Marcadores sistémicos de inflamación y activación inmunitaria en pacientes con apnea obstructiva del sueño y fibrilación auricular paroxística
En la edición de septiembre de 2025 del European Journal of Internal Medicine, investigadores noruegos publicaron los resultados de un ensayo controlado y aleatorizado cuyo propósito fue analizar la presencia y el rol de marcadores sistémicos de inflamación y activación inmunitaria en pacientes con apnea obstructiva del sueño y fibrilación auricular paroxística*.
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En la introducción al texto, los autores destacaron que la apnea del sueño y la fibrilación auricular (FA) se asocian con resultados cardiovasculares adversos.
La apnea obstructiva del sueño (AOS) es más frecuente en pacientes con FA que en pacientes con otras enfermedades cardiovasculares.
Por el contrario, la prevalencia de FA es aproximadamente cuatro veces mayor en personas con AOS que en aquellos pacientes que no la padecen.
La AOS puede promover directamente la FA mediante cambios en la presión intratorácica, desequilibrio simpático-vagal, remodelación auricular, oscilaciones de la presión arterial, inflamación sistémica, disfunción endotelial y estrés oxidativo, todos ellos exacerbados por la hipoxia intermitente inducida por la apnea.
Por otro lado, la AOS y la FA comparten múltiples factores de riesgo que interactúan entre sí, como la obesidad, la hipertensión, la enfermedad arterial coronaria, la dislipidemia, la diabetes y la enfermedad renal.
Todas estas afecciones implican la activación de vías inflamatorias que pueden promover y perpetuar la arritmia.
La inflamación crónica puede contribuir a la activación de los fibroblastos cardíacos.
La remodelación auricular resultante intensifica aún más la fibrosis y la inflamación, lo que conduce a un ciclo maladaptativo y autoperpetuante.
La inflamación y la fibrosis desempeñan un papel significativo en la fisiopatología de la fibrilación auricular, lo que subraya la importancia de comprender los mecanismos interconectados que impulsan esta afección.
Diversas revisiones sistemáticas han evaluado los niveles circulantes de proteínas inflamatorias en la apnea obstructiva del sueño (AOS) y la fibrilación auricular (FA), pero pocos estudios han analizado los marcadores inflamatorios cuando ambas afecciones coexisten.
Cabe destacar que la proteína C reactiva (PCR), marcador inflamatorio sistémico prototípico, y su regulador, la interleucina-6 (IL-6), se encuentran elevadas en la AOS.
Los niveles elevados de estas proteínas se asocian con un índice de apnea-hipopnea (IAH) mayor y con la presencia de FA.
En la FA, la PCR y la IL-6 se vinculan con un peor pronóstico cardiovascular.
Varios mediadores implicados en la remodelación de la matriz extracelular y la formación de fibrosis, como la galectina-3 y el factor de diferenciación del crecimiento 15 (GDF-15), también se asocian con el desarrollo de AOS o FA.
Específicamente, el objetivo de los autores fue
i) evaluar si estos marcadores inflamatorios estaban aumentados en la FA y la AOS en comparación con los controles,
ii) evaluar si la terapia con CPAP estaba asociada con niveles alterados de estos marcadores,
iii) evaluar el impacto del aislamiento de las venas pulmonares (IVP) en los niveles de marcadores, y
iv) evaluar la asociación entre estos marcadores, la recurrencia de la FA y el riesgo de accidente cerebrovascular.
Sin embargo, aún está por aclarar si la inflamación sistémica contribuye de forma independiente a la carga de fibrilación auricular o al riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes con apnea obstructiva del sueño y fibrilación auricular.
Reiterando lo dicho a manera de síntesis, la fibrilación auricular (FA) y la apnea obstructiva del sueño (AOS) coexisten con frecuencia, contribuyendo al riesgo cardiovascular, posiblemente a través de vías inflamatorias compartidas.
El papel específico de los marcadores inflamatorios en pacientes con FA y AOS no está bien definido.
Este estudio tuvo como objetivo determinar si los marcadores de inflamación y activación inmunitaria están elevados en pacientes con fibrilación auricular paroxística y apnea obstructiva del sueño, evaluar los efectos de la presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) y el aislamiento de las venas pulmonares (IVP) sobre estos marcadores, y evaluar su asociación con resultados clínicos, como la recurrencia de la fibrilación auricular y el riesgo tromboembólico.
Se estudiaron 143 pacientes con fibrilación auricular paroxística y apnea obstructiva del sueño (AOS) moderada a grave (índice de apnea-hipopnea ≥15).
De estos, 99 fueron asignados aleatoriamente a recibir CPAP más tratamiento estándar ( n = 51) o tratamiento estándar solo ( n = 48).
También se incluyó un grupo de comparación de 19 pacientes con fibrilación auricular paroxística y AOS leve o ausente (IAH <15) y 22 controles sanos.
Se evaluaron marcadores inflamatorios relacionados con la activación leucocitaria, la inflamación vascular y la remodelación de la matriz extracelular al inicio del estudio, a los 6 meses y a los 12 meses de seguimiento.
Los pacientes con SAOS y FA paroxística presentaron niveles más elevados de NGAL, PTX-3, GDF-15, MMP-9, VCAM1 y ANGP2 que los controles sanos.
Estos marcadores mostraron una correlación débil con la gravedad de la FA y la SAOS.
La CPAP no modificó ningún efecto sobre los marcadores.
La PTX-3 se asoció con la recurrencia de la FA y un alto riesgo de ictus tromboembólico.
Al someter a discusión las observaciones referidas, los autores indicaron que los principales hallazgos de este estudio sobre marcadores sistémicos de inflamación y activación inmunitaria en pacientes con fibrilación auricular paroxística (FA) y apnea obstructiva del sueño (AOS) se resumen a continuación:
i) Los pacientes con AOS y FA paroxística presentaron niveles más elevados de NGAL, PTX-3, GDF-15, MMP-9, VCAM1 y ANGP2 al inicio del estudio y durante todo el periodo de seguimiento, en comparación con los controles sanos.
ii) La correlación entre estos marcadores y la carga de FA paroxística y la gravedad de la AOS fue débil.
iii) No se observó ningún efecto modificador de la CPAP sobre los niveles de ninguno de los marcadores.
iv) El PTX-3 predijo significativamente la recurrencia de la FA paroxística tras la ablación de venas pulmonares (AVP).
v) Se observó una disminución en los niveles de PTX-3 y ANGP2 tras la AVP, independientemente de si se produjo una recurrencia de la FA.
vi) Los pacientes con mayor riesgo de accidente cerebrovascular, según la puntuación CHA2DS2-VASc, presentaron de forma constante niveles elevados de PTX-3 a lo largo del estudio.
Aunque la terapia con CPAP reduce eficazmente los eventos respiratorios obstructivos, los ensayos controlados aleatorizados no han logrado demostrar un beneficio cardiovascular de este tratamiento.
En este estudio, la carga de fibrilación auricular no se redujo en el grupo de CPAP a pesar de la buena adherencia al tratamiento y la baja carga de eventos respiratorios residuales.
Si bien no se ha demostrado de forma consistente la activación simpática persistente en todos los pacientes tratados con CPAP, estudios en poblaciones específicas, como aquellas con insuficiencia cardíaca sistólica, han reportado tendencias hacia un aumento de la actividad simpática a pesar del tratamiento.
Según el conocimiento disponible, este fue el primer estudio que evaluó longitudinalmente una variedad de marcadores inflamatorios, que reflejan diferentes fuentes de inflamación sistémica, incluyendo la activación de leucocitos, la inflamación vascular y endotelial, la remodelación de la matriz extracelular (MEC), la fibrosis y la angiogénesis en pacientes con fibrilación auricular (FA) y apnea obstructiva del sueño (AOS), mediante una intervención aleatorizada con presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) y monitorización continua del ritmo cardíaco con registradores de bucle implantables.
Encontraron escasa evidencia que sugiriera una conexión entre los marcadores medidos y la gravedad de la AOS o su modificación por el tratamiento con CPAP, y la importancia clínica de los biomarcadores inflamatorios en la FA sigue siendo incierta.
Si bien los hallazgos no respaldaron un vínculo mecanístico importante entre la inflamación, la FA y la AOS, un enfoque proteómico no dirigido podría ser útil para identificar nuevas proteínas o vías inflamatorias que podrían estudiarse con mayor profundidad.
Aun así, es muy probable que los niveles elevados de marcadores que reflejan la inflamación vascular y la remodelación/fibrosis de la MEC se deban a la FA.
La asociación de PTX-3 con la recurrencia de FA y una puntuación de alto riesgo de accidente cerebrovascular (es decir, puntuación CHA2DS2-VASc ≥2) debe evaluarse más a fondo en pacientes con FA paroxística.
Las comorbilidades cardiometabólicas son frecuentes en pacientes con apnea obstructiva del sueño (AOS) y fibrilación auricular (FA).
Varios biomarcadores mostraron correlaciones con las comorbilidades; sin embargo, sus niveles permanecieron elevados en comparación con los controles sanos en pacientes con FA sin comorbilidades.
La remodelación auricular, una característica clave de la FA, implica cambios estructurales en las aurículas que pueden conducir a un ciclo de empeoramiento de la disfunción cardíaca y aumento de la actividad de la FA.
Se ha demostrado que la MMP-9 predice la incidencia de FA y está asociada con la remodelación auricular.
La evidencia sobre la NGAL en este proceso es más limitada; sin embargo, en un modelo posterior a un infarto de miocardio, los ratones con deleción del gen NGAL mostraron una reducción de la fibrosis e inflamación del ventrículo izquierdo y una mejora de la contractilidad ventricular izquierda.
Se sabe que la disfunción renal predice la recurrencia de la FA y está asociada con la remodelación auricular.
La NGAL es un marcador establecido de enfermedad cardiorrenal y podría desempeñar un papel en este proceso.
Curiosamente, la NGAL puede formar un complejo con la MMP-9, protegiéndola de la degradación y potenciando su actividad.
Se han asociado niveles elevados de este complejo con la recurrencia de la fibrilación auricular tras la cardioversión en pacientes obesos con fibrilación auricular.
GDF-15, un miembro de la superfamilia del factor de crecimiento transformante β que responde al estrés, se ha relacionado con la remodelación de la matriz extracelular cardíaca y la fibrosis.
Se ha demostrado que GDF-15 predice la fibrilación auricular (FA) y los episodios de FA posteriores a la ablación, y se correlaciona con la remodelación de la matriz auricular en pacientes con estenosis aórtica y FA.
Si bien no observaron ninguna asociación entre estos marcadores y nuevos episodios de FA, se especuló que su elevación sostenida en pacientes con FA, en comparación con los controles, podría indicar actividad inflamatoria y fibrótica continua en la matriz extracelular auricular.
Se esperaría que la ablación por catéter atenuara o revirtiera la remodelación de la matriz extracelular auricular; sin embargo, no observaron cambios en NGAL, MMP-9 ni GDF-15 tras el procedimiento.
En este estudio, el marcador que proporcionó la información clínica más relevante sobre el riesgo de recurrencia de fibrilación auricular (FA) en los pacientes fue la PTX-3, una proteína multimérica de fase aguda perteneciente a la misma superfamilia (pentraxina) de glucoproteínas inflamatorias que la PCR.
Los niveles de PTX-3 fueron significativamente mayores en los pacientes con FA que en los controles sanos, aumentaron desde el inicio hasta el seguimiento a los 6 meses y disminuyeron tras la ablación por catéter.
Estos hallazgos respaldan a la PTX-3 como un predictor significativo de recurrencia de FA.
A diferencia de la PCR, la PTX-3 se produce localmente en los focos de inflamación, incluido el endotelio vascular.
De hecho, Soeki et al. demostraron la producción local de PTX-3 en la aurícula izquierda, lo que sugiere una inflamación auricular que podría promover la FA.
Además, se han observado niveles reducidos de PTX-3 6 meses después de la ablación por catéter, de forma similar a los hallazgos de los autores noruegos.
Sin embargo, en el ensayo GISSI-AF, los niveles de PTX-3 no predijeron la recurrencia de la FA, pero durante los seguimientos a los 6 y 12 meses, los pacientes con FA presentaron niveles de PTX-3 significativamente más altos que aquellos con ritmo sinusal.
A diferencia del ensayo GISSI-AF, que se basó en métodos de monitorización intermitente, como la monitorización transtelefónica y los ECG programados, este estudio utilizó la monitorización continua del ritmo.
Además, los niveles de VCAM1 y ANGP2 fueron notablemente superiores a los de los controles sanos, y los de ANGP2 disminuyeron tras la ablación por catéter.
Se ha demostrado la expresión local de VCAM1 y ANGP2 en el tejido endocárdico.
Mediante inmunohistoquímica, se detectó una mayor expresión de VCAM1 en el endocardio auricular de los pacientes con FA en comparación con aquellos con ritmo sinusal.
Esta mayor expresión podría contribuir a la infiltración de células inmunitarias, perpetuando el proceso inflamatorio que favorece la progresión de la FA.
Así pues, a pesar de no haber detectado ninguna asociación entre estos marcadores y la carga de FA, especularon que el aumento de PTX3 y VCAM1 puede reflejar la progresión de la FA y que la disminución de PTX3 y ANGP2 después de la ablación por catéter puede reflejar un efecto beneficioso de este tratamiento.
Un hallazgo importante del presente estudio fue la asociación entre PTX-3 y la puntuación de riesgo de ictus.
La puntuación CHA2DS2-VASc es una herramienta de predicción clínica bien establecida para evaluar el riesgo de ictus en pacientes con fibrilación auricular (FA).
Investigaciones previas, incluyendo una revisión sistemática y un metaanálisis de Chen et al., han demostrado su eficacia en la estratificación del riesgo de ictus y tromboembolismo en esta población de pacientes.
El posible papel patogénico de PTX-3 en el desarrollo del ictus aún no está claro.
PTX-3 no parece ser un buen predictor de ictus, pero se asocia con un mal pronóstico en pacientes con ictus.
Cabe destacar que PTX-3 se asoció con la aparición de FA en pacientes con ictus isquémico o AIT.
Si bien el valor predictivo de PTX-3 fue modesto (AUC de 0,69 y 0,72), sus asociaciones significativas con la recurrencia de la fibrilación auricular y las puntuaciones CHA₂DS₂-VASc ≥2 sugieren un posible vínculo mecanístico entre la inflamación sistémica y la carga de arritmias en pacientes con apnea obstructiva del sueño.
Estos hallazgos plantearon la posibilidad de que PTX-3, especialmente al evaluarse junto con otros biomarcadores o escalas de riesgo clínico, pueda contribuir a una mejor estratificación del riesgo, aunque esto aún debe evaluarse en estudios más amplios.
Se señalaron limitaciones a este estudio noruego.
Una muestra de 99 pacientes proporciona una potencia estadística de aproximadamente el 70 % para detectar tamaños del efecto moderados, definidos como una d de Cohen de 0,5, y esta potencia aumenta con una mayor correlación entre las mediciones repetidas.
Por lo tanto, este estudio aportó evidencia que sugirió con razonable certeza que no existe asociación entre el uso de CPAP y los cambios en la inflamación en pacientes con SAOS y FA.
Sin embargo, el tamaño de muestra relativamente pequeño y la falta de criterios de valoración clínicos relevantes, como eventos cardiovasculares adversos mayores (ECAM) o mortalidad, limitaron la generalización de los hallazgos, los cuales deben confirmarse en estudios prospectivos de mayor tamaño.
Esta población de estudio presentaba pocas comorbilidades, lo que puede ser representativo de los pacientes derivados a ablación por catéter, pero podría limitar la generalización de nuestros hallazgos.
Las asociaciones observadas en este estudio no implicaron causalidad, y se requiere investigación adicional para establecer relaciones causales.
Además, no se evaluaron otros marcadores inflamatorios que podrían servir como indicadores de riesgo de recurrencia de FA e ictus, y futuros análisis proteómicos podrían revelar nuevas proteínas de interés.
Entre las fortalezas de este estudio se encuentra la monitorización continua de la carga de fibrilación auricular mediante un registrador de bucle implantable, lo que permitió una evaluación integral de los eventos de fibrilación auricular.
Además, utilizaron el muestreo temporal, lo que permitió evaluar los posibles efectos modificadores de la CPAP y la ablación por catéter sobre los marcadores proteicos.
Estas características contribuyeron a una comprensión más profunda de los cambios temporales en los biomarcadores y su relación con las intervenciones clínicas.
Como conclusión, la evaluación de diversos marcadores de inflamación sistémica mostró niveles elevados de varios marcadores relacionados con la inflamación vascular y la remodelación/fibrosis de la matriz extracelular en pacientes con fibrilación auricular paroxística.
Sin embargo, su asociación con la apnea obstructiva del sueño y la carga de fibrilación auricular fue limitada.
El PTX-3 podría tener potencial como marcador de riesgo de recurrencia de fibrilación auricular e ictus, pero se requieren más estudios para determinar su utilidad clínica.
Palabras clave: Fibrilación auricular apnea obstructiva del sueño marcadores inflamatorios Activación de leucocitos Registrador de bucle implantable Poligrafía respiración con presión positiva continua en las vías respiratorias Ablación por catéte
* Hunt TE, Traaen GM, Aakerøy L, Øverland B, Bendz C, Michelsen AE, Steinshamn S, Haugaa KH, Anfinsen OG, Aukrust P, Broch K, Akre H, Loennechen JP, Gullestad L, Ueland T. Systemic markers of inflammation and immune activation in patients with obstructive sleep apnea and paroxysmal atrial fibrillation. Eur J Intern Med. 2025 Sep;139:106363. doi: 10.1016/j.ejim.2025.05.028. Epub 2025 Jun 12. PMID: 40514250.
