Manifestaciones cardíacas en la enfermedad de Fabry
Médicos integrantes del Departamento de Medicina Interna de ka Universidad de Medicina y Farmacia Iuliu Hatieganu, Cluj-Napoca de Rumania, publicaron en la edición de agosto de 2021 de Medicine and Pharmacy Reports una actualización de las manifestaciones cardíacas en la enfermedad de Fabry y su tratamiento*.
Los principales síntomas cardíacos en los pacientes con Fabry están representados por: disnea u otros signos de insuficiencia cardíaca, angina de pecho, palpitaciones (por arritmia) y síncope.
Un hallazgo de imágenes a menudo documentado en pacientes con la enfermedad es la presencia de hipertrofia ventricular izquierda. Esta hipertrofia se correlaciona con la incidencia de síntomas cardíacos.
Cuanto más grave es la hipertrofia, más graves son los síntomas asociados. La hipertrofia ventricular izquierda es más prevalente en hombres que en mujeres y aumenta con la edad en ambos sexos. La hipertrofia ventricular izquierda puede acentuarse por la presencia de enfermedad renal crónica e hipertensión arterial.
La enfermedad coronaria se encuentra con frecuencia ya que los afectados están predispuestos a aterosclerosis temprana. La angina de pecho puede ser secundaria a disfunción endotelial y enfermedad de vasos pequeños, pero también a una alta demanda de oxígeno como consecuencia de la hipertrofia ventricular izquierda.
Las palpitaciones son un hallazgo frecuente. La incidencia de arritmias se correlaciona con la presencia de hipertrofia ventricular izquierda y de fibrosis miocárdica. Su aparición predispone a arritmias letales y también se asocia con una eficacia reducida del tratamiento de sustitución enzimática. Las arritmias pueden generar, en casos menos graves, síncopes, pero también, en casos más severos, ictus cerebrales.
El compromiso valvular puede estar presente en un porcentaje bastante pequeño de pacientes, y es secundaria a la infiltración endocárdica de cerebrósidos, pero también a la fibrosis.
La afectación cardíaca puede representar una causa de muerte en pacientes con Fabry. La mortalidad también puede aumentar en los familiares.
Algunos métodos de diagnóstico por imágenes pueden ayudar a diagnosticar la afectación cardíaca.
El ECG puede documentar hipertrofia ventricular izquierda con ondas T negativas en derivaciones precordiales. En estadios más tempranos, puede estar presente un segmento PR corto, mientras que en estadios más avanzados pueden surgir bloqueos sinoauriculares y auriculoventriculares.
Los cambios en el segmento ST y las ondas T pueden ser secundarios a la hipertrofia en las etapas iniciales, pero secundarios a la fibrosis en las etapas avanzadas. Los bloqueos AV avanzados que requieren cardioestimulación pueden ocurrir en casos avanzados con fibrosis cardíaca (diagnóstico tardío) o en pacientes sin reemplazo enzimático o con terapia de reemplazo enzimático tardío.
La ecografía cardíaca representa un método de detección para documentar la miocardiopatía.
La hipertrofia ventricular izquierda puede ser concéntrica, pero también puede haber hipertrofia apical, septal o hipertrofia del músculo papilar asociada, pero puede no haber obstrucción del tracto de salida.
Con el tiempo, la pared inferoposterior del ventrículo izquierdo puede volverse fibrosada, adelgazada e hipocinética.
Ya en las primeras fases de la enfermedad, las imágenes de miocardio con Doppler tisular pueden mostrar strain patológico en los segmentos posterobasales del ventrículo izquierdo.
Además de la hipertrofia ventricular izquierda, puede haber un aumento de tamaño de la aurícula izquierda.
En estadios no muy avanzados de la enfermedad, el rendimiento diastólico del ventrículo izquierdo puede verse alterado (un hallazgo que se detecta más temprano en la imagen con Doppler tisular), mientras que en estadios avanzados, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo puede estar deprimida (secundaria a fibrosis).
Puede haber engrosamiento de las válvulas mitral y aórtica con o sin regurgitación, y también dilatación de la aorta ascendente. También se informaron cambios en el diámetro de las arterias vertebrales y aumento de la rigidez de las arterias grandes y medianas.
La resonancia magnética diagnostica con mayor precisión el tamaño y la localización de la hipertrofia ventricular izquierda. La resonancia magnética con gadolinio revela fibrosis de la pared posterolateral del ventrículo izquierdo. La hipertrofia del músculo papilar puede estar presente en la resonancia magnética incluso en las primeras etapas de la enfermedad. Además, la hipertrofia apical puede cuantificarse mejor en la resonancia magnética. La RM también puede apreciar mejor la afectación de la pared libre del ventrículo derecho.
Algunos estudios evalúan la PET / MRI para la detección de insuficiencia cardíaca en pacientes con Fabry y documentaron que las imágenes híbridas de PET / MR pueden apreciar una lesión cardíaca temprana en estos pacientes .
Las pruebas de laboratorio son útiles para diagnosticar enfermedades asociadas y para evaluar lesiones de órganos (insuficiencia renal).
Los índices de inflamación están asociados con la gravedad de la enfermedad. Los niveles plasmáticos de NT-proBNP se correlacionan con hipertrofia, fibrosis y disfunción diastólica del ventrículo izquierdo.
En la enfermedad avanzada, los niveles de troponina sérica son altos. El reemplazo enzimático eficiente puede reducir los niveles séricos de globotriaosilceramida (GB3). La enfermedad de Fabry grave puede ir acompañada de niveles elevados de troponina sérica.
El mapeo cardíaco electrofisiológico puede resultar útil en pacientes que presentan diferentes arritmias auriculares y ventriculares.
La biopsia endomiocárdica representa un método invasivo para hacer un diagnóstico positivo o para excluir la afectación cardíaca. Por ejemplo, en un paciente con hipertrofia ventricular izquierda grave con presencia de enzima sérica y niveles séricos reducidos de GB3, la biopsia puede ayudar a establecer o excluir el diagnóstico de enfermedad de Fabry .
La terapia de reemplazo enzimático es de gran importancia en el tratamiento de pacientes con síntomas cardíacos o afectación de órganos. Los fármacos principales son la agalsidasa beta y la agalsidasa alfa.
Si se trata a tiempo, la hipertrofia ventricular izquierda puede prevenirse o, si es leve, puede retroceder.
El tratamiento de reemplazo enzimático también puede mejorar la contractilidad del miocardio.
Un tratamiento de reemplazo enzimático temprano (antes de la aparición de la fibrosis miocárdica) puede prevenir las arritmias ventriculares malignas.
Los estudios han documentado una reducción de los depósitos miocárdicos GB3 con el tratamiento de reemplazo enzimático. Si la fibrosis ya está presente, es posible que el tratamiento de reemplazo enzimático no la elimine.
Con el reemplazo de enzimas, los niveles de cerebrósido sérico disminuyeron significativamente, un hecho más obvio en individuos más jóvenes.
El tratamiento de reemplazo enzimático (RE) debe iniciarse en niños varones, incluso menores de 18 años, si se diagnostica la enfermedad, con todas sus manifestaciones clínicas.
En adolescentes varones y adultos, la terapia de emergencia es obligatoria.
En las pacientes que presenten síntomas clínicos (neurológicos, renales, cardíacos, generales), se debe iniciar la terapia de urgencia.
El tratamiento debe iniciarse también en mujeres asintomáticas, pero con afectación de la enfermedad en diferentes órganos. En mujeres asintomáticas sin afectación de órganos documentada, el tratamiento con Urgencias se puede suspender, pero se debe realizar un seguimiento.
Los nuevos medicamentos de terapia de reemplazo enzimático se encuentran actualmente en estudios clínicos avanzados en humanos. Uno de ellos involucra a la pegunigalsidasa alfa, que es similar a la alfa galactosidasa A.
El tratamiento asociado sigue siendo importante para prevenir o tratar la afectación cardiovascular en pacientes con Fabry.
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o los bloqueadores de los receptores pueden resultar beneficiosos.
Los betabloqueantes pueden estar asociados con efectos secundarios adversos. Como la amiodarona puede inhibir la actividad de la galactosidasa intracelular, este fármaco debe evitarse en estos pacientes.
Si se produce un bloqueo AV sintomático, los cardiólogos pueden considerar la posibilidad de utilizar marcapasos permanentes, mientras que en los casos de fibrilación auricular, la amiodarona puede provocar efectos secundarios.
Si hay arritmias ventriculares malignas, un desfibrilador automático puede ser una opción. Los fármacos antiagregantes se utilizan para la prevención de accidentes cerebrovasculares, mientras que los anticoagulantes orales y los nuevos anticoagulantes orales son obligatorios en la fibrilación auricular persistente.
La terapia de acompañante representa una opción terapéutica en las enfermedades de almacenamiento lisosómico, en un futuro próximo.
Las chaperonas son moléculas que se adhieren a la enzima involucrada, ayudando a su plegamiento, su funcionamiento en el lisosoma. En la enfermedad de Fabry se prueban diferentes chaperones, que inhiben la actividad de la alfa-galactosidasa.
Un iminoazúcar, 1-desoxigalactonojirimicina, muy activo in vitro, aumenta la actividad de la alfa galactosidasa. Esta chaperona se une a la enzima y mejora su estabilidad y actividad lisosomal. También puede prevenir una rápida metabolización enzimática. Los estudios de cultivos celulares in vitro documentaron que compuestos como el ambroxol y la pioglitazona pueden aumentar la actividad lisosómica de la alfa galactosidasa.
Otra opción de tratamiento es la reducción del sustrato enzimático. Su principio consiste en reducir la producción de glucosfingolípidos bloqueando la enzima glucosilceramida sintetasa.
Como tal, tendremos menos depósitos de GB3 en diferentes órganos. En la actualidad, los pacientes con Fabry se tratan con una preparación de galactosa de N-butil-desoxinojirimicina (lucerastat) asociada con el reemplazo de enzimas y los resultados son prometedores.
Se documentó (en ratones) que en la enfermedad de Fabry, un inhibidor de la enzima (tartrato de eliglustat) reduce los depósitos de ceramida en diferentes órganos y tejidos.
En pacientes con Fabry, en los que todavía está presente la actividad de la alfa-galactosidasa, el inhibidor de la enzima puede ser suficiente para reducir la acumulación de cerebrósidos en los tejidos, pero en pacientes que carecen completamente de actividad de alfa-galactosidasa, el inhibidor tiene que estar asociado con el reemplazo de la enzima alfa-galactosidasa
La terapia génica se evalúa en la enfermedad de Fabry. Se emplean dos métodos de administración de genes: viral y no viral.
El método viral utiliza oncoretro o lentinovirus, el gen faltante se introduce en el virus. Actualmente se utilizan dos técnicas de terapia génica viral: la terapia génica ex vivo y la terapia génica in vivo.
En la terapia génica ex vivo, se utiliza un lentivirus como vector para introducir el gen de la alfa galactosidasa en las células madre hematopoyéticas, células que luego se infunden en receptores autólogos.
La terapia génica in vivo consiste en administrar el gen asociado al adenovirus por vía iv al hígado. Posteriormente, el hígado secreta alfa-galactosidasa, en niveles terapéuticos, seguida de una disminución significativa de las globotriaosilceramidas depositadas en diferentes órganos.
La terapia génica no viral utiliza un tratamiento de ARNm sistémico biosintético. Se inyectó ARNm que codifica la alfa-galactosidasa en ratones Fabry. Como consecuencia, se documentó una alta actividad sérica de alfa galactosidasa, con depósitos reducidos (GB3) en todos los tejidos.
* Radulescu D, Buzdugan E, Stoicescu L, Grosu A, Radulescu ML. Current status of cardiac manifestations in Fabry disease and their treatment. Med Pharm Rep. 2021 Aug;94(Suppl No 1):S19-S21. doi: 10.15386/mpr-2221. Epub 2021 Aug 10. PMID: 34527902; PMCID: PMC8411827.
