Mavacamten en la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva sintomática
Un grupo internacional de investigadores de EEUU, Italia, España y Austria publicaron en la edición de febrero de 2025 del JACC Heart Failure, el diseño, los fundamentos y las características basales del estudio ODYSSEY-HCM que se propone analizar la prescripción de mavacamten como tratamiento de la miocardiopatía hipertrofia no obstructiva sintomática*.
Esta será la temática que abordará hoy la NOTICIA DEL DÍA.
Los autores partieron de señalar que la miocardiopatía hipertrófica (MCH) es una enfermedad miocárdica hereditaria compleja con una prevalencia estimada de 1 en 500 individuos, con una presentación clínica variada en la que las características fenotípicas individuales difieren entre varios grupos demográficos.
El fenotipo más común es la MCH obstructiva, con su hallazgo característico de obstrucción dinámica del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI), que se ha informado que está presente en aproximadamente el 50% al 70% de los pacientes en centros de referencia.
Un número significativo de pacientes no tienen evidencia de obstrucción del TSVI y se considera que tienen miocardiopatía hipertrófica no obstructiva (nHCM), que a menudo demuestra hipertrofia significativa del ventrículo izquierdo (VI) medio y apical.
Sin obstrucción dinámica del TSVI, una proporción significativa de la sintomatología de la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva surge de diversos factores, como
cavidad del VI pequeña e hipercontráctil, obstrucción de la cavidad media,
volumen sistólico bajo,
disfunción diastólica,
lusitropía anormal,
angina microvascular,
hipertensión pulmonar,
arritmias e
incompetencia cronotrópica.
En la actualidad, no se ha probado ninguna terapia médica aprobada específicamente para pacientes con miocardiopatía hipertrófica no obstructiva sintomática.
Las farmacoterapias comúnmente utilizadas para la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva incluyen agentes diuréticos, betabloqueantes, verapamilo y diltiazem.
Estos tratamientos proporcionan beneficios terapéuticos variables y, en general, se ha demostrado que tienen una eficacia y una tolerabilidad limitadas debido a su impacto en la presión arterial, la inotropía, la cronotropía y la conducción.
Ensayos recientes han arrojado resultados mixtos utilizando agentes como ranolazina (modulador del canal iónico), perhexilina, bloqueadores del receptor de angiotensina, espironolactona (un antagonista de la aldosterona) y trimetazidina (modulador energético del miocardio).
En consecuencia, los tratamientos más seguros y efectivos para reducir los síntomas, mejorar la calidad de vida y aumentar la capacidad funcional de los pacientes con esta patología no obstructiva representan necesidades médicas no satisfechas descritas en las guías del Colegio Americano de Cardiología/Asociación Americana del Corazón y la Sociedad Europea de Cardiología.
La búsqueda de una terapia dirigida para la miocardiopatía hipertrófica condujo a la identificación de mavacamten, un inhibidor selectivo, alostérico (que actúa en un lugar distinto de aquel en el que ejerce normalmente su efecto) y reversible de la miosina beta cardíaca que inhibe reversiblemente su unión a la actina, inhibiendo directamente la salida de fuerza del sarcómero para reducir la contractilidad y mejorar la distensibilidad ventricular.
En estudios previos de pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva sintomática, mavacamten
redujo la obstrucción del TSVI,
mejoró la calidad de vida,
disminuyó la carga de síntomas,
mejoró la capacidad de ejercicio,
redujo la elegibilidad para la terapia de reducción septal y se asoció con una
remodelación cardíaca favorable a corto y largo plazo.
Como resultado, mavacamten (CAMZYOS en Argentina y otros países) ahora está aprobado para uso comercial en varios países alrededor del mundo, y en la actualización más reciente de las guías estadounidenses y europeas, hay recomendaciones de Clase I y IIa, respectivamente, para su uso para pacientes sintomáticos con miocardiopatía hipertrófica obstructiva.
Sobre la base del reconocimiento de que los beneficios de mavacamten (al apuntar al defecto molecular central) podrían extenderse más allá del alivio de la obstrucción del TSVI, ahora se está desarrollando para pacientes con miocardiopatía hipertrófica no obstructiva.
En un pequeño estudio de fase 2, controlado con placebo, el tratamiento con mavacamten se asoció significativamente con mejoras (es decir, disminuciones desde el inicio hasta la semana 16) observadas en el péptido natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP) y la troponina I.
Estos resultados respaldan un mayor desarrollo de mavacamten en nHCM para aliviar los síntomas y mejorar la capacidad funcional en un ensayo definitivo de fase 3.
En este artículo, los autores describieron la justificación, el diseño del estudio y las características iniciales del ensayo ODYSSEY-HCM (un estudio de mavacamten en miocardiopatía hipertrófica no obstructiva; NCT05582395 ), que está evaluando mavacamten en adultos con nHCM sintomática.
Resumiendo, no existen terapias aprobadas para pacientes con miocardiopatía hipertrófica no obstructiva sintomática (nHCM).
Los autores describieron en esta publicación las características basales de ODYSSEY-HCM (un estudio de mavacamten en miocardiopatía hipertrófica no obstructiva), un ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que es realizado en todo el mundo en 201 sitios que evalúan este fármaco en pacientes adultos sintomáticos con nHCM.
Los 2 criterios de valoración principales serán los cambios desde el inicio hasta la semana 48 en:
1) Puntuación de resumen clínico de 23 ítems del Cuestionario de miocardiopatía de Kansas City; y
2) consumo máximo de oxígeno (pVO 2 ) en la prueba de ejercicio cardiopulmonar.
Las titulaciones de dosis se realizan en evaluaciones de laboratorio centrales ciegas.
De 1.088 pacientes evaluados, 580 son aleatorizados (edad media 56 ± 15 años, 46% mujeres, 43% con antecedentes familiares).
Todos los pacientes presentan síntomas no obstructivos (70 % en clase funcional II de la NYHA y 30 % en clase III), con una puntuación media del resumen clínico de 23 ítems del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire de 58 ± 20, y el 77 % toma betabloqueantes.
La fracción de eyección del ventrículo izquierdo media y el pVO2 son 66 % ± 4 % y 18 ± 6 ml/kg/min, respectivamente.
ODYSSEY-HCM informará si mavacamten mejora el estado de salud informado por el paciente y la capacidad de ejercicio en pacientes con miocardiopatía hipertrófica no obstructiva sintomática.
Poniendo en discusión lo señalado, los autores afirmaron que ODYSSEY-HCM será un ensayo clínico de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, internacional, de grupos paralelos que será realizado en 201 centros con experiencia en miocardiopatía hipertrófica en todo el mundo.
La edad media de la población del estudio es similar a la de los ensayos de fase 3 previos en pacientes con miocardiopatía hipertrófica, mientras que el 46 % de los pacientes aleatorizados fueron mujeres.
Se trata de un ensayo global, con representación de los 5 continentes.
El hábito corporal, incluido el índice de masa corporal, también fue similar al de otros ensayos de fase 3 en miocardiopatía hipertrófica.
Los pacientes eran sintomáticos (alrededor del 70 % en clase funcional II de la NYHA), con un impacto significativo en su estado de salud.
De manera similar a los ensayos de fase 3 previos de mavacamten en miocardiopatía hipertrófica obstructiva, todos los pacientes estaban recibiendo una terapia de base adecuada para la miocardiopatía hipertrófica, incluido el 77 % con betabloqueantes.
Según el protocolo del estudio, todos los pacientes tenían FEVI preservada y ninguna obstrucción del TSVI, como se documentó en las mediciones ecocardiográficas de laboratorio centrales.
Dada la carga avanzada de la enfermedad, todos los pacientes tenían evidencia de disfunción diastólica, manifestada como un aumento del índice de volumen auricular izquierdo y la relación E/e′.
Los pacientes tenían biomarcadores elevados y una capacidad de ejercicio sustancialmente deteriorada: el valor medio de pVO 2 en CPET fue de 18,2 ± 5,7 mL/kg/min, y el porcentaje de pVO 2 previsto fue de 67,8% ± 21,7%.
A diferencia de los estudios en pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva, en los que un objetivo clave obvio de la intervención terapéutica es aliviar la obstrucción del TSVI y reducir la necesidad de terapia de reducción septal, cualquier ensayo clínico en miocardiopatía hipertrófica no obstructiva debe basarse en demostrar mejoras en los PRO (por sus siglas en inglés de patient reported outcome, -resultados reportados por los pacientes-), la clase funcional de la NYHA y la capacidad de ejercicio, además de los biomarcadores cardíacos.
El KCCQ-23 (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, 2023) ha surgido como un instrumento clave de PRO que recientemente se ha validado en miocardiopatía hipertrófica obstructiva.
A medida que la práctica de la medicina se centra en mejorar la voz del paciente en la evaluación de los beneficios del tratamiento y en involucrarlos en la selección del tratamiento a través de la toma de decisiones compartida, describir los resultados del estado de salud que los pacientes podrían esperar sobre la base de los datos de PRO se recomienda cada vez más en las guías de la sociedad profesional médica y las principales autoridades sanitarias (la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. y la Agencia Europea de Medicamentos), incluido el manejo de la miocardiopatía hipertrófica.
Aunque se han demostrado cambios favorables en varios dominios del KCCQ-23 en pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva después de la terapia farmacológica, hay una escasez de evidencia que describa los beneficios de los tratamientos farmacológicos para la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva utilizando medidas de PRO.
De hecho, la magnitud del beneficio observado con mavacamten en el KCCQ-23 en pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva es mayor que la de la mayoría de los tratamientos farmacológicos para la insuficiencia cardíaca y más cercana a la de las intervenciones valvulares percutáneas.
Sin embargo, es probable que los cambios que ocurren en ausencia de una fisiología obstructiva sean más sutiles, y confiar únicamente en los PRO y la clase funcional de la NYHA evaluada por el médico puede ser subjetivo y propenso al sesgo y al efecto placebo, hasta cierto punto.
Como resultado, para el ensayo ODYSSEY-HCM, para evaluar las mejoras en «sensación y función», se eligieron 2 puntos finales primarios:
cambio desde el inicio hasta la semana 48 en KCCQ-23 CSS y en
cambio en pVO 2 .
Las mediciones de pVO 2 permiten una evaluación integral de los múltiples mecanismos que contribuyen a la limitación del ejercicio en HCM.
De hecho, medir pVO 2 durante CPET es la técnica más precisa para determinar el consumo de oxígeno durante el ejercicio máximo, un correlato directo del gasto cardíaco y tiene un efecto placebo mínimo.
Además de cuantificar objetivamente la capacidad funcional de manera más efectiva que las medidas subjetivas como la clase funcional de NYHA, pVO 2 predice de forma independiente resultados clínicamente relevantes en HCM obstructiva.
También se asocia con resultados a largo plazo en pacientes con HCM obstructiva y aquellos con nHCM.
Además, medirán la pendiente de producción de dióxido de carbono/ventilación minuto como un punto final secundario clave.
Otra consideración importante con respecto al diseño del ensayo ODYSSEY-HCM gira en torno al requisito estricto de una evaluación ecocardiográfica transtorácica de laboratorio central de la FEVI para guiar la elegibilidad para la participación en el estudio y todas las decisiones de titulación de dosis y suspensión del fármaco.
Esto se hizo para minimizar el sesgo de las lecturas de FEVI del investigador y del sitio para guiar las titulaciones de dosis y las suspensiones de fármacos durante la parte ciega del estudio.
Como la obstrucción dinámica del TSVI a menudo está latente en muchos pacientes con miocardiopatía hipertrófica y no se detecta en la ecocardiografía transtorácica en reposo, se utilizó un protocolo estricto de maniobras de provocación en la ecocardiografía en reposo y de estrés para identificar a los pacientes con miocardiopatía hipertrófica no obstructiva crónica verdadera.
Además, cada paciente aleatorizado cumplió con los estrictos criterios de entrada para el diagnóstico de miocardiopatía hipertrófica no obstructiva crónica según las recomendaciones de las guías actuales.
Sin embargo, a pesar de estos rigurosos estándares establecidos, persisten desafíos potenciales para distinguir la nHCM de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp) u otras enfermedades que también muestran un aumento del grosor de la pared, como la amiloidosis cardíaca.
De hecho, los pacientes típicos con ICFEp tienden a ser más obesos y tienen una mayor proporción de comorbilidades cardiovasculares estándar, como hipertensión, diabetes mellitus y enfermedad de la arteria coronaria.
La población del presente estudio tenía características muy similares a las informadas en otros ensayos de HCM, incluido el índice de masa corporal y otras comorbilidades cardiovasculares.
Además, el grosor máximo promedio de la pared de 2,1 ± 0,4 cm sugiere que no existe una proporción considerable de pacientes con ICFEp que muy raramente superan los 1,5 cm de grosor de la pared del VI.
Aunque en el estudio no se exigió una exclusión sistemática y formal de la amiloidosis, el laboratorio central utilizó cuidadosamente técnicas ecocardiográficas como la deformación longitudinal global del VI y la evaluación de la función diastólica para limitar la posible inclusión de pacientes que imitaban la miocardiopatía hipertrófica.
En caso de que los hallazgos ecocardiográficos al inicio del estudio fueran indicativos de amiloide, el laboratorio central se puso en contacto con los investigadores para que pudieran excluirlo.
Además, se descartaron las afecciones que imitaban la miocardiopatía hipertrófica, como la amiloidosis, utilizando técnicas ecocardiográficas avanzadas, como la deformación longitudinal global del VI y la evaluación de la función diastólica.
Teniendo en cuenta la prevalencia global estimada actual de miocardiopatía hipertrófica en la población general de 1 en 500 y el hecho de que los pacientes con miocardiopatía hipertrófica no obstructiva constituyen alrededor del 30% al 50% de la población de derivación de miocardiopatía hipertrófica, el número de dichos pacientes en el mundo es grande, con una presentación heterogénea, incluidos aquellos con hipertrofia significativa de la cavidad ventricular izquierda media y apical.
Las características definitorias de la miocardiopatía hipertrófica son la disminución de la distensibilidad ventricular izquierda, el tamaño reducido de la cámara ventricular izquierda y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo más alta de lo normal.
En el pasado, se percibía que la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva (especialmente la variante apical) constituía una variante más benigna de la miocardiopatía hipertrófica.
Sin embargo, estudios recientes han mostrado tasas de mortalidad del 0,5% al 4,8% por año, como las de la miocardiopatía hipertrófica típica.
Sin la obstrucción dinámica del TSVI, una proporción significativa de la sintomatología de la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva surge de varios factores, como
una cavidad del VI pequeña e hipercontráctil, obstrucción de la cavidad media,
volumen sistólico bajo,
disfunción diastólica,
lusitropía anormal,
angina microvascular,
hipertensión pulmonar,
arritmias e
incompetencia cronotrópica.
En estudios previos de pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva sintomática, mavacamten mejoró el gradiente del TSVI y la calidad de vida, redujo la carga de síntomas, mejoró el funcionamiento físico y redujo la elegibilidad para la terapia de reducción septal.
Además, también demostró un perfil de biomarcadores favorable y remodelación cardíaca.
Dada la falta de terapia médica aprobada para pacientes con miocardiopatía hipertrófica no obstructiva sintomática (sin obstrucción dinámica demostrable del TSVI) y las farmacoterapias actualmente disponibles para la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva (betabloqueantes, verapamilo y diltiazem) que demuestran efectos terapéuticos y tolerabilidad variables, existe una necesidad insatisfecha de terapias novedosas.
MAVERICK-HCM, un estudio de fase 2 controlado con placebo, demostró mejoras significativas en NT-proBNP y troponina I, con un análisis post hoc que identificó un subconjunto de pacientes que respondieron mejor a mavacamten en comparación con placebo para los puntos finales de eficacia de cambios desde el inicio en KCCQ-23 CSS y pVO 2 .
En esta población de estudio de miocardiopatía hipertrófica no tratada, el mavacamten fue bien tolerado, con solo eventos adversos leves a moderados, sin muertes y sin diferencias en las taquiarritmias auriculares entre el mavacamten y el placebo.
Estos resultados proporcionan la justificación para realizar el ensayo de fase 3 ODYSSEY-HCM, mucho más amplio.
La dosificación para el presente ensayo se desarrolló para optimizar el equilibrio entre eficacia y seguridad independientemente de la tasa metabolizadora basal.
Esto se basó en un extenso modelo farmacocinético y farmacodinámico que utiliza valores básicos de lectura de laboratorio para la FEVI obtenidos aproximadamente mensualmente para determinar la dosificación.
De hecho, los inhibidores de la miosina cardíaca, como el mavacamten, pueden mejorar la diástole al contrarrestar múltiples mecanismos, como:
1) exceso de disponibilidad de cabezas de miosina en estado(s) activo(s), con elevaciones en los puentes cruzados residuales que dificultan la compliancia y el llenado;
2) eventos bioquímicos que prolongan el desprendimiento de los puentes cruzados;
3) alteraciones en el manejo del Ca 2+ que resultan en niveles diastólicos elevados; y
4) remodelación estructural.
Hay al menos un ensayo de fase 3 en curso (ACACIA-HCM [Phase 3 Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Aficamten Compared to Placebo in Adults With Symptomatic nHCM]; NCT06081894 ) que estudia aficamten, un segundo inhibidor de la miosina cardíaca, evaluando su eficacia en pacientes con nHCM utilizando un criterio de valoración principal de KCCQ-23 CSS.
Este estudio sigue los resultados favorables del subestudio de fase 2 abierto REDWOOD-HCM (Dose-Finding Study to Evaluate the Safety, Tolerability, PK, and PD of CK-3773274 in Adults With HCM) en nHCM, que demostró mejoras en la clase funcional de NYHA, KCCQ-23 CSS y biomarcadores.
Recientemente, en un ensayo de fase 2, se ha demostrado que otra terapia, ninerafaxstat, un nuevo mitotropo cardíaco diseñado para restablecer la homeostasis energética del miocardio, mejora la eficiencia ventilatoria (pendiente de producción de dióxido de carbono/ventilación minuto), pero no el pVO2 o la CSS del KCCQ-23, en comparación con el placebo, sin mayores problemas de seguridad.
Como resultado, pronto entrará en ensayos de fase 3.
Queda por estudiar si la clase de fármacos cotransportadores de sodio y glucosa, con su señal positiva en la ICFEp, y las terapias genéticas emergentes demostrarán eficacia en la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva.
Como conclusiones, el presente informe describió el diseño del estudio y las características iniciales de ODYSSEY-HCM, un ensayo clínico de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, internacional y de grupos paralelos en 201 centros con experiencia en miocardiopatía hipertrófica en todo el mundo.
El objetivo del ensayo fue establecer mavacamten como tratamiento estándar en todo el espectro de pacientes sintomáticos con miocardiopatía hipertrófica.
Se ha completado el reclutamiento y se esperan los resultados en 2025.
Palabras clave
características diseño mavacamten miocardiopatía hipertrófica no obstructiva
* Desai MY, Nissen SE, Abraham T, Olivotto I, Garcia-Pavia P, Lopes RD, Verheyen N, Wever-Pinzon O, Wolski K, Jaber W, Mitchell L, Davey D, Myers J, Rano T, Bhatia V, Zhong Y, Carter-Bonanza S, Florea V, Aronson R, Owens AT; ODYSSEY-HCM Investigators. Mavacamten in Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: Design, Rationale, and Baseline Characteristics of ODYSSEY-HCM. JACC Heart Fail. 2025 Feb;13(2):358-370. doi: 10.1016/j.jchf.2024.11.013. PMID: 39909647.
