Melatonina, alteraciones del ritmo circadiano y riesgo de enfermedad cardiovascular
Un artículo de revisión cuya autoría corresponde a investigadores polacos, que abordó la cuestión del riesgo cardiovascular asociado a modificaciones del ritmo circadiano y a la secreción de melatonina, fue publicado en la edición del 17 de agosto de 2025 del Current Issues in Molecular Biology*, será hoy comentado en la NOTICIA DEL DÍA.
Introduciendo el tema, los autores señalaron que los ritmos circadianos son oscilaciones endógenas y autosostenidas que se repiten aproximadamente cada 24 horas y regulan un amplio espectro de funciones fisiológicas, incluyendo el ciclo sueño-vigilia, la temperatura corporal central, la presión arterial, la secreción hormonal, el metabolismo de la glucosa, las respuestas inmunitarias y el tono vascular.
Estos ritmos están orquestados por un sistema jerárquico de relojes moleculares, con el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo actuando como marcapasos maestro.
El NSQ sincroniza los relojes periféricos ubicados en casi todos los órganos y tejidos, asegurando la coordinación temporal en todo el cuerpo.
De entre todas las manifestaciones circadianas, el ciclo sueño-vigilia es el ritmo más evidente y mejor caracterizado, influenciado principalmente por el ciclo luz-oscuridad y modulado por señales neuroendocrinas como la melatonina.
Investigaciones recientes han puesto de relieve que los ritmos circadianos no solo controlan la sincronización de las funciones fisiológicas, sino que también influyen en su magnitud y respuesta a estímulos externos.
Por ejemplo, las secreciones hormonales como el cortisol, la insulina y las catecolaminas siguen patrones circadianos que modulan la homeostasis metabólica y las respuestas al estrés.
De manera similar, las fluctuaciones de la presión arterial y el tono endotelial se alinean con variaciones diarias predecibles en la actividad simpática y parasimpática.
Estos patrones temporales, estrechamente regulados, ayudan a anticipar las demandas ambientales y a optimizar la eficiencia fisiológica.
Es importante destacar que la desalineación de los ritmos circadianos, ya sea por factores conductuales o genéticos, puede provocar la disociación de los sistemas fisiológicos, lo que favorece la disfunción y la enfermedad.
La melatonina, una neurohormona sintetizada principalmente por la glándula pineal en respuesta a la oscuridad, es uno de los mediadores clave que vinculan el reloj circadiano con la fisiología cardiovascular.
La secreción de melatonina sigue un patrón diurno marcado, con concentraciones máximas que suelen producirse entre las 2:00 y las 4:00 de la madrugada y niveles mínimos durante el día.
Este perfil rítmico está determinado por la exposición a la luz, que se transmite a través del tracto retinohipotalámico al núcleo supraquiasmático (NSQ), el cual regula la actividad pineal mediante una vía simpática multisináptica.
Incluso la luz artificial nocturna de baja intensidad (LAN) puede suprimir la síntesis nocturna de melatonina, alterando la homeostasis circadiana.
La melatonina actúa como una señal circadiana sistémica, transmitiendo información sobre la oscuridad a los tejidos y ayudando a sincronizar los osciladores periféricos con el ciclo ambiental día-noche.
Más allá de esta función cronobiótica, la melatonina presenta una amplia gama de efectos biológicos pleiotrópicos relevantes para la salud cardiovascular.
Es un potente eliminador de especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS), un regulador positivo de enzimas antioxidantes endógenas como las superóxido dismutasas (SOD) y las glutatión peroxidasas (GPx), y un modulador de las respuestas inmunitarias e inflamatorias.
Cabe destacar que se ha demostrado que la melatonina reduce la presión arterial, atenúa el tono simpático y mejora la función endotelial en entornos experimentales y clínicos.
Dada la creciente prevalencia de la alteración del ritmo circadiano en la sociedad moderna y la evidencia acumulada que vincula la melatonina con la cardioprotección, existe un interés cada vez mayor en explorar esta molécula como un posible agente terapéutico en la prevención cardiovascular.
La alteración del ritmo circadiano (también denominada cronodisrupción) describe una desalineación entre los ritmos biológicos endógenos y el entorno externo, a menudo causada por factores como el trabajo por turnos, los horarios irregulares de sueño-vigilia o la exposición a la luz durante la noche.
Si bien numerosos estudios han abordado la regulación circadiana o los efectos sistémicos de la melatonina, pocos han integrado de forma exhaustiva los mecanismos moleculares circadianos, la alteración ambiental y el potencial cardioprotector de la melatonina en un único marco conceptual.
Este artículo presenta una revisión narrativa de la literatura actual sobre la alteración del ritmo circadiano y el riesgo cardiovascular, con especial atención al papel de la melatonina como mediador mecanístico y como posible agente terapéutico.
Al integrar perspectivas moleculares, clínicas y ambientales, esta revisión tuvo como objetivo proporcionar un marco integral para comprender los determinantes cronobiológicos de la salud cardiovascular.
A tale fines, los autores realizaron una búsqueda narrativa y específica en las bases de datos PubMed, Scopus y Web of Science, abarcando el periodo de enero de 2000 a julio de 2025.
La búsqueda empleó combinaciones de los siguientes términos: “ritmo circadiano” O “alteración circadiana” O “cronoalteración” Y “melatonina” Y (“cardiovascular” O “hipertensión” O “aterosclerosis” O “variabilidad de la frecuencia cardíaca”) Y (“trabajo por turnos” O “luz artificial nocturna” O “alimentación con restricción horaria”).
Los criterios de inclusión fueron:
(i) artículos revisados por pares en inglés;
(ii) ensayos clínicos en humanos, estudios observacionales o modelos preclínicos con relevancia cardiovascular;
(iii) artículos de revisión que proporcionaran una síntesis mecanicista o epidemiológica.
Los criterios de exclusión fueron:
- (i) material no revisado por pares, resúmenes de congresos o editoriales;
- (ii) estudios sin un componente circadiano o cardiovascular;
- (iii) informes de casos, salvo que aportaran información mecanicista.
- Se realizó una búsqueda manual en las listas de referencias de publicaciones clave y metaanálisis recientes para identificar estudios adicionales.
Como síntesis de lo manifestado, los ritmos circadianos son ciclos biológicos endógenos que regulan funciones cardiovasculares esenciales, como la presión arterial, la frecuencia cardíaca, el tono vascular y la homeostasis metabólica.
La alteración de estos ritmos, debida a factores como el trabajo por turnos, la exposición a luz artificial durante la noche, los ciclos irregulares de sueño-vigilia o la alimentación a destiempo, se reconoce cada vez más como un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular.
Un creciente número de estudios vincula la desalineación circadiana con mecanismos fisiopatológicos clave, como la disfunción endotelial, el estrés oxidativo, la inflamación y el desequilibrio autonómico.
La melatonina, una hormona producida principalmente por la glándula pineal, desempeña un papel fundamental en la regulación circadiana y presenta potentes propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y cardiometabólicas.
Esta revisión narrativa sintetizó los hallazgos actuales sobre la interacción entre la alteración circadiana y el riesgo cardiovascular, con especial énfasis en el papel mecanístico y terapéutico de la melatonina.
También destacaron el potencial de las estrategias cronoterapéuticas, como la suplementación con melatonina en horarios específicos, la dosificación de antihipertensivos y la alimentación con restricción horaria, para restablecer la sincronización circadiana y mejorar los resultados cardiovasculares.
A pesar de los datos prometedores, su traslación a la práctica clínica sigue siendo limitada.
Las investigaciones futuras deberían centrarse en identificar biomarcadores circadianos prácticos, perfeccionar los protocolos de cronoterapia e integrar las variables circadianas en los modelos de riesgo y los flujos de trabajo clínicos.
Como parte de la discusión sobre este tema, los autores afirmaron que cada vez hay más evidencia que respalda la inclusión de la alteración del ritmo circadiano como un factor de riesgo independiente y modificable en la evaluación clínica de las enfermedades cardiovasculares.
Tradicionalmente, la estratificación del riesgo se ha centrado en variables estáticas como la presión arterial, los niveles de colesterol y el tabaquismo.
Sin embargo, los patrones temporales de la función fisiológica, incluidos los perfiles de presión arterial sin descenso nocturno, la variabilidad de la frecuencia cardíaca alterada y los ciclos de sueño-vigilia interrumpidos, se han asociado cada vez más con resultados cardiovasculares adversos.
Los pacientes con presión arterial sin descenso nocturno o con descenso nocturno inverso presentan mayores tasas de hipertrofia ventricular izquierda, microalbuminuria e ictus, lo que subraya el valor pronóstico de los patrones circadianos en la medicina cardiovascular.
La incorporación de parámetros circadianos en el diagnóstico clínico puede mejorar la precisión de la evaluación del riesgo cardiovascular y orientar las intervenciones específicas según el momento del día.
Por ejemplo, la monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) de 24 horas puede identificar patrones de presión arterial no descendentes e hipertensión nocturna, que suelen pasar desapercibidos en las mediciones en consulta, pero que son altamente predictivos de eventos cardiovasculares.
De manera similar, la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC), en particular su ritmo circadiano, es un marcador sensible de disfunción autonómica y puede proporcionar una alerta temprana de aumento del tono simpático o disminución de la actividad vagal.
Desde el punto de vista terapéutico, la administración de medicamentos cardiovasculares en sincronía con los ritmos circadianos, un enfoque conocido como cronoterapia, ha mostrado resultados prometedores.
La administración nocturna de antihipertensivos, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II), puede mejorar la disminución nocturna de la presión arterial y la función endotelial.
Además, el uso de melatonina o agonistas melatoninérgicos en determinados grupos de pacientes, como aquellos con hipertensión resistente o trastornos del sueño relacionados con el ritmo circadiano, representa una estrategia complementaria de bajo riesgo y con un alto potencial de beneficio.
La atención cardiovascular personalizada puede beneficiarse de la integración de perfiles circadianos individuales, como el cronotipo, la regularidad del ciclo sueño-vigilia y la exposición a la luz ambiental.
Los pacientes con cronotipos tardíos, horarios de sueño irregulares o antecedentes de trabajo por turnos pueden requerir enfoques personalizados que consideren sus vulnerabilidades circadianas únicas.
A pesar de los hallazgos prometedores, las intervenciones basadas en el ritmo circadiano aún no se han adoptado ampliamente en la cardiología de rutina, debido en parte a la falta de ensayos aleatorizados a gran escala y guías clínicas estandarizadas.
Para superar esta brecha, las investigaciones futuras deberían centrarse en definir biomarcadores de alteración del ritmo circadiano, validar las respuestas al tratamiento en función del momento del día e identificar los subgrupos de pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de la cronoterapia.
La incorporación de parámetros circadianos en las herramientas de apoyo a la decisión clínica tiene el potencial de mejorar la predicción del riesgo, optimizar el momento del tratamiento y, en última instancia, reducir la carga de las enfermedades cardiovasculares.
La alteración del ritmo circadiano ya no es una preocupación biomédica aislada, sino un problema generalizado a nivel poblacional, impulsado por la industrialización, la iluminación artificial, la exposición a pantallas digitales y los horarios laborales de 24 horas.
Los datos epidemiológicos indican que el trabajo por turnos es una característica común de los mercados laborales modernos en los países desarrollados, mientras que la exposición a la luz artificial nocturna (ALAN) continúa aumentando debido a la expansión de los entornos urbanos y el uso generalizado de tecnologías basadas en pantallas.
Estos factores ambientales, combinados con patrones de comportamiento como comer tarde por la noche, la reducción de la duración del sueño y los horarios sociales irregulares, contribuyen a un aumento global del riesgo cardiometabólico asociado a la alteración del ritmo circadiano.
Debido a su progresión acumulativa y a menudo subclínica, la desalineación circadiana es difícil de detectar y se subestima en la planificación de la salud pública.
Sin embargo, su relación con importantes enfermedades no transmisibles, como la hipertensión, la diabetes, el accidente cerebrovascular y la cardiopatía isquémica, justifica intervenciones de salud pública específicas.
Las estrategias de salud pública dirigidas a mitigar la alteración del ritmo circadiano deben centrarse en los factores de riesgo ambientales y conductuales modificables.
Entre las intervenciones clave se incluyen la limitación de la exposición a la luz artificial nocturna (ALAN), especialmente a las pantallas que emiten luz azul, mediante la promoción de periodos sin pantallas antes de acostarse, el fomento del uso de filtros de luz azul y la mejora de las políticas de iluminación urbana para reducir la contaminación lumínica nocturna.
En el ámbito laboral, minimizar los turnos de noche prolongados, permitir una programación predecible y facilitar la exposición a la luz natural durante las horas de vigilia puede contribuir a preservar la sincronización circadiana entre los trabajadores por turnos.
Además, los mensajes de salud pública deben enfatizar la importancia de la regularidad del sueño, los horarios de comida constantes y la actividad física adecuada al horario como elementos fundamentales para la promoción de la salud cardiovascular.
Se necesitan programas educativos dirigidos tanto a la población general como a los profesionales de la salud para aumentar la concienciación sobre la «higiene circadiana», análoga a la higiene del sueño, como componente de la medicina del estilo de vida.
Integrar los conocimientos cronobiológicos en las guías nacionales de prevención puede mejorar los esfuerzos para frenar la creciente prevalencia de las enfermedades cardiometabólicas.
Abordar la alteración del ritmo circadiano a nivel poblacional requerirá la colaboración multisectorial, aunando la medicina clínica, la salud laboral, la planificación urbana y las políticas públicas.
Diseñar entornos construidos que prioricen el acceso a la luz natural, regular las condiciones laborales nocturnas y promover políticas laborales que favorezcan la conciliación familiar y el ritmo circadiano son pasos esenciales para la prevención cardiovascular a largo plazo.
Asimismo, incorporar principios cronobiológicos en las directrices de salud pública, las evaluaciones de salud laboral y las normativas ambientales puede facilitar el desarrollo de infraestructuras que tengan en cuenta el ritmo circadiano.
Así como el control del tabaco y la reforma alimentaria han transformado las normas de salud pública en las últimas décadas, la protección del ritmo circadiano podría representar la próxima frontera en la prevención de enfermedades crónicas.
Reconocer la salud circadiana como un bien público y diseñar sistemas que la protejan tiene un gran potencial para reducir la carga mundial de enfermedades cardiovasculares y metabólicas.
Los protocolos clínicos preliminares en cronoterapia cardiovascular también han explorado la administración nocturna de ciertos antihipertensivos, como los inhibidores de la ECA, los antagonistas de los receptores de la angiotensina y los bloqueadores de los canales de calcio, para lograr una mejor concordancia entre los efectos farmacológicos y la variabilidad circadiana de la presión arterial.
Algunos estudios han reportado una mayor reducción nocturna de la presión arterial y una mejoría en el descenso nocturno de la presión arterial con estos regímenes, mientras que otros no encontraron diferencias significativas en comparación con la administración matutina.
Dada esta heterogeneidad y la posibilidad de respuestas individuales, las recomendaciones actuales enfatizan la individualización del horario de administración según la monitorización ambulatoria de la presión arterial y el contexto clínico.
En este contexto, la melatonina de liberación controlada podría ser una opción complementaria para pacientes con una disminución nocturna de la presión arterial atenuada o hipertensión nocturna persistente, aunque su aprobación formal en las guías clínicas requiere evidencia de mayor calidad.
A pesar de la creciente evidencia que vincula la alteración del ritmo circadiano con las enfermedades cardiovasculares, aún existen varias lagunas de conocimiento que limitan la traslación de estos hallazgos en intervenciones efectivas.
Si bien algunos estudios han implicado mecanismos como el estrés oxidativo, la inflamación y la disfunción endotelial, las vías moleculares precisas a través de las cuales la desalineación circadiana impulsa la patología cardiovascular no se comprenden del todo.
Por ejemplo, las interacciones funcionales entre los relojes centrales y periféricos, y su modulación por señales conductuales o ambientales, siguen siendo objeto de investigación activa.
Además, las acciones pleiotrópicas de la melatonina en el sistema cardiovascular son difíciles de discernir de sus efectos circadianos, lo que complica el diseño de terapias dirigidas.
Para mayor complejidad, las respuestas circadianas varían considerablemente entre individuos, influenciadas por factores como la edad, el sexo, la predisposición genética, el cronotipo y las comorbilidades.
Estas diferencias interindividuales dificultan el desarrollo de criterios diagnósticos o estándares terapéuticos universales, lo que subraya la necesidad de enfoques personalizados para la atención cardiovascular basada en el ritmo circadiano.
La implementación de estrategias basadas en el ritmo circadiano en la atención cardiovascular de rutina enfrenta importantes desafíos de traslación.
La falta de herramientas clínicamente prácticas para evaluar la fase o la integridad del ritmo circadiano es una de las principales barreras.
Si bien las mediciones de laboratorio, como el inicio de la secreción de melatonina en condiciones de luz tenue (DLMO), los perfiles de temperatura corporal central y el muestreo hormonal de 24 horas, son eficaces en la investigación, a menudo resultan poco prácticas o no están disponibles en la práctica clínica.
Además, los procedimientos diagnósticos de uso común, como las mediciones de la presión arterial o los perfiles lipídicos, rara vez se estandarizan según la hora del día, lo que puede enmascarar variaciones circadianas significativas.
Otro obstáculo reside en el escaso conocimiento y formación de los profesionales sanitarios sobre la relevancia de la cronobiología en las enfermedades cardiovasculares.
Las guías clínicas actuales aún no incorporan la evaluación del riesgo ni la planificación del tratamiento en función del momento del día, y pocos ensayos clínicos han evaluado rigurosamente los regímenes cronoterapéuticos para las enfermedades cardiovasculares.
En consecuencia, incluso intervenciones bien establecidas, como la administración nocturna de antihipertensivos o la suplementación con melatonina, siguen estando infrautilizadas, a pesar de la evidencia prometedora.
Para impulsar el campo de la cardiología circadiana, las investigaciones futuras deberían centrarse en el desarrollo de biomarcadores útiles y de fácil implementación que reflejen la fase circadiana y la integridad rítmica, como la melatonina salival, los perfiles de cortisol o las métricas de variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) derivadas de dispositivos portátiles.
Estas herramientas deben ser sencillas, escalables y compatibles con la práctica clínica habitual, lo que permitirá a los profesionales sanitarios evaluar objetivamente la alineación circadiana y adaptar las intervenciones en consecuencia.
Paralelamente, se necesitan ensayos controlados aleatorizados a gran escala para evaluar la eficacia de la cronoterapia, incluyendo la administración de fármacos en momentos específicos del día e intervenciones en el estilo de vida como el entrenamiento en restricción del tiempo (TRE) o la terapia de exposición a la luz.
Otro paso importante será la integración de las variables circadianas en los modelos de riesgo clínico y las historias clínicas electrónicas, lo que permitirá un enfoque de atención más personalizado y adaptado al momento del día.
También se deben desarrollar iniciativas de salud pública y programas de educación médica para promover el conocimiento de los ritmos biológicos como determinante del riesgo cardiovascular.
En última instancia, alinear las estrategias preventivas y terapéuticas con los mecanismos circadianos internos del organismo podría ofrecer una vía eficaz, aunque poco utilizada, para reducir la carga de las enfermedades cardiovasculares.
Como conclusiones, los ritmos circadianos influyen profundamente en la fisiología cardiovascular al regular parámetros clave como la presión arterial, la frecuencia cardíaca, el tono vascular y la función metabólica.
La alteración de estos ritmos, ya sea por factores conductuales, laborales o ambientales, se ha revelado como un factor independiente que contribuye al desarrollo y la progresión de las enfermedades cardiovasculares.
Numerosas evidencias procedentes de estudios experimentales, clínicos y epidemiológicos subrayan el papel de la desalineación circadiana en la promoción de la disfunción endotelial, el estrés oxidativo, la inflamación y la desregulación metabólica.
La melatonina, hormona neuroendocrina y señal cronobiótica clave, destaca como un agente prometedor con múltiples efectos cardioprotectores.
Sus propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y moduladoras del sistema nervioso autónomo, junto con su papel en la sincronización circadiana, la posicionan como un vínculo mecanístico y una posible herramienta terapéutica en el ámbito de la cronomedicina cardiovascular.
Para aprovechar al máximo el potencial clínico de las estrategias basadas en el ritmo circadiano, los esfuerzos futuros deben centrarse en el desarrollo de biomarcadores circadianos accesibles, herramientas de diagnóstico sensibles al tiempo y protocolos cronoterapéuticos basados en la evidencia.
Integrar la biología circadiana en los marcos de atención cardiovascular y aumentar la concienciación entre los profesionales clínicos y el público será fundamental para optimizar las estrategias de prevención y tratamiento en una sociedad cada vez más activa las 24 horas.
Palabras clave: enfermedad cardiovascular, cronoterapia, ritmos circadianos, melatonina, estrés oxidativo, trabajo por turnos
* Nuszkiewicz J, Rzepka W, Markiel J, Porzych M, Woźniak A, Szewczyk-Golec K. Circadian Rhythm Disruptions and Cardiovascular Disease Risk: The Special Role of Melatonin. Curr Issues Mol Biol. 2025 Aug 17;47(8):664. doi: 10.3390/cimb47080664. PMID: 40864818; PMCID: PMC12384635.
