediados de la década de 2000, varios avances llevaron el campo en nuevas direcciones fundamentales.
En 2003, la fuerte asociación entre los fosfolípidos oxidados (OxPL) y la Lp(a) sugirió un mecanismo alternativo de aterotrombosis.
En 2008 y 2009, los estudios de asociación de todo el genoma demostraron la posible causalidad de la Lp(a) genéticamente elevada, en la mediación del riesgo cardiovascular, medida como el número de repeticiones de KIV o polimorfismos de un solo nucleótido.
Entre 2008 y 2011, se demostró una prueba de concepto de la eficiencia de los oligonucleótidos antisentido en la reducción de la Lp(a plasmática).
¿Cuáles son los mecanismos de la Lp(a) rn la aterotrombosis?
Los componentes de Lp(a) que probablemente contribuyen a la aterotrombosis son el componente similar a LDL que contiene 1 molécula de apoB-100, apo(a) que tiene propiedades antifibrinolíticas y el contenido de OxPL presente tanto en la fase lipídica de Lp(a) como unido covalentemente a apo(a).
Sin embargo, la preponderancia de los datos hasta la fecha sugiere que el componente OxPL tiene la asociación más fuerte.
Por ejemplo, el componente similar a LDL de Lp(a) representa una porción relativamente pequeña del colesterol plasmático y las partículas de apoB-100, generalmente <10% del total de apoB-100 en pacientes con niveles de Lp(a) de 250 nmol/L.
En dichos pacientes, los niveles de apoB-100 son generalmente de ≈2000 a 2500 nmol/L y, por lo tanto, están presentes en un exceso marcado con respecto a los niveles de Lp(a), donde los niveles normales se definen como <75 nmol/L.
Además, el riesgo de ECV mediado por el colesterol LDL (LDL-C) se puede explicar completamente ajustando por apoB-100, pero el riesgo mediado por Lp(a) no se puede explicar ajustando por apoB-100.
Las propiedades antifibrinolíticas de la apo(a) están bien documentadas in vitro, pero los estudios genéticos de tromboembolia venosa no sugieren un papel causal de Lp(a).
Esta propiedad puede ser más relevante en el sistema arterial o en pacientes con Lp(a) altamente elevada, pero es difícil asignar causalidad en estudios epidemiológicos o clínicos donde tanto la aterosclerosis como la trombosis están presentes simultáneamente.
Se ha demostrado que el componente OxPL de Lp(a) media las propiedades proinflamatorias de Lp(a) y también predice eventos de ECV.
Los estudios experimentales que utilizan construcciones de apo(a) que carecen de OxPL demuestran una marcada reducción en la liberación de citocinas y respuestas proinflamatorias.
De manera similar, las respuestas proinflamatorias de Lp(a) pueden mejorarse mediante el uso del anticuerpo monoclonal E06 que se une a OxPL.
Los niveles de OxPL en apoB-100 (OxPL-apoB) se reducen de forma potente mediante oligonucleótidos antisentido y también se asocian con una expresión génica proinflamatoria reducida y la activación de monocitos.
Antisentido se refiere a la hebra de ADN no codificante de un gen.
La medición de OxPL-apoB en ensayos de resultados en curso puede proporcionar información sobre su relación con eventos con fármacos potentes que reducen la Lp(a).
En relación a los avances terapéuticos tendientes a la reducción de los niveles de Lp(a), en 2008, se demostró que la Lp(a) y su OxPL asociada pueden reducirse de forma potente en ratones transgénicos para Lp(a) con un oligonucleótido antisentido dirigido a apoB-100.
Sin embargo, este enfoque fue limitado porque los hepatocitos continuaron produciendo apo(a) libre y, por lo tanto, se consideró indeseable.
En 2011, se informó que la Lp(a) puede reducirse de forma potente y específica con un oligonucleótido antisentido dirigido a KIV 2 del ARNm de LPA .
La tecnología evolucionó aún más al conjugar el ligando triantenario N-acetilgalactosamina con el ASO (oligonucleótido antisentido) que permitió que el fármaco se dirigiera específicamente a los hepatocitos a través del receptor de asialoglicoproteína, una propiedad que mejoró la potencia, la duración del efecto y la tolerabilidad.
El oligonucleótido conjugado con N-acetilgalactosamina pelacarsen se estudió en estudios de fase 1 y fase 2 mostrando una reducción media de hasta el 92% en Lp(a) con las dosis más altas y que el 98% de los sujetos alcanzaron una concentración deseable.
El éxito temprano del pelacarsen dinamizó el campo de modo que se desarrollaron agentes adicionales, incluidos los ARNi olpasiran, zerlasiran, y lepodisiran y el inhibidor de ensamblaje muvalaplin.
La validación o refutación de la hipótesis de Lp(a) de que la reducción de Lp(a) plasmática conduce a un beneficio clínico se está abordando ahora en tres ensayos clínicos de fase 3:
Lp(a) HORIZON ( https://www.clinicaltrials.gov ; identificador único: NCT04023552),
OCEAN(a) (Olpasiran Trials of Cardiovascular Events and Lipoprotein(a) Reduction; https://www.clinicaltrials.gov ; identificador único: NCT05581303) y
ACCLAIM-Lp(a) (https://www.clinicaltrials.gov ; identificador único: NCT06292013;
Los estudios tienen diferencias que pueden afectar los resultados clínicos y la interpretación.
Lp(a) HORIZON ha inscrito a 8323 pacientes de alto riesgo con antecedentes de eventos clínicos que incluyen infarto de miocardio previo, accidente cerebrovascular isquémico o EAP revascularizada, más Lp(a) ≥70 mg/dl (≈≥175 nmol/l).
El criterio de valoración principal es un MACE (eventos cardíacos adversos mayores) de 4 puntos, que incluye muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y revascularización urgente que requiere hospitalización y tiene una lectura estimada en mayo de 2025.
OCEAN(a) ha inscrito a 7000 pacientes con eventos de ECV previos o revascularización sin un evento previo y Lp(a) ≥200 nmol/l (≈≥80 mg/dl).
El criterio de valoración principal es una enfermedad coronaria MACE de 3 puntos que incluye muerte cardiovascular, infarto de miocardio y revascularización coronaria, pero excluyendo accidente cerebrovascular isquémico, y tiene una lectura estimada en diciembre de 2026.
Se anticipa que ACCLAIM-Lp(a) comience la inscripción en 2024 de 12 500 pacientes con ECV previa o aquellos sin ECV e hipercolesterolemia familiar o características de alto riesgo sin un evento previo más Lp(a) ≥175 nmol/L y se anticipa que la lectura final sea en marzo de 2029.
Todos los ensayos tendrán un período aleatorizado de 4 a 4,5 años que optimiza las posibilidades de documentar una reducción en la mortalidad cardiovascular.
Se ha informado de un estudio de fase 1 de un inhibidor oral del ensamblaje de Lp(a), muvalaplin, pero tiene una eficacia menor que la informada por los enfoques basados en ARN.
Se requieren más estudios para abordar cuestiones de la alteración del ensamblaje en el destino de la apo(a) libre, ya sea que circule libremente, contenga OxPL o pueda ingresar más libremente en la pared del vaso debido a su menor tamaño.
Hay preguntas clínicas y fisiopatológicas que apuntan al futuro que aún no tienen respuesta.
Se han identificado múltiples vías de depuración para la Lp(a); la contribución cuantitativa de estas vías no está bien definida.
Se requieren investigaciones adicionales en estudios de cultivos celulares, modelos in vivo y estudios cinéticos humanos para abordar esta cuestión.
La medición de los niveles de Lp(a) aún no está estandarizada, pero el consenso científico es que su medición debería pasar a ser de concentración molar en nanomoles por litro.
La razón es que los ensayos de masa miden múltiples componentes de Lp(a), que pueden variar entre pacientes.
La medición de apo(a) en concentración molar aborda las limitaciones del uso de ensayos de masa.
En los Estados Unidos, los ensayos de concentración molar aún no están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos; por lo tanto, se requerirá que todas las partes interesadas trabajen juntas para estandarizar las mediciones de Lp(a).
A la espera de los resultados de los ensayos clínicos, el tratamiento de los pacientes con Lp(a) elevada debe consistir en un tratamiento óptimo de todos los demás factores de riesgo de ECV y en la consideración del uso de inhibidores de la PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9).
Estudios recientes sugieren que los pacientes con antecedentes de ECV y colesterol LDL <100 mg/dl aleatorizados a placebo en ensayos con inhibidores de la PCSK9 tienen un riesgo de eventos aproximadamente un 25 % mayor que aquellos con Lp(a) baja.
Sin embargo, en los sujetos aleatorizados a tratamiento activo, hubo un beneficio descomunal a pesar de una reducción absoluta de Lp(a) solo modesta (<20 mg/dl).
Las estatinas reducen el riesgo mediado por el colesterol LDL, pero no parecen tener efectos beneficiosos sobre el riesgo mediado por Lp(a) y también pueden inducir un aumento de los valores de Lp(a).
La relevancia clínica de este fenómeno aún no se conoce.
También se debe examinar e identificar a los familiares de primer grado para un tratamiento más temprano de los factores de riesgo.
En la institución del autor se ha desarrollado un paradigma para el cuidado de pacientes con Lp(a) elevada mediante una Clínica de Lp(a) dedicada que proporciona detalles sobre el manejo del paciente.
Suponiendo que ≥1 de los ensayos muestra un beneficio, un punto clave de interés será el tamaño del efecto del tratamiento.
¿Estará en el rango de una reducción del riesgo relativo del 20% que es aceptada por la mayoría de las partes interesadas como un cambio clínicamente significativo o será menor o mayor?
Las estimaciones de la reducción absoluta de Lp(a) necesaria para una reducción del riesgo relativo del 20% oscilan entre ≈30 y 100 mg/dL (≈75–250 nmol/L), un rango que se puede lograr con todos los medicamentos que se están evaluando en los ensayos actuales.
¿Habrá una reducción en el punto final compuesto MACE, así como en los componentes individuales, particularmente la mortalidad cardiovascular?
¿La inhibición farmacológica reproducirá el riesgo observado en los niveles de Lp(a) asociados en los estudios de asociación epidemiológica y genética a lo largo de la relación lineal del riesgo?
¿Habrá beneficios por debajo del umbral de ≈15 a 30 mg/dl (≈38–75 nmol/l) donde el riesgo en estudios genéticos y epidemiológicos, o en pacientes con estatinas, parece ser mínimo o nulo?
¿El beneficio será similar al tamaño del efecto de la reducción del colesterol LDL?
¿Habrá un efecto sobre el accidente cerebrovascular isquémico o la tromboembolia venosa?
Por último, ¿lograrán los mayores beneficios subgrupos específicos de pacientes, como aquellos con los valores basales más altos de Lp(a), pacientes con antecedentes familiares de ECV prematura, pacientes más jóvenes con ECV de origen genético de Lp(a) y pacientes con hipercolesterolemia familiar, diabetes o eventos múltiples?
En cuanto al riesgo, la potencia de los fármacos en los ensayos actuales dará lugar a niveles muy bajos o inmensurables de Lp(a) en un número considerable de pacientes.
Aunque una proporción significativa de la población tiene naturalmente niveles muy bajos de Lp(a), existen datos no concluyentes que sugieren que un nivel muy bajo de Lp(a) de <5 mg/dl (12,5 nmol/l) puede estar asociado con tasas más altas de incidencia de diabetes.
Si ≥1 de los estudios son negativos, las posibles explicaciones pueden incluir
(1) los estudios epidemiológicos y genéticos tenían variables de confusión no reconocidas que no se identificaron;
(2) las reducciones absolutas de Lp(a) no fueron adecuadas;
(3) la relación de riesgo de Lp(a) con ECV puede ser modificada por LDL-C y apoB muy bajos que se anticipa que estén presentes al inicio en estos estudios; y
(4) uso concomitante de aspirina, otros agentes antiplaquetarios y anticoagulantes que pueden afectar la reducción de eventos.
Por ejemplo, en un estudio reciente de pacientes ancianos sanos sin un evento previo que albergaban polimorfismos de un solo nucleótido de LPA asociados con Lp(a elevada), se demostró que la aspirina mitigaba el riesgo de eventos de ECV sin un aumento en el sangrado;
(5) los sujetos reclutados para estos ensayos pueden haber tenido aterosclerosis quiescente o no inflamatoria; y, por último,
(6) varios estudios sugieren que los niveles elevados de OxPL-apoB en el plasma reflejan tanto la genética de Lp(a) como su capacidad de transporte de OxPL, lo que media un mecanismo de aterotrombosis inflamatoria de dos impactos.
Si los niveles de OxPL-apoB no estuvieran suficientemente elevados en estos sujetos, la Lp(a) podría haber sido menos inflamatoria.
Se desconocen otros aspectos de la Lp(a) que requieren más estudios.
No se conoce la función fisiológica de la Lp(a); por lo tanto, se requerirán datos de seguridad a largo plazo en pacientes que alcanzan niveles de Lp(a) ultrabajos (<5 mg/dl o <10 nmol/l) o inmensurables con terapia farmacológica.
La prevalencia de Lp(a) elevada se ha establecido en un percentil 20 arbitrario de los valores de la población, por lo que está presente en al menos 1 de cada 5 personas.
Se requieren estudios adicionales para definir este valor con mayor precisión, en particular en poblaciones no blancas de donde se derivan la mayoría de estos datos.
La apo(a) ha evolucionado de manera convergente varias veces entre especies, y existen diferencias estructurales y funcionales significativas en la apo(a) entre las especies que la expresan.
Por ejemplo, solo la Lp(a) humana tiene la capacidad de unirse a la lisina y también de transportar OxPL.
No se conocen las implicaciones fisiológicas de estas diferencias en la Lp(a) entre especies, si las hay.
Hay otras preguntas fundamentales sin respuesta sobre la biología de Lp(a) para las cuales el Grupo de Trabajo del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre propuso realizar estudios más profundos .
En conclusión, la Lp(a) tiene una historia distinguida de 61 años, pero su trayectoria vital no ha terminado.
El penúltimo capítulo de la historia de la Lp(a) se está escribiendo de manera inminente con los avances científicos en la modificación de los niveles plasmáticos de Lp(a).
Los años restantes de esta década están destinados a traer el mismo tipo de pasión y perseverancia por la verdad científica que han aplicado los miles de investigadores que han dedicado su tiempo, energía y entusiasmo a comprender la historia de la Lp(a).
* Tsimikas S. Lipoprotein(a) in the Year 2024: A Look Back and a Look Ahead. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2024 Jul;44(7):1485-1490. doi: 10.1161/ATVBAHA.124.319483. Epub 2024 Jun 26. PMID: 38924439; PMCID: PMC11210685.
