Microbiota en el eje intestino-corazón: metabolitos y mecanismos en la enfermedad cardiovascular
Investigadores que se desempeñan en la Facultad de Medicina y Ciencias de la Vida de la Universidad de Toledo, Ohio, EE.UU publicaron en la edición de junio de 2025 de Comprehensive Physiology los resultados y conclusiones de una revisión que analizó los mecanismos determinantes de la enfermedad cardiovascular relacionados con el rol de la microbiota intestinal en su interacción con el corazón*.
La NOTICIA DEL DÍA hoy comentará este complejo mecanismo.
Los autores señalaron a manera de introducción que la microbiota intestinal, compuesta por billones de microorganismos (bacterias, arqueas, virus y hongos), es un regulador clave de la salud humana, influyendo en los procesos fisiológicos y patológicos.
Se desarrolla simbióticamente con su huésped, produciendo ácidos grasos de cadena corta (AGCC) como butirato, acetato y propionato mediante la degradación de sustratos, polisacáridos no digeribles, incluyendo fibras dietéticas y almidones resistentes, que apoyan la energía de los colonocitos, la modulación inmunitaria y el metabolismo.
Además, sintetiza nutrientes esenciales, vitamina K y vitaminas del grupo B, incluyendo biotina, cobalamina, folatos, ácido nicotínico, ácido pantoténico, piridoxina, riboflavina y tiamina
y desempeña algunas funciones fundamentales en el desarrollo y modulación del sistema inmunológico, entrenando a las células inmunes para distinguir entre patógenos y microbios beneficiosos.
La microbiota intestinal puede mantener la homeostasis epitelial para apoyar el desarrollo del tejido linfoide asociado al intestino (GALT) y también mejora la producción de citocinas epiteliales, que regula la acción de los linfocitos T y B, macrófagos y polimorfos, mantiene la integridad de la barrera intestinal y previene la inflamación sistémica.
La microbiota también se comunica bidireccionalmente con el sistema nervioso central (SNC) a través de diferentes vías, incluidas las vías endocrinas, inmunitarias, metabólicas y neuronales.
Además, los metabolitos intestinales y las sustancias químicas, como los AGCC y los neurotransmisores producidos por la microbiota intestinal, influyen directamente en el estado de ánimo, la cognición y el comportamiento.
La microbiota intestinal sana crea un entorno competitivo al ocupar nichos y previene la colonización intestinal de patógenos mediante múltiples mecanismos, incluida la competencia por nutrientes, y produce pequeños péptidos antimicrobianos.
Regula el metabolismo de la glucosa y los lípidos al influir en la sensibilidad a la insulina, el metabolismo de los ácidos biliares y la inflamación del tejido adiposo, desempeñando un papel en afecciones como la obesidad y la diabetes tipo 2 (DT2).
La disbiosis (desequilibrios en la composición microbiana) está relacionada con varias enfermedades, entre ellas la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y el síndrome del intestino irritable (SII); trastornos metabólicos como la obesidad, la diabetes y la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA); desregulación inmunitaria (alergias, asma y enfermedades autoinmunes) y enfermedades cardiovasculares (ECV).
Estudios recientes muestran que la evidencia de EII se asocia con ECV como enfermedad arterial coronaria, fibrilación auricular, accidente cerebrovascular e insuficiencia cardíaca (IC).
Los mecanismos que relacionan la EII con las ECV incluyen aterosclerosis/disfunción endotelial, dislipidemia, trombocitosis, disbiosis de la microbiota intestinal y medicamentos para la EII.
Se ha reportado que la disbiosis intestinal en la EII aumenta la permeabilidad intestinal, permitiendo que productos bacterianos ingresen al torrente sanguíneo, lo que promueve la inflamación y la disfunción endotelial, contribuyendo así a la ECV.
Por ejemplo, las alteraciones en la relación Firmicutes/Bacteroidetes asociadas con la presión arterial alta (PA) y el enriquecimiento en Streptococcus spp.‐ Enterobacteriaceae, incluyendo E. coli , que se observa en pacientes con EII y ECV.
El intestino y el sistema cardiovascular interactúan a través de metabolitos microbianos, vías inflamatorias, señales neurohormonales y el sistema nervioso autónomo, formando el eje intestino-corazón.
La microbiota intestinal influye en la salud cardiovascular al producir metabolitos beneficiosos, regular el metabolismo lipídico, reducir la inflamación y favorecer la función vascular.
Por ejemplo, los AGCC modulan la presión arterial actuando sobre los receptores acoplados a la proteína G (GPR41/43), lo que influye en el tono vascular y la inflamación.
La trimetilamina (TMA) derivada de microbios se convierte en el hígado en N-óxido de trimetilamina (TMAO), que promueve la aterosclerosis al aumentar la deposición de colesterol y perjudicar el transporte inverso de colesterol (RCT).
La disbiosis puede aumentar la permeabilidad intestinal (intestino permeable), lo que permite la translocación de productos microbianos como los lipopolisacáridos (LPS), lo que desencadena inflamación sistémica y disfunción endotelial, un sello distintivo de las ECV.
Alternativamente, afecciones como la IC y la hipertensión crónica pueden inducir hipoperfusión intestinal, isquemia y congestión, lo que lleva a una diversidad microbiana alterada y un aumento de la permeabilidad intestinal.
Los medicamentos utilizados en el manejo de las ECV, como las estatinas, los betabloqueantes, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los inhibidores de la agregación plaquetaria, pueden modular la composición de la microbiota intestinal.
Restablecer la homeostasis intestinal mediante probióticos, prebióticos, intervenciones dietéticas y trasplante de microbiota fecal (TMF) es prometedor para la terapia cardiovascular.
Por lo tanto, la microbiota intestinal tiene un impacto en la fisiología cardiovascular, ya sea directa o indirectamente.
Esta revisión explora la composición de la microbiota intestinal y sus cambios en las ECV, los roles mecanísticos de los metabolitos derivados de microbios en la fisiopatología cardiovascular y las vías que conectan la disbiosis intestinal con la disfunción endotelial, de fibroblastos cardíacos y cardiomiocitos, la inflamación y las respuestas inmunitarias.
También analizamos intervenciones terapéuticas dirigidas al eje intestino-corazón, incluyendo estrategias dietéticas, probióticos y enfoques emergentes basados en la microbiota.
Al profundizar en estas complejas interacciones, buscamos ofrecer una comprensión integral de cómo la microbiota intestinal influye en la fisiopatología de las ECV y destacar posibles vías para el desarrollo de nuevas terapias en medicina de precisión.
La composición y diversidad de la microbiota intestinal son determinantes críticos de la salud cardiovascular.
Una microbiota intestinal sana se caracteriza por una comunidad equilibrada de microorganismos, incluyendo bacterias beneficiosas (p. ej., Lactobacillus, Bifidobacterium ) y otros comensales que contribuyen a la homeostasis metabólica, inmunitaria y vascular.
La alteración de este equilibrio puede afectar las funciones metabólicas e inmunitarias, aumentando la susceptibilidad a enfermedades.
Se ha demostrado que los factores cardiovasculares, como el envejecimiento, la obesidad, los patrones dietéticos y un estilo de vida sedentario, inducen disbiosis intestinal.
La disbiosis se asocia con la inflamación intestinal y la integridad reducida de la barrera intestinal, lo que a su vez aumenta los niveles circulantes de componentes estructurales bacterianos como LPS y metabolitos microbianos TMAO que pueden facilitar el desarrollo de ECV.
Otro factor de riesgo importante de ECV, el humo del cigarrillo, puede alterar directa e indirectamente la barrera gastrointestinal y regular positivamente las enzimas involucradas en el estrés oxidativo.
Un estudio reciente demostró que la composición de la microbiota intestinal difiere entre fumadores y no fumadores, y que los fumadores tienen una mayor abundancia relativa de Actinobacteria y Cyanobacteria que los no fumadores, y estos cambios pueden tener un impacto en el riesgo cardiovascular
Se debe respetar un equilibrio saludable entre el huésped y el microorganismo para realizar óptimamente las funciones metabólicas e inmunitarias y prevenir el desarrollo de enfermedades; es diferente para cada persona.
La microbiota intestinal óptima suele estar dominada por Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria y Verrucomicrobia.
Además, las clases más abundantes son Clostridia, Bacteroidia, Bifidobacteriales, Enterobacterales y Lactobacillales.
Las familias más abundantes
incluyen Bacteroidaceae, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Odoribacteraceae, Rikenellaceae, Bifidobacteriaceae, Enterobacteriaceae y Tannerellaceae , etc.
Cada persona posee una microbiota intestinal única influenciada por varios factores, particularmente durante la vida temprana (4-36 meses).
Este período es crítico para establecer la microbiota nativa central, moldeada por la maduración intestinal, el desarrollo de enterotipos, la edad gestacional al nacer, el modo de parto, las prácticas de alimentación (p. ej., lactancia materna o alimentación con fórmula), el destete, el estilo de vida y los hábitos dietéticos y culturales.
A la edad de 2-3 años, la composición de la microbiota intestinal generalmente alcanza una estabilidad relativa.
Por ejemplo, los cambios relacionados con la edad en la microbiota intestinal han sido bien documentados, con una disminución de la diversidad microbiana en los ancianos.
De manera similar, el modo de parto, como parto vaginal versus cesárea, impacta significativamente la colonización microbiana inicial.
La composición de la microbiota intestinal está significativamente influenciada por factores genéticos y ambientales, que tienen implicaciones directas para la ECV.
La variabilidad del microbioma interpersonal tiene un total de 22%–36% de sus orígenes en factores ambientales, y solo 1.9%–19% está relacionada con la genética.
Los estudios han demostrado un fuerte vínculo entre los loci genéticos y los cambios en la microbiota intestinal.
Un análisis de todo el genoma reveló que el locus de triglicéridos de cadena larga que codifica la enzima lactasa influyó en la abundancia de Bifidobacterium y este estudio sugiere que la ingesta de lácteos puede modular los genes de la microbiota intestinal.
Otro estudio ha demostrado que las variantes genéticas que están vinculadas a cambios en la microbiota intestinal también están conectadas a una mayor probabilidad de desarrollar enfermedad de la arteria coronaria.
El microbioma intestinal está directamente influenciado por factores ambientales como la dieta, el estilo de vida y los antibióticos/fármacos.
La naturaleza y la abundancia de metabolitos microbianos pueden tener efectos positivos o negativos en la salud cardiovascular.
Los estudios muestran que la composición de la microbiota de las dietas vegetarianas es beneficiosa porque aumenta el enterotipo Prevotella, mientras que las dietas con alto contenido de proteína animal fomentan el enterotipo Bacteroides y otras especies relacionadas con metabolitos proaterogénicos y ECV.
Ciertos microbios intestinales pueden reducir la eficacia de los medicamentos cardiovasculares como la digoxina; puede que no sea eficaz cuando se trata de Eggerthella lenta.
Las cepas son abundantes, ya que inactivan este fármaco, mientras que algunos medicamentos como la metformina pueden, a su vez, alterar la microbiota intestinal al aumentar las especies bacterianas dañinas como Escherichia-Shigella.
Se ha informado que la disbiosis intestinal inducida por antibióticos puede activar diferentes vías y potencialmente aumentar el riesgo de ECV.
La exposición a antibióticos es otro factor crítico, que a menudo altera el equilibrio microbiano y reduce las especies protectoras.
Los antibióticos como la azitromicina, la amoxicilina, la clindamicina, la vancomicina, la cefalexina y la ciprofloxacina se utilizan comúnmente para tratar infecciones bacterianas, pero también afectan a las bacterias beneficiosas y alteran la homeostasis intestinal al reducir diversas cepas bacterianas beneficiosas como Bifidobacterium y Lactobacillus.
La tetraciclina es un antibiótico bacteriostático que suprime el crecimiento bacteriano, pero no las destruye, lo que resulta en una proliferación excesiva de bacterias gramnegativas como E. coli y la sobreexpresión de genes relacionados con LPS, lo que reduce la diversidad de Bifidobacterium.
El uso de antibióticos de amplio espectro penicilina y amoxicilina puede reducir Bacteroides, Bifidobacterium, específicamente Bifidobacterium teenageris y Bifidobacterium bifidum , y Lachnospiraceae y Ruminococcaceae.
La claritromicina reduce la población de Enterobacteriaceae, Bifidobacterium y Lactobacillus, mientras que los macrólidos aumentan la población de Proteobacteriae.
Los estudios informaron que el uso de antibióticos de amplio espectro puede alterar el equilibrio de la microbiota intestinal y hacerla más peligrosa para el desarrollo de especies resistentes o patobiontes, como E. coli , Enterococcus faecalis y Clostridium difficile.
El uso de antibióticos que reduce las bacterias productoras de SCFA, como Faecalibacterium prausnitzii y Roseburia, destruye la capa de moco y altera las uniones estrechas de la barrera intestinal, lo que hace que el intestino sea propenso a infecciones.
Informes recientes muestran que la disbiosis intestinal inducida por antibióticos puede activar varias vías, lo que podría aumentar el riesgo de ECV a través de disminuciones en los AGCC, el metabolismo de los ácidos biliares y los aumentos en la producción de TMAO, la permeabilidad intestinal que permite que LPS y TMAO entren en la circulación sistémica.
Las perturbaciones en la microbiota intestinal se han relacionado con varias enfermedades humanas, incluidas las ECV y la hipertensión, y otras enfermedades como la EII, la obesidad, la diabetes, las alergias y los trastornos autoinmunes.
Estas asociaciones resaltan el papel crítico de la microbiota intestinal en la salud y la enfermedad.
La disbiosis altera la diversidad microbiana, disminuye los taxones beneficiosos y promueve los microorganismos patógenos, lo que puede conducir a efectos sistémicos en la salud metabólica, inmunitaria y cardiovascular.
Las firmas microbianas en la disbiosis incluyen una abundancia reducida de bacterias productoras de SCFA (p. ej., Faecalibacterium prausnitzii ) y géneros beneficiosos como Akkermansia y Roseburia, mayores niveles de patógenos oportunistas ( Enterobacteriaceae , Escherichia coli ) y bacterias productoras de TMAO ( Lachnoclostridium , Anaerotruncus ) que están vinculadas al riesgo cardiovascular.
Comprender los factores que dan forma a la microbiota y los mecanismos que vinculan la disbiosis con la patología cardiovascular ofrece nuevas oportunidades para intervenciones dirigidas a promover la salud cardíaca.
Billones de microorganismos residen en el intestino humano, contribuyendo no solo a la extracción de nutrientes y energía de los alimentos ingeridos, sino también a la producción de moléculas de señalización metabólica bioactivas que influyen en la salud y la enfermedad, incluidas las ECV.
Los metabolitos derivados de la microbiota intestinal, como TMAO, SCFA, ácidos biliares (AB), LPS, toxinas urémicas, fitoestrógenos y antocianinas, se han identificado como moduladores clave de la fisiología y patología cardiovascular y, más aún, se los ha implicado en la patogénesis de la ECV, cuando se produce disbiosis en el intestino.
Ciertos alimentos como la carne roja, el queso, los mariscos y las yemas de huevo contienen fosfatidilcolina, colina y L-carnitina.
La liasa TMA que contiene genes CutC/D microbianos funcionales ayuda a convertir la colina en TMA, que luego ingresa al torrente sanguíneo y se oxida en el hígado por flavina monooxigenasas (principalmente FMO3) para formar TMAO.
El TMAO contribuye a la ECV, por ejemplo, la aterosclerosis a través de varios mecanismos como la inflamación, la formación de células espumosas, el depósito de colesterol arterial, la hiperreactividad plaquetaria y la trombosis.
Aumenta los marcadores proinflamatorios como IL-6, ciclooxigenasa 2 (COX-2), TNF-α e IL-1β mientras reduce IL-10, una citocina antiinflamatoria.
Activa las proteínas de estrés (HSP70, HSP60), promoviendo la activación del receptor scavenger (SR-A1, CD36) en los macrófagos, lo que lleva a la captación de LDL oxidada (ox-LDL) y la formación de células espumosas.
TMAO suprime RCT, causando acumulación de colesterol en las arterias y empeoramiento de las placas.
El TMAO podría estimular las plaquetas para activar un estímulo submáximo que incluya trombina, difosfato de adenosina (ADP) y colágeno, así como para inducir la liberación de calcio intracelular, lo que resulta en una hiperreactividad plaquetaria.
Una dieta alta en grasas induce disbiosis intestinal y altera la barrera intestinal, lo que mejora la translocación de LPS o patógenos a la circulación, causando endotoxemia que estimula la liberación de citocinas proinflamatorias sistémicas.
Una vez translocada en el torrente sanguíneo, la endotoxina puede desencadenar el daño de las células endoteliales a través de la interacción con el receptor tipo Toll 4 (TLR-4) en la superficie celular y mejorar la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) para reducir la biodisponibilidad de óxido nítrico (NO) endotelial, lo que resulta en la formación de placa y lesión de aterosclerosis.
Los ácidos grasos de cadena corta como el acetato, el butirato y el propionato son producidos por las bacterias intestinales cuando fermentan la fibra dietética.
Los AGCC actúan a través de receptores acoplados a proteína G (Olfr78 y GPR41) para regular la presión arterial y la función de los vasos sanguíneos.
Los estudios muestran que la suplementación con acetato mejoró la salud intestinal y redujo la presión arterial, la fibrosis cardíaca y la hipertrofia cardíaca.
De manera similar, el propionato protegió contra el daño cardíaco relacionado con la hipertensión, mientras que las bacterias productoras de butirato redujeron la aterosclerosis.
El propionato redujo la presión arterial en ratones, mientras que el acetato y el butirato mejoraron la salud de los vasos sanguíneos al aumentar la disponibilidad de NO.
Una dieta baja en fibra resulta en una baja producción de AGCC por parte de las bacterias intestinales.
Con menos AGCC, la presión arterial aumenta, dañando el endotelio aórtico y aumentando el riesgo de ECV.
Los mecanismos principales de acción de los AGCC en el eje intestino-corazón implican la activación del receptor acoplado a proteína G (GPCR), la inhibición de la histona desacetilasa y la restauración de la función mitocondrial.
Estas vías trabajan juntas para regular la función cardíaca y mantener la salud cardiovascular.
Estudios recientes han descubierto que los AGCC pueden proporcionar protección cardiovascular a través de diferentes mecanismos, como la modulación de la presión arterial, el fomento de la reparación cardíaca postinfarto, la antiinflamación y el mantenimiento de la barrera intestinal.
SCFA modulando la PA, por ejemplo, el propionato induce la secreción de renina y por lo tanto eleva la PA a través de la unión al receptor Olfr78, y el propionato también actúa como un potente hipotensor al unirse al receptor SCFA Gpr41, que se expresa en células musculares lisas de vasos pequeños).
Promueve la reparación cardíaca postinfarto a través de la inducción de la infiltración de monocitos CX3CR1+ en la zona periinfarto.
SCFA actúa como agentes antiinflamatorios.
Por ejemplo, el butirato puede reducir la inflamación al inducir la proliferación de células Treg Foxp3+ y suprimir la generación de células Th17 al activar GPCR 43.
Los SCFA también son capaces de inhibir la fibrosis cardíaca a través de sus propiedades antiinflamatorias, que es un proceso patológico crucial en el desarrollo de la IC.
Los SCFA desempeñan un papel protector de la barrera intestinal mediante la activación del factor inducible por hipoxia, butirato, para mantener el estado de hipoxia relativa fisiológica en la mucosa epitelial del colon, lo cual es necesario para mantener la función de la barrera intestinal.
Los SCFA sirven como fuentes de energía al mismo tiempo que inhiben la expresión génica regulada por la histona desacetilasa y activan la señalización de GPCR, lo que conduce a un aumento de la función cardíaca.
Los estudios in vivo muestran que la suplementación dietética de butirato puede prevenir la obesidad inducida por una dieta alta en grasas y la resistencia a la insulina y la enfermedad del hígado graso no alcohólico a través de mecanismos relacionados con la promoción del gasto energético y la inducción de la función mitocondrial.
El ácido butírico mejora la fibrosis miocárdica de la rata al regular la polarización M1/M2 de los macrófagos y promover la recuperación de la función mitocondrial en un modelo de constricción aórtica transversal (TAC).
Los receptores de ácidos grasos libres (FFAR) son miembros de los receptores acoplados a proteína G como FFA1 (GPR40), FFA2 (GPR 43), FFA3 (GPR41) y FFA4 (GPR120), los ligandos son FFA con diferentes longitudes de cadena de carbono.
Los tipos de receptores de FFA son esencialmente los receptores de SCFA (SCFAR), que responden a todos los SCFA, incluidos el ácido acético, el ácido propiónico y el ácido butírico.
Todos los receptores de FFA son receptores acoplados a proteína G (GPCR) que desempeñan funciones importantes en la regulación del metabolismo, la inmunidad, la inflamación, la secreción de hormonas/neurotransmisores y también desempeñan un papel en la fisiología del sistema cardiovascular.
El FFAR1 está presente en el corazón humano y se encuentra elevado en la IC, pero no se observa en corazones de roedores.
Es fundamental para comprender el papel de la señalización de FFA en el contexto de la ECV.
El FFAR4 se expresa en tejidos estrechamente relacionados con la enfermedad cardiometabólica, como el corazón de roedores y humanos.
También se puede encontrar en miocitos cardíacos, fibroblastos y macrófagos.
El receptor 4 de FFA es un sensor de nutrientes para los ácidos grasos de cadena larga, como los ácidos grasos poliinsaturados ω3, que atenúa la enfermedad metabólica y resuelve la inflamación.
Un estudio reciente informó que el mecanismo de los efectos cardioprotectores del FFAR4 en los miocitos cardíacos se basa en la señalización FFAR4-cPLA2a (fosfolipasa citosólica A2a)-18-HEPE (ácido 18-hidroxieicosapentaenoico).
Los FFAR también participan en la regulación de funciones arteriales, como la proliferación, diferenciación, migración, apoptosis, inflamación y angiogénesis de células endoteliales vasculares (VEC) y células musculares lisas vasculares (VSMC).
Un estudio reciente muestra que los FFAR, activados principalmente por AG de cadena larga (palmitato, oleato, linoleato) y AGCC (acetato, butirato, propionato), desencadenan la señalización intracelular a través de proteínas G y β-arrestinas en las células endoteliales, regulando así funciones arteriales como la disfunción endotelial, la inflamación, la angiogénesis, la aterosclerosis y la presión arterial.
Los ácidos biliares ayudan a digerir y absorber las grasas de la dieta.
En el hígado, los AB primarios (ácido cólico [CA] y ácido quenodesoxicólico [CDCA]) se producen a partir del colesterol con la ayuda de enzimas como la colesterol 7a-hidroxilasa (CYP7A1), la esterol-27-hidroxilasa CYP27A1 y la oxisterol 7a-hidroxilasa (CYP7B1), que son reguladas por las bacterias intestinales.
La mayoría de los AB primarios se conjugan con glicina o taurina y se reabsorben y reciclan, mientras que el resto son modificados por los microbios intestinales.
Bacterias como Bifidobacterium y Lactobacillus desconjugan los BA, mientras que Clostridium y Eubacterium los convierten en BA secundarios como el ácido litocólico (LCA) y el ácido desoxicólico (DCA) y otras bacterias como Actinobacteria, Proteobacteria y Clostridium modifican aún más los BA mediante oxidación y epimerización.
Una vez que los BA metabolizados microbianos ingresan al torrente sanguíneo, activan receptores que regulan el metabolismo e influyen en las ECV.
El receptor nuclear Farnesoid X Receptor (FXR) ayuda a controlar el metabolismo de lípidos y glucosa y protege contra la aterosclerosis al reducir la formación de placa.
El receptor 5 acoplado a proteína G de Takeda (TGR5) es activado por AB secundarios y reduce la inflamación vascular, disminuyendo la acumulación de placa.
El receptor X de pregnano (PXR), activado por AB secundarios como LCA, también desempeña un papel en el metabolismo de los AB.
Además de los receptores FXR, TGR5 y PXR, otros receptores como el receptor X del hígado (LXR) y el receptor de la vitamina D (VDR), así como los receptores acoplados a proteína G (receptor muscarínico, S1PR) y los canales de potasio (K + ) activados por calcio (BK), están presentes en las células del corazón y de los vasos sanguíneos.
Estos incluyen células del músculo cardíaco, células endoteliales, fibroblastos cardíacos y VSMC.
Cuando los AB se unen a estos receptores, desencadenan cambios dentro de las células que pueden afectar el riesgo de enfermedad cardíaca.
A través de estas interacciones, los AB desempeñan un papel en el desarrollo de enfermedades cardíacas como la miocardiopatía, la aterosclerosis, las arritmias y la insuficiencia cardíaca (IC), al influir en factores clave involucrados en la salud cardiovascular.
Si bien la mayoría de los estudios se basan en ratones, los estudios en humanos demostraron que niveles más bajos de AB se relacionan con una peor supervivencia en pacientes con IC y con una enfermedad coronaria más grave y ataques cardíacos.
Los aminoácidos aromáticos (AAA) como la fenilalanina (Phe), el triptófano (Trp) y la tirosina (Tyr) se encuentran en alimentos ricos en proteínas como la carne de res, cerdo, pollo y pescado.
Estudios recientes han vinculado la fenilacetil glutamina (PAGln), un metabolito microbiano intestinal de la Phe, con enfermedades cardíacas importantes como ataques cardíacos (IM), accidentes cerebrovasculares y enfermedad de la arteria coronaria.
Las bacterias intestinales convierten la Phe en ácido fenilacético, que luego se procesa en el hígado para formar PAGln.
La PAGln activa los GPCR (receptores adrenérgicos α2A, α2B, β2), lo que aumenta la actividad plaquetaria y el riesgo de trombosis).
Los niveles circulantes de PAGln se elevaron en humanos y ratones de edad avanzada.
Un informe reciente en pacientes humanos demostró que los niveles de PAGln fueron significativamente más altos en el grupo con enfermedad coronaria (EC) en comparación con los grupos de control.
Mecanísticamente, PAGln puede mejorar la adhesión plaquetaria y la formación de trombos a través de la activación de receptores adrenérgicos e imponer una formación de placa estable que conduce al desarrollo de trombosis y riesgo cardiovascular.
De manera similar, los microbios intestinales descomponen Trp en sulfato de indoxilo (IS) y Tyr en sulfato de p-cresol (PCS).
Estos metabolitos están relacionados con la ECV, especialmente en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), al causar efectos tóxicos urémicos y daño a los vasos sanguíneos.
En conjunto, los metabolitos derivados de la microbiota intestinal desempeñan un papel crucial en la fisiopatología cardiovascular al regular la inflamación, el metabolismo de los lípidos y la presión arterial.
Otros metabolitos derivados del metabolismo microbiano intestinal incluyen derivados de indol, propionato de imidazol (ImP) y succinato, que se han relacionado con riesgos de eventos cardiovasculares adversos.
Los derivados de indol son metabolitos microbianos de Trp.
Similar a PAGln, los niveles circulantes más altos de derivados de indol se asocian con eventos cardiovasculares adversos mayores.
Sin embargo, algunos estudios también sugieren que metabolitos específicos de indol, como el ácido indol-3-acético (IAA) y el ácido indol-3-propiónico (IPA), pueden tener asociaciones beneficiosas con marcadores de riesgo cardiometabólico, incluyendo reducciones en el colesterol LDL y mejoras en la función vascular).
Esto resalta una relación compleja, dependiente del contexto, entre diferentes derivados de indol y la salud cardiovascular.
ImP es un metabolito derivado de la microbiota intestinal del metabolismo de la histidina.
Los niveles plasmáticos elevados de ImP se encuentran sistemáticamente en personas con ECV e IC establecidas y se asocian con un mayor riesgo de aparición de DM2 y obesidad, ERC, progresión de placas ateroscleróticas y tasas elevadas de mortalidad en la IC.
Además, se ha demostrado que ImP también altera el metabolismo de la glucosa y la señalización de la insulina, además de contribuir al riesgo cardiometabólico.
El succinato es producido tanto por el huésped como por la microbiota intestinal.
Se observan niveles elevados de succinato circulante en la obesidad, la hipertensión, la cardiopatía isquémica y la DM2, todos los cuales son factores de riesgo importantes para la ECV en adultos jóvenes.
Mecanísticamente, el succinato puede promover el estrés oxidativo en los macrófagos, exacerbar la disfunción endotelial y activar el receptor GPR91 (SUCNR1), que puede estimular la liberación de renina y contribuir a la fibrogénesis.
Estas vías vinculan el succinato con el desarrollo y la progresión de la aterosclerosis y otras complicaciones cardiovasculares.
Una de las primeras consecuencias de la inflamación sistémica mediada por la disbiosis intestinal es la disfunción endotelial.
Las citocinas proinflamatorias y el estrés oxidativo interrumpen la actividad de la eNOS, reduciendo la biodisponibilidad del NO.
El NO es esencial para la homeostasis vascular, mediando la vasodilatación, inhibiendo la adhesión leucocitaria y reduciendo la agregación plaquetaria.
Los niveles reducidos de NO conducen a una mayor rigidez vascular y un flujo sanguíneo deficiente.
Además, los mediadores inflamatorios regulan positivamente las moléculas de adhesión como la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y la molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1).
Estas moléculas promueven la adhesión y la transmigración leucocítica hacia el endotelio, exacerbando la inflamación vascular y promoviendo el desarrollo de la placa aterosclerótica.
Es importante destacar que el TMAO se ha implicado en la promoción de la inflamación y la disfunción endotelial a través de varios mecanismos.
El TMAO inhibe la expresión de la sirtuina 3 (SIRT3) y la actividad de la superóxido dismutasa 2 (SOD2), lo que conduce a la acumulación de ROS mitocondriales (mtROS).
Este estrés oxidativo activa el inflamasoma 3 (NLRP3) de la familia del receptor similar al dominio de oligomerización de unión a nucleótidos, lo que resulta en la producción de las citocinas proinflamatorias IL-1β e interleucina-18 (IL-18), que contribuyen a la inflamación de las células endoteliales.
Los niveles elevados de TMAO circulante se han asociado con una expresión disminuida de la sirtuina 1 (SIRT1), lo que conduce a un mayor estrés oxidativo.
La acumulación excesiva resultante de ROS y la actividad reducida de SIRT1 perjudican aún más la producción de NO, lo que se suma a la disfunción endotelial.
El TMAO regula positivamente la expresión de VCAM-1 al activar la vía de señalización de la proteína quinasa C (PKC)/NF-κB.
Este proceso provoca directamente disfunción endotelial, caracterizada por una menor capacidad de autorreparación y una mayor adhesión de monocitos al endotelio.
Los fibroblastos cardíacos, que desempeñan un papel central en el mantenimiento de la integridad estructural del corazón, también se ven significativamente afectados por la microbiota intestinal y sus metabolitos.
Metabolitos como TMAO y LPS promueven la activación de fibroblastos cardíacos en miofibroblastos.
Esta transición se asocia con un aumento de la deposición de matriz extracelular (ECM), lo que conduce a fibrosis y deterioro de la distensibilidad miocárdica.
La inflamación sistémica crónica impulsada por la disbiosis intestinal mejora la secreción de citocinas proinflamatorias, como IL-6 y TGF-β, que estimulan la activación de fibroblastos y la síntesis de colágeno.
Esto contribuye a la remodelación patológica y la rigidez cardíaca.
Numerosos estudios en animales han sugerido que los niveles elevados de TMAO están fuertemente vinculados a la fibrosis cardíaca y contribuyen a la IC.
Los mecanismos profibróticos de TMAO en el miocardio se parecen mucho a los observados en el riñón, involucrando principalmente TGF-β y el inflamasoma NLRP3.
El tratamiento de fibroblastos cardíacos primarios de ratón con TMAO resultó en un aumento dependiente de la dosis en la proliferación, migración, secreción de colágeno y la expresión de factores profibróticos, incluyendo TGF-β y SMAD3 fosforilado.
Además, la exposición a TMAO mejoró la activación del inflamasoma NLRP3 en fibroblastos cardíacos, mientras que la supresión de NLRP3 mediada por ARNi atenuó la proliferación inducida por TMAO, así como la expresión de TGF-β y colágeno.
Un estudio reciente demuestra que TMAO o una dieta alta en colina agrava la función cardíaca y la transformación de fibroblastos en miofibroblastos al activar la vía TGF-βRI/Smad2.
Mejoró la expresión del receptor I de TGF-β, lo que conduce a un aumento de la fosforilación de Smad2 y a la regulación positiva de la expresión de α-SMA y colágeno I.
Además, se ha demostrado que el TMAO impulsa la transformación de fibroblastos auriculares en miofibroblastos a través de la activación de la vía de señalización Wnt2a/β-catenina.
Estudios recientes sugieren que los metabolitos intestinales, el TMAO, los AGCC y los AB secundarios afectan significativamente la fisiología y patología de los cardiomiocitos a través de diversos mecanismos.
Los niveles elevados de TMAO se asocian con resultados cardiovasculares adversos, como insuficiencia cardíaca (IC), arritmias y fibrosis miocárdica.
El TMAO en los cardiomiocitos activa las vías de señalización de TGF-β1/Smad3/p65 NF-κB y reduce el metabolismo energético y la función mitocondrial al interrumpir la oxidación del piruvato y las grasas, así como el ciclo del ácido tricarboxílico (ATC).
El TMAO también aumentó los niveles de expresión del factor natriurético auricular (ANP) y la cadena pesada de β-miosina (β-MHC), lo que causó hipertrofia y fibrosis miocárdica a través de la activación de la vía TGF-β1/Smad3.
También afecta negativamente la función contráctil miocárdica y el procesamiento intercelular del calcio.
Estudios recientes destacan los efectos complejos del TMAO en la función mitocondrial y la salud de los cardiomiocitos.
El TMAO altera la función mitocondrial en los cardiomiocitos al interrumpir la respiración mitocondrial y la fosforilación oxidativa (OXPHOS), lo que reduce la producción de ATP y el metabolismo energético.
También aumenta el estrés oxidativo mitocondrial al inhibir enzimas antioxidantes clave, promueve la inflamación e induce la apoptosis de los cardiomiocitos.
Sin embargo, estos efectos dependen de la dosis y el tiempo, por lo que se necesita más investigación para explorar los mecanismos específicos del TMAO.
Por otro lado, como se mencionó anteriormente, los AGCC, en particular el butirato y el propionato, exhiben efectos cardioprotectores al mejorar la eficiencia mitocondrial, reducir la producción de ROS y atenuar las respuestas inflamatorias en los cardiomiocitos.
Estas acciones preservan la función miocárdica y limitan la lesión isquémica.
Estos hallazgos sugieren que la disbiosis intestinal contribuye a la ECV a través de una mayor inflamación sistémica que induce disfunción endotelial, activación de fibroblastos y deterioro de los cardiomiocitos, lo que finalmente conduce a la ECV.
La microbiota intestinal desempeña un papel crucial en la configuración del sistema inmunitario, influyendo tanto en las respuestas inmunitarias locales como sistémicas.
La disbiosis altera este equilibrio, lo que provoca una mayor activación inmunitaria y una inflamación crónica de bajo grado, un factor desencadenante reconocido de la ECV.
En un estado saludable, la microbiota intestinal promueve la tolerancia inmunitaria mediante la activación de Treg y la producción de la citocina antiinflamatoria IL-10, manteniendo así la homeostasis inmunitaria y previniendo la inflamación excesiva.
La disbiosis reduce la abundancia de microbios beneficiosos como Faecalibacterium prausnitzii y Akkermansia muciniphila , que son fundamentales para mantener la homeostasis inmunitaria.
Este desequilibrio sesga la respuesta inmunitaria hacia un estado proinflamatorio, caracterizado por niveles elevados de citocinas proinflamatorias como IL-6 y TNF-α.
La disbiosis intestinal aumenta la translocación de componentes microbianos como LPS, peptidoglicanos y ADN bacteriano en la circulación sistémica debido al deterioro de la función de la barrera intestinal.
Estos componentes activan los receptores de reconocimiento de patrones (PRR), incluidos los TLR y los NLR, en las células inmunitarias.
Como se mencionó anteriormente, el LPS se une a TLR4, lo que desencadena una cascada de vías de señalización proinflamatorias que amplifican la inflamación sistémica y contribuyen a la disfunción endotelial.
Además de la activación inmunitaria innata, la disbiosis modula la inmunidad adaptativa al alterar la presentación de antígenos y la polarización de las células T.
El aumento de la translocación microbiana promueve la activación de las células T efectoras, en particular las células Th17, que secretan interleucina-17 (IL-17), una citocina implicada en la inflamación vascular y la aterosclerosis.
La microbiota intestinal desempeña un papel crucial en la modulación de la salud cardiovascular a través de sus interacciones con las vías neurohumorales y hormonales.
Investigaciones previas han revelado la actividad nerviosa simpática mediada por SCFA mediante la activación de GPR41, que a su vez está vinculada a la regulación de la PA y la hipertensión.
Además, el nervio vago sirve como una vía de comunicación crucial entre el intestino y el cerebro, desempeñando un papel significativo en la regulación de la función cardiovascular y la señalización antiinflamatoria.
La disbiosis intestinal reduce el tono vagal, lo que perjudica su capacidad para regular las respuestas inflamatorias.
La disminución de la actividad vagal resulta en una inflamación descontrolada, promoviendo el daño vascular y la aterosclerosis.
La disbiosis intestinal se ha relacionado con la desregulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), un regulador crítico de la presión arterial y la homeostasis de líquidos.
Los estudios sugieren que la composición alterada de la microbiota intestinal influye en los niveles de angiotensina II, promoviendo la vasoconstricción, el estrés oxidativo y la inflamación, características distintivas de la hipertensión y la ECV.
Además, la microbiota intestinal afecta significativamente las hormonas metabólicas como la insulina, el péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) y la grelina.
Las alteraciones en la producción de GLP-1 deterioran el metabolismo de la glucosa y la homeostasis lipídica, aumentando el riesgo de síndrome metabólico.
Además, la interrupción en la secreción de grelina influye indirectamente en factores de riesgo cardiovascular como la obesidad y la hipertensión.
La disbiosis intestinal afecta el metabolismo de los estrógenos a través del eje intestino-hígado.
Las enzimas beta-glucuronidasas microbianas modulan los niveles circulantes de estrógenos, y la disbiosis puede conducir a desequilibrios hormonales que influyen en la función vascular y la inflamación, particularmente en mujeres posmenopáusicas con mayor riesgo de ECV.
Por lo tanto, la interacción entre la disbiosis intestinal y las vías neurohumorales y hormonales subraya su papel fundamental en la patogénesis de la ECV.
Aunque la microbiota intestinal influye en el espectro de enfermedades cardiovasculares, ha surgido como un factor significativo en enfermedades cardiovasculares específicas, entre ellas la hipertensión, la insuficiencia cardíaca, la aterosclerosis y la inflamación.
La hipertensión, definida como la presión arterial alta persistente, es un desafío significativo para la salud global asociado con un mayor riesgo de ECV.
La evidencia emergente sugiere que la microbiota intestinal juega un papel crucial en la regulación de la patogénesis de la hipertensión a través de sus metabolitos, particularmente los AGCC y el TMAO y los BA secundarios.
Como se mencionó anteriormente, los AGCC, principalmente butirato, propionato y acetato, se producen por la fermentación de la fibra dietética por la microbiota intestinal.
El butirato, producido por bacterias como Clostridium , Eubacterium y Roseburia , tiene múltiples mecanismos que contribuyen a la regulación de la presión arterial.
Activa GPR41 y GPR43 en VEC, reduciendo así la resistencia vascular y disminuyendo la presión arterial; mitiga la inflamación sistémica y el estrés oxidativo, ambos centrales para el desarrollo de la hipertensión; mantiene la barrera intestinal al prevenir la translocación de sustancias proinflamatorias al torrente sanguíneo, reduciendo así los factores que elevan la PA; y modula la liberación de serotonina de las células enterocromafines (ECC), mejorando la señalización del eje intestino-cerebro e influyendo en los mecanismos del SNC involucrados en la regulación de la PA.
El acetato producido por bacterias como Faecalibacterium y Roseburia , juega un papel fundamental al servir como precursor para la producción de butirato y también induce de forma independiente la vasodilatación, reduciendo la resistencia vascular; mejora la liberación de serotonina de las EEC modulando el eje intestino-cerebro para regular la PA.
La suplementación con acetato en el agua potable de ratones hipertensos con acetato de desoxicorticosterona (DOCA) y sal resultó en una reducción de la presión arterial sistólica y diastólica, así como en la atenuación de la fibrosis y la hipertrofia cardíacas.
El acetato reduce aún más la presión arterial media (PAM) y la frecuencia cardíaca (FC) al influir en el sistema nervioso autónomo, incluyendo la reducción del tono simpático y la contractilidad cardíaca.
El propionato, generado por bacterias como Veillonellaceae y Prevotella , proporciona beneficios cardiovasculares adicionales, como la reversión de los desequilibrios de células T causados por la hipertensión, lo que favorece la remodelación cardíaca, activa GPR41 y GPR43 en los fibroblastos cardíacos, inhibiendo la formación de miofibroblastos y reduciendo la producción de colágeno, protegiendo así contra la fibrosis y la disfunción vascular.
Además, el acetato y el propionato reducen conjuntamente la hipertrofia cardíaca, la disfunción vascular y la infiltración de células inmunitarias, mejorando así la función cardíaca en situaciones de estrés.
A diferencia de los AGCC, el TMAO se ha relacionado con la hipertensión y otros trastornos cardiovasculares.
Como se describió en la sección anterior, los niveles elevados de TMAO están estrechamente relacionados con resultados cardiovasculares adversos, como disfunción endotelial, aterosclerosis y trombosis.
El TMAO desempeña un papel fundamental en la disfunción endotelial al impulsar la inflamación, aumentar el estrés oxidativo y afectar la reactividad vascular, mecanismos clave que contribuyen al desarrollo y la progresión de la hipertensión.
Mecanísticamente, el TMAO promueve el estrés oxidativo y afecta la señalización del NO, lo que provoca vasoconstricción e hipertensión.
La IC es un síndrome clínico complejo que se caracteriza por la incapacidad del corazón para bombear suficiente sangre para satisfacer las necesidades del cuerpo.
La evidencia emergente destaca que la IC está asociada con alteraciones en la composición de la microbiota intestinal, favoreciendo especies proinflamatorias y patógenas.
La «hipótesis intestinal de la insuficiencia cardíaca» propone que los factores inducidos por la IC, incluyendo la perfusión intestinal reducida y la motilidad intestinal alterada, alteran la composición de la microbiota intestinal y aumentan la permeabilidad intestinal.
Estas condiciones comprometen aún más las uniones estrechas, debilitando la integridad de la barrera intestinal.
Al mismo tiempo, la congestión venosa causa edema intestinal, exacerbando la disfunción de la barrera epitelial.
El estrés oxidativo, otro sello distintivo de la IC, daña las células epiteliales y altera la síntesis de mucinas protectoras, agravando así la degradación de la barrera intestinal.
Esto conduce a una barrera intestinal comprometida, una interfaz selectiva entre el huésped y la microbiota intestinal, lo que resulta en una mayor permeabilidad intestinal.
Como se mencionó anteriormente, la alteración de la permeabilidad intestinal conduce a un mayor paso de patógenos y toxinas, como LPS, desde el intestino a la circulación sistémica.
Este estado de «intestino permeable» se asocia con inflamación sistémica crónica, caracterizada por citocinas proinflamatorias elevadas, incluyendo TNF-α, IL-6 e IL-1β, que contribuyen a la remodelación miocárdica y la disfunción cardíaca y pueden exacerbar los síntomas y la gravedad de la IC.
La aterosclerosis es una enfermedad crónica y progresiva que se caracteriza por la acumulación de lípidos, células inflamatorias y elementos fibrosos en la pared arterial, lo que lleva a la formación de placas.
Estas placas pueden bloquear el flujo sanguíneo y provocar ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares y otros problemas cardiovasculares.
En los últimos años, múltiples estudios han confirmado la presencia de ADN bacteriano en placas ateroscleróticas, lo que sugiere un papel potencial en el desarrollo de ECV.
Además, se han observado diferencias en la composición de la microbiota intestinal entre individuos con y sin aterosclerosis.
Garshick et al. trasplantaron aortas de ratones Apoe −/− ateroscleróticos a receptores de tipo salvaje (WT) normolipidémicos, seguido de tratamiento con antibióticos.
Aunque el tamaño de la placa se mantuvo similar al de los donantes Apoe −/− , se observó una reducción del 32 % en los macrófagos CD68 + , lo que sugiere que los antibióticos retrasan la resolución de la inflamación aterosclerótica y que la microbiota intestinal desempeña un papel en dicha inflamación.
Estudios han demostrado que los pacientes con cardiopatía coronaria o un grosor íntima-media (GIM) elevado, un marcador de aterosclerosis subclínica, presentaron una mayor proporción de Firmicutes/Bacteroidetes , que a menudo se relaciona con la obesidad y la disbiosis intestinal, lo que destaca el papel protector del butirato en la ECV.
Además, otros estudios informaron un enriquecimiento de Escherichia en individuos con aterosclerosis carotídea subclínica (SCA) y enfermedad de la arteria coronaria (CAD), lo que sugiere su potencial como marcador predictivo de la progresión de la aterosclerosis.
Ji et al. identificaron además una mayor abundancia de Acidaminococcus en pacientes con aterosclerosis carotídea (CAS), un género vinculado a enfermedades inflamatorias y dietas proinflamatorias, lo que sugiere su posible papel como microbiota proinflamatoria en el desarrollo de la aterosclerosis.
Mitra et al. informaron diferencias significativas en la composición de la microbiota intestinal entre pacientes con placas estables e inestables, mientras que Hallenius et al. no encontraron diferencias importantes en el contenido de ADN bacteriano o la composición microbiana entre los dos.
Algunos investigadores sugieren que el ADN bacteriano puede activar los macrófagos y desencadenar el sistema inmunológico innato a través de TLR2 y TLR4, que influyen en la estabilidad de la placa.
Investigaciones posteriores de Chen et al. demostraron la viabilidad de la remodelación del microbioma intestinal para prevenir la aparición y progresión de la aterosclerosis en ratones LDLr −/− , lo que refuerza el posible papel de la microbiota intestinal en la aterosclerosis y sus implicaciones terapéuticas.
Además, un estudio descubrió que la introducción de microbiota proinflamatoria Casp1 −/− en ratones LDLr −/− promovió el crecimiento de placa, la acumulación de neutrófilos y una reducción de taxones productores de AGCC.
El enfoque en el eje intestino-corazón presenta un enfoque terapéutico prometedor para mitigar diversas enfermedades cardiovasculares.
En esta sección de la revisión, los autores analizaron diversas estrategias terapéuticas dirigidas a restablecer la homeostasis intestinal y sus posibles beneficios para la salud cardiovascular.
Los probióticos son microorganismos vivos que confieren beneficios para la salud del huésped cuando se administran en cantidades adecuadas.
Cepas específicas de Lactobacillus y Bifidobacterium han demostrado la capacidad de reducir la permeabilidad intestinal, suprimir la inflamación y mejorar los perfiles lipídicos, todos factores críticos en la salud cardiovascular.
Por ejemplo, la suplementación con Lactobacillus plantarum redujo la PA y mejoró la función endotelial en modelos preclínicos.
Los probióticos también reducen los niveles de TMAO al modular las poblaciones microbianas responsables de la producción de TMA, como Lactobacillus plantarum ZDY04.
Los prebióticos, como la inulina y los fructooligosacáridos, sirven como sustratos para las bacterias intestinales beneficiosas.
Estos compuestos mejoran la producción de SCFA como el butirato, que tienen efectos antiinflamatorios y vasodilatadores.
Estudios in vitro e in vivo sugieren que las propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras de hierbas y alimentos funcionales, como Ocimum sanctum, Zingiber officinale y Piper nigrum , pueden estar relacionadas con su actividad prebiótica.
Esto se atribuye a la presencia de fitoquímicos que ayudan a regular la microbiota intestinal, reduciendo así la inflamación sistémica y los trastornos relacionados.
Estudios clínicos muestran que la suplementación con prebióticos mejora la rigidez arterial y reduce la inflamación sistémica, reduciendo así el riesgo cardiovascular.
Si bien los alimentos integrales ricos en fibras naturales apoyan las bacterias intestinales beneficiosas y ofrecen numerosos beneficios para la salud, un estudio reciente revela que el consumo de fibras fermentables altamente refinadas puede afectar negativamente la salud del hígado, lo que lleva al desarrollo de carcinoma hepatocelular ictérico.
Estas discrepancias indican que la actividad de los metabolitos intestinales y los mediadores de señalización depende en gran medida del contexto y se ve influenciada por variables como los aportes dietéticos, la composición de la microbiota intestinal, el estado de salud del huésped y la individualidad metabólica.
Estos factores, en conjunto, determinan si un metabolito ejerce efectos beneficiosos, neutrales o perjudiciales.
Los simbióticos combinan probióticos y prebióticos para mejorar sinérgicamente la salud intestinal.
Al proporcionar microbios beneficiosos y sus sustratos de crecimiento específicos, los simbióticos optimizan la funcionalidad de la microbiota intestinal.
Los simbióticos aprovechan los efectos complementarios de los probióticos y prebióticos, mejorando la resistencia a la colonización, la producción de SCFA y la inmunomodulación.
Se ha demostrado que el consumo regular de yogures simbióticos puede reducir el riesgo de ECV en pacientes con hipercolesterolemia.
Además, un estudio encontró que 12 semanas de suplementación con simbióticos resultaron en una reducción de los niveles de ICAM-1, un factor de riesgo clave para las ECV, en pacientes en hemodiálisis.
Todas estas intervenciones ofrecen vías prometedoras para modular la microbiota intestinal, reducir la inflamación, mejorar los perfiles lipídicos y, en última instancia, mitigar el riesgo cardiovascular.
La dieta mediterránea, rica en fibra, polifenoles y grasas insaturadas, promueve un microbioma intestinal saludable y reduce los factores de riesgo cardiovascular.
Un mayor consumo de fibra favorece el crecimiento de bacterias productoras de AGCC, lo que mejora la integridad de la barrera intestinal y reduce la inflamación sistémica.
Modificaciones dietéticas, como la reducción del consumo de carne roja y huevos, pueden reducir los niveles de TMAO.
Esto, a su vez, mitiga la disfunción endotelial y la progresión aterosclerótica asociada al TMAO
Nuevos agentes farmacológicos buscan modular selectivamente la composición de la microbiota intestinal.
Los fármacos dirigidos a la producción de TMAO, como el 3,3-dimetil-1-butanol (DMB), inhiben las enzimas microbianas involucradas en la formación de TMA.
El DMB ha demostrado eficacia en la reducción de los niveles de TMAO y la atenuación de la aterosclerosis en modelos animales.
La suplementación directa de SCFA, particularmente butirato, se ha explorado por sus efectos cardioprotectores.
El butirato mejora la función endotelial, reduce el estrés oxidativo y modula la regulación de la presión arterial a través de la activación del receptor acoplado a la proteína G.
Los antibióticos dirigidos a bacterias específicas productoras de TMA han demostrado ser prometedores en la modulación de los niveles de TMAO y la posible influencia en los resultados cardiovasculares.
En participantes sanos, la administración de antibióticos de amplio espectro redujo significativamente los niveles plasmáticos de TMAO tras una prueba de provocación con fosfatidilcolina.
Sin embargo, es fundamental tener en cuenta que el uso crónico de antibióticos puede tener consecuencias adversas, como la aparición de cepas bacterianas resistentes a los antibióticos y posibles alteraciones metabólicas.
Los moduladores de ácidos biliares representan otra clase de fármacos que pueden influir en los resultados cardiovasculares al alterar la composición y la función de la microbiota intestinal.
Estos agentes pueden afectar el tamaño y la composición del depósito de ácidos biliares, lo que a su vez repercute en el metabolismo del colesterol y la producción de TMAO.
Al modular la señalización de los ácidos biliares a través del receptor FXR, estos fármacos pueden ofrecer un nuevo enfoque para el control del riesgo de ECV.
Se reconoce ahora que varias farmacoterapias establecidas para las ECV alteran el microbioma intestinal, con creciente evidencia de que estas interacciones pueden influir tanto en la eficacia del fármaco como en los resultados cardiovasculares.
El captopril es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) de primera generación; que no solo reduce la PA sino que también altera la composición de la microbiota intestinal.
En un estudio preclínico, la inducción con captopril reduce la PA y altera el microbioma intestinal en ratas espontáneamente hipertensas (SHR).
El tratamiento materno con captopril condujo a efectos antihipertensivos persistentes en la descendencia a través de la reconstitución de la microbiota intestinal, incluyendo un aumento de Clostridia y Clostridiales.
El benazepril y el enalapril son los IECA de segunda generación que también afectan al microbioma intestinal.
El benazepril promueve la restauración de la estructura de la microbiota intestinal, mientras que se ha demostrado que el enalapril reduce los niveles sanguíneos de TMAO.
El enalapril logra esto modificando la composición de la microbiota intestinal y aumentando la excreción urinaria de metilaminas.
Las estatinas (p. ej., simvastatina, rosuvastatina, atorvastatina) son agentes hipolipemiantes ampliamente utilizados.
Los estudios metagenómicos han demostrado que el uso de estatinas se asocia con cambios significativos en la composición de la microbiota intestinal.
Las estatinas también pueden disminuir la cantidad de BA secundarios y alterar la señalización a través del FXR, que está influenciado por el metabolismo microbiano intestinal.
Los medicamentos antihipertensivos como la amlodipina, un bloqueador de los canales de calcio, se metabolizan presistémicamente por deshidrogenación microbiana intestinal, lo que puede reducir la cantidad de fármaco activo que llega a los tejidos diana.
Su uso también se ha asociado con cambios en la microbiota intestinal, aunque los taxones bacterianos específicos involucrados no están completamente caracterizados.
Otros fármacos cardiovasculares, incluyendo los β-bloqueantes y los α-bloqueantes, han encontrado asociaciones entre el uso de estos agentes antihipertensivos y alteraciones en los taxones bacterianos intestinales, aunque los mecanismos precisos y las implicaciones clínicas siguen bajo investigación.
Un agente antidiabético, la metformina, se usa con frecuencia en pacientes con ECV y se ha demostrado que altera significativamente la microbiota intestinal.
Aumenta la abundancia de bacterias beneficiosas como Akkermansia muciniphila , que se relaciona con mejores resultados metabólicos y cardiovasculares
El trasplante de microbiota fecal implica la transferencia de heces procesadas de un donante sano al tracto gastrointestinal de un paciente, con el objetivo de restaurar un microbioma intestinal equilibrado y diverso.
Esta intervención se basa en el principio de que muchas enfermedades, especialmente aquellas que involucran disbiosis intestinal, pueden mejorarse reintroduciendo comunidades microbianas beneficiosas.
Se cree que el efecto terapéutico del FMT surge de: (i) Reemplazar las bacterias beneficiosas faltantes o agotadas;
(ii) Competir con microbios patógenos (interferencia bacteriana);
(iii) Restaurar la producción de metabolitos clave (p. ej., SCFA, BA secundarios);
(iv) Modular el sistema inmunitario y las vías metabólicas.
Clínicamente, el FMT ha mostrado algunos efectos beneficiosos para el tratamiento de la diarrea asociada a Clostridium difficile (CD).
Sin embargo, los estudios que muestran los efectos del FMT en los parámetros metabólicos siguen siendo controvertidos.
Un informe de metaanálisis sobre los factores de riesgo cardiometabólico demostró que no se observaron cambios significativos en los perfiles lipídicos, la glucosa en sangre y la resistencia a la insulina.
Sin embargo, se informaron varios otros estudios con cambios en el perfil lipídico, incluida la reducción en LDL ( p < 0,04) y colesterol total ( p < 0,05).
Los triglicéridos medios (TG) se redujeron significativamente de 3,9 mmol/L a 2,62 mmol/L.
Los estudios preclínicos indican que el FMT puede restaurar la diversidad microbiana y reducir la inflamación sistémica, lo que lleva a mejoras en la salud cardiovascular.
Por ejemplo, el FMT de individuos sanos a pacientes hipertensos mostró una reducción transitoria de la PA.
En un ensayo clínico aleatorizado ( NCT04406129 ), pacientes hipertensos ( n = 124) recibieron cápsulas de TMF, las cuales mostraron una disminución de la presión arterial sistólica tras una semana de TMF.
Sin embargo, esta diferencia no se mantuvo incluso tras intervenciones repetidas; sin embargo, se notificó su seguridad.
Por lo tanto, se requieren estudios más detallados para establecer los hechos y avanzar en las intervenciones clínicas basadas en TMF para el tratamiento de las ECV.
Además del TMF, se están investigando los posbióticos, productos microbianos no viables como los AGCC, las enzimas y los péptidos, por sus beneficios cardiovasculares.
Ofrecen la ventaja de la estabilidad y la administración dirigida sin los riesgos asociados a los organismos vivos.
La actividad física regular es una forma natural y eficaz de prevenir o mitigar la disbiosis intestinal, que desempeña un papel clave en las ECV.
El ejercicio, junto con intervenciones dietéticas, puede ofrecer nuevos enfoques terapéuticos para la prevención y el manejo de las ECV.
El tratamiento del eje intestino-corazón mediante probióticos, prebióticos, intervenciones dietéticas, agentes farmacológicos y estrategias emergentes como el TMF ofrece vías prometedoras para el manejo de la ECV.
Estos enfoques resaltan el potencial de la modulación de la microbiota intestinal para reducir la inflamación sistémica, mejorar el perfil lipídico y mejorar la salud cardiovascular general.
A pesar del progreso sustancial en la comprensión de la microbiota intestinal, persisten varias preguntas, y la investigación futura debe abordar estos desafíos para desentrañar completamente el eje intestino-corazón y traducir los hallazgos a la práctica clínica.
Para comprender cómo ciertos metabolitos derivados de la microbiota intestinal, como TMAO, SCFA y LPS, afectan la salud cardiovascular, se necesitan herramientas avanzadas de biología molecular y de sistemas.
La integración de enfoques multiómicos, como la metabolómica, la proteómica y la transcriptómica, puede conducir a una comprensión más profunda de estas interacciones.
El eje intestino-corazón describe la compleja interacción entre la microbiota intestinal, sus metabolitos y el riesgo y la progresión de la ECV.
Por ejemplo, los niveles elevados de TMAO, resultantes del metabolismo microbiano de la colina y la carnitina de la dieta, están fuertemente asociados con un mayor riesgo de aterosclerosis y eventos cardíacos adversos tanto en modelos animales como en estudios humanos a gran escala.
Por el contrario, los AGCC generalmente ejercen efectos protectores al reducir la inflamación y mejorar la función vascular, aunque su impacto puede variar dependiendo de la composición microbiana y los factores del huésped.
Aunque los modelos animales son invaluables para investigar el papel de la microbiota intestinal, traducir estos hallazgos a estudios humanos a gran escala y cohortes clínicas sigue siendo un desafío debido a factores como la variabilidad individual, la dieta, el estilo de vida y el uso de medicamentos.
Por lo tanto, también es crucial comprender la variación interindividual en la composición de la microbiota intestinal y su interacción con la genética del huésped.
Se podrían desarrollar intervenciones personalizadas, que incluyan modificaciones en la dieta, prebióticos, probióticos o postbióticos, para optimizar la microbiota intestinal para la salud cardiovascular.
Se requieren investigaciones y pruebas clínicas para nuevas estrategias terapéuticas, como el trasplante de microbiota o pequeñas moléculas dirigidas a metabolitos dañinos.
Mediante la investigación de las interacciones entre la microbiota y los fármacos a través de la farmacomicrobiomática se puede mejorar la eficacia de los fármacos y minimizar los efectos secundarios en las terapias para la ECV.
El microbioma intestinal desempeña un papel vital tanto en el riesgo de ECV como en el metabolismo de los xenobióticos, lo cual es una frontera crítica para que la cardiología de precisión desarrolle enfoques personalizados.
De hecho, el microbioma se reconoce cada vez más como un contribuyente mínimo centrado en el metabolismo de los fármacos.
Se ha demostrado que más de 50 fármacos se metabolizan por el microbioma intestinal.
Por ejemplo, la digoxina es un medicamento conocido para tratar diversas afecciones cardíacas, como la fibrilación auricular y la IC.
Eubaterium lentum, un anaerobio común de la flora colónica humana, metaboliza la digoxina a sus derivados reducidos.
Por lo tanto, al dilucidar estos mecanismos y desarrollar terapias basadas en la microbiota, se puede impulsar un cambio de paradigma hacia la atención cardiovascular personalizada.
Para establecer relaciones entre los cambios en la microbiota intestinal y la progresión de la ECV, se necesitan estudios amplios y longitudinales.
Estos estudios deben investigar cómo la dinámica del eje intestino-corazón se ve influenciada por factores del estilo de vida, el envejecimiento y las comorbilidades de la ECV.
Los factores individuales del huésped, como la genética, la dieta, la edad, el sexo y el estilo de vida, modulan significativamente el eje intestino-corazón al influir en la composición de la microbiota intestinal y la producción de metabolitos vinculados a la salud cardiovascular.
Estos factores inducen cambios epigenéticos que impactan tanto la salud del corazón como del microbioma intestinal.
Varios informes demostraron que los factores dietéticos podrían influir en las modificaciones epigenéticas que eventualmente elevan el riesgo cardiovascular.
El estrés crónico también es otro factor que exacerba la disbiosis intestinal e induce cambios epigenéticos que promueven la inflamación sistémica, un impulsor clave de la enfermedad cardíaca.
Por lo tanto, una mayor exploración del eje intestino-cardíaco abriría un nuevo camino para el desarrollo de nuevas terapias para el manejo de la salud cardiovascular.
El intestino, el cerebro y el corazón tienen una interacción bidireccional, como lo sugiere la evidencia emergente.
Comprender cómo la microbiota intestinal influye en la regulación autónoma y las vías neurocardíacas podría conducir a nuevos conocimientos sobre la fisiopatología de la ECV.
La identificación de biomarcadores universales y dianas terapéuticas es un desafío debido a la inmensa diversidad y variabilidad de la microbiota intestinal entre individuos.
Las puntuaciones de riesgo derivadas del microbioma y las herramientas de diagnóstico están a la vanguardia de la investigación traslacional del microbioma, ofreciendo nuevas vías para la predicción de enfermedades, la estratificación del riesgo y el diagnóstico no invasivo.
Se ha demostrado que los nuevos avances tecnológicos como el aprendizaje automático, la secuenciación de células individuales y los enfoques que incorporan datos del microbioma predicen la aparición de IC.
Estudios recientes han demostrado que la composición del microbioma intestinal varía significativamente en todo el espectro de riesgo cardiovascular, según lo definido por las puntuaciones de riesgo convencionales como Framingham.
Especies bacterianas específicas, como Ruthenibacterium lactatiformans, Flavonifractor plautii y Collinsella stercoris, presentan un alto riesgo cardiovascular, mientras que otras especies bacterianas, como Streptococcus thermophilus, presentan una regulación negativa.
Los análisis multivariables demostraron que los perfiles de riesgo cardiovascular explican diferencias significativas en la proporción del microbioma intestinal, y ciertos factores de riesgo (diabetes, edad, tabaquismo, HDL) están vinculados a patrones microbianos específicos.
A pesar de los resultados prometedores, la adopción clínica generalizada de puntajes de riesgo y diagnósticos derivados del microbioma requiere mayor validación, estandarización de métodos analíticos y calibración sólida en poblaciones de todo el mundo.
El uso de modelos experimentales bien diseñados y ensayos en humanos es importante para validar hipótesis.
Si bien los hallazgos preclínicos deben traducirse en intervenciones efectivas, escalables y seguras para diversas poblaciones, este sigue siendo un obstáculo importante.
Las terapias basadas en la microbiota y el trasplante de microbiota fecal plantean inquietudes éticas y regulatorias, lo que requiere guías sólidas y marcos de monitoreo.
La microbiota intestinal representa una frontera prometedora en la medicina cardiovascular.
Abordar estas futuras direcciones y desafíos permitirá el desarrollo de nuevas estrategias preventivas, diagnósticas y terapéuticas, que en última instancia mejorarán los resultados cardiovasculares y la atención al paciente.
* Kondapalli N, Katari V, Dalal KK, Paruchuri S, Thodeti CK. Microbiota in Gut-Heart Axis: Metabolites and Mechanisms in Cardiovascular Disease. Compr Physiol. 2025 Jun;15(3):e70024. doi: 10.1002/cph4.70024. PMID: 40542540; PMCID: PMC12181760.
