Miocardiopatía de Anderson-Fabry en mujeres
El 15 de septiembre de 2023, en la edición de la revista Genes, de Basilea, investigadores italianos publicaron sus observaciones referentes a las diferencias de sexo en el análisis clínico, genético y de imágenes en mujeres portadoras de miocardiopatía de Anderson-Fabry*.
Esta publicación dará lugar a la NOTICIA DEL DÍA de hoy,
Para introducir el tema, los autores manifiestan que la enfermedad de Anderson-Fabry (AFD por sus siglas en inglés, OMIM #301500) es un raro trastorno de almacenamiento lisosomal ligado al cromosoma X que surge de mutaciones en el gen GLA, que se encarga de codificar la enzima α-galactosidasa A (α-Gal A, EC 3.2.1.22; Uniprot P06280) ubicada en Xq22 en el brazo largo del cromosoma X, siendo la función principal de esta enzima descomponer la globotriaosilceramida (Gb3) dentro de los lisosomas.
La gravedad de la deficiencia de actividad de α-Gal A provoca la acumulación de glicolípidos, específicamente Gb3 y liso-Gb3, lo que desencadena disfunción multiorgánica, complicaciones del tratamiento de por vida y un mayor riesgo de muerte prematura.
La prevalencia del trastorno oscila entre 1:8454 y 1:117.000 en hombres, independientemente del origen étnico.
Identificado por primera vez en 1898 por los dermatólogos William Anderson y Johannes Fabry, la asociación del trastorno con la deficiencia de la enzima α-Gal A no se estableció firmemente hasta 1967.
La llegada de las tecnologías de secuenciación de nueva generación (NGS por sus siglas en inglés) ha avanzado significativamente la comprensión de los fundamentos genéticos de la AFD.
Al facilitar exámenes integrales de recién nacidos y de poblaciones de alto riesgo, estas tecnologías han identificado más de 1000 variantes del gen GLA .
Estas variantes incluyen mutaciones asociadas clásicas y no clásicas, así como variantes de significado desconocido (VUS por sus siglas en inglés).
Muchas de ellas son únicas o «privadas» (es decir, confinadas a una o unas pocas familias) y la frecuencia de variantes de novo es inferior al 10%.
El Colegio Americano de Genética y Genómica Médica ha categorizado estas variantes en cinco clases según la probabilidad de causar enfermedad/fenotipo.
Bioquímicamente, la AFD exhibe dos fenotipos distintos: la forma clásica y la no clásica o de aparición tardía.
La forma clásica se encuentra comúnmente en pacientes masculinos que muestran niveles de enzima α-Gal A casi ausentes o muy bajos (<1%), lo que lleva a la aparición temprana de síntomas y una marcada acumulación de Gb3 en varios tipos de células.
Este complejo escenario se correlaciona con un mayor riesgo de insuficiencia multiorgánica y mortalidad prematura.
Por el contrario, la forma no clásica resulta de la actividad residual de α-Gal A y se caracteriza por un fenotipo más sutil, con síntomas que normalmente se manifiestan más adelante en la vida y, a menudo, afectan principalmente al corazón.
La variabilidad clínica es una característica distintiva de la AFD, incluso dentro de una sola familia, con una variabilidad intersexual significativa: la extensa heterogeneidad alélica de las mutaciones, junto con la gravedad variable de la enfermedad y la aparición de síntomas, a menudo hace que el diagnóstico preciso sea un desafío.
Los pacientes con forma clásica generalmente presentan variantes con cambio de sentido y sin sentido, mientras que los pacientes no clásicos con actividad residual de α-Gal A (entre el 3% y el 25% de los niveles normales) con frecuencia muestran mutaciones sin sentido o variantes del sitio de empalme del gen GLA.
Además, los polimorfismos genéticos identificados pueden influir en la aparición y la gravedad de la enfermedad, ya sea exacerbando o aliviando las manifestaciones de la misma.
La AFD, un trastorno genético ligado al sexo, tiene manifestaciones variables y más sutiles en las mujeres, lo que a menudo se explica por una lionización que conduce a un mosaicismo celular.
La lionización es un fenómeno por el cual en células de un organismo con múltiples cromosomas X aparecen los llamados Corpúsculos de Barr por la inactivación de todos menos uno de ellos.
Las mujeres con una desviación del cromosoma X que favorece el alelo de tipo salvaje pueden presentar pocos síntomas, mientras que aquellas que expresan el alelo mutado pueden experimentar una enfermedad grave similar a la de los hombres homocigotos.
Esto da como resultado una manifestación fenotípica más matizada e impredecible en las mujeres, que potencialmente involucra órganos individuales, en particular el corazón, con posible gravedad.
Las mujeres suelen demostrar afectación de órganos vitales como los riñones, el corazón o el cerebro, aunque con una latencia de aproximadamente una década en comparación con los hombres.
El diagnóstico en estos pacientes, incluso con actividad enzimática normal, se facilita mediante pruebas genéticas para identificar la mutación del cromosoma X.
El diagnóstico de enfermedad de Anderson-Fabry implica una evaluación clínica, bioquímica y genética integral, lo que subraya la naturaleza compleja del trastorno.
Las estrategias de identificación de pacientes varían. Algunos programas emplean pruebas de actividad enzimática de leucocitos o plasma, mientras que otros utilizan pruebas de sangre seca para exámenes de detección a mayor escala.
La evaluación de la actividad enzimática es eficaz en pacientes masculinos y presenta niveles significativamente más bajos que en individuos sanos.
Sin embargo, este método a menudo resulta insuficiente en las mujeres debido a que la actividad enzimática se superpone a los rangos normales.
En consecuencia, algunos laboratorios miden los niveles de liso-Gb3 para la estratificación o proceden a pruebas genéticas directamente en todas las mujeres.
La secuenciación de genes es fundamental para todos los pacientes con sospecha de enfermedad de Anderson-Fabry, especialmente antes de iniciar la terapia dirigida.
Para el diagnóstico molecular, la secuenciación bidireccional (Sanger) de los siete exones codificantes del gen GLA y los límites exón-intrón es el estándar de oro.
El método de secuenciación de Sanger se basa en la acción de las ADN polimerasas.
Estas enzimas tan importantes para nuestras células son capaces de unirse a una cadena de ADN a la que se le haya unido un fragmento corto de ADN complementario (cebador) previamente e ir añadiendo nucleótidos.
De este modo, a partir de una cadena simple, puede obtenerse una doble cadena.
Este proceso que ocurre de forma natural en nuestras células es el que ocurre también en la secuenciación de Sanger, salvo por un ingenioso detalle: la presencia de didesoxinucleótidos.
Cuando una polimerasa inserta un didesoxinucleótido, la síntesis de la nueva cadena se detiene.
Para las mujeres, cuando la secuenciación de Sanger no detecta una mutación, se emplean técnicas como la amplificación de sonda dependiente de ligadura múltiple o la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (PCR) para detectar grandes eliminaciones o variaciones en el número de copias.
La NGS de alto rendimiento, que presenta varios paneles de genes, incluido GLA , se utiliza cada vez más para la detección de cohortes de pacientes de alto riesgo, como aquellos con hipertrofia ventricular izquierda (HVI) inexplicable o miocardiopatía hipertrófica (MCH), identificando así numerosos GLA.VUS, que requiere una evaluación de expertos para excluir los que no causan enfermedades.
Además, varias variantes de GLA que antes se consideraban causantes de enfermedades se han reclasificado como de importancia incierta o probablemente benignas.
Por lo tanto, las variantes de GLA necesitan una evaluación personalizada, lo que requiere una mayor investigación de mutaciones.
Más de la mitad de los pacientes con AFD manifiestan síntomas cardíacos, una causa importante de mortalidad relacionada con la enfermedad y de reducción de la esperanza de vida.
Las enfermedades cardíacas clínicamente relevantes suelen surgir en la edad adulta, alrededor de la tercera o cuarta década de la vida en los hombres y una década más tarde en las mujeres.
Con frecuencia se presenta como HVI concéntrica progresiva, lo que lleva a diagnósticos erróneos debido a su parecido con otras MCH.
La disfunción diastólica temprana y la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada ocurren hasta que la enfermedad avanza y la función sistólica también se ve comprometida.
La variante N215S es la causa más común de afectación cardíaca predominante.
La acumulación de Gb3 en los cardiomiocitos, el aparato valvular, el tejido de conducción y el endotelio vascular conduce a la hipertrofia y vacuolización de los miocitos debido a los depósitos intralisosomales de Gb3.
El espectro de anomalías cardíacas en la miocardiopatía de Fabry se extiende más allá de esto, involucrando factores como aumento de factores tróficos, inflamación crónica, daño oxidativo del ADN y proteínas, lo que resulta en degradación de elementos contráctiles, reducción de la síntesis de ATP, muerte celular e hipertrofia y remodelación intersticial a través de la activación neurohormonal.
Otras características peculiares incluyen hipertrofia desproporcionada del músculo papilar y anomalías valvulares menores.
Los síntomas pueden incluir disnea de esfuerzo, dolor torácico anginoso, palpitaciones y síncope, a menudo relacionados con arritmias debidas al depósito de glicoesfingolípidos y fibrosis.
En etapas avanzadas, la miocardiopatía muestra HVI significativa, adelgazamiento regional y fibrosis, principalmente dentro de los segmentos posterolaterales del VI, lo que causa deterioro de la contractilidad regional.
Las complicaciones cardiovasculares contribuyen al 40% de las muertes, y la muerte súbita cardíaca (MSC) representa el 62% de las muertes relacionadas con enfermedades cardiovasculares.
La taquicardia ventricular no sostenida, el sexo masculino, la HVI y la fibrosis mostrada por el realce tardío con gadolinio (LGE por sus siglas en inglés) en la resonancia magnética cardíaca están relacionados con la MS en la AFD.
La literatura reciente muestra que las técnicas ecocardiográficas avanzadas, como el strain longitudinal global del ventrículo izquierdo (LV-GLS) y la dispersión mecánica (MD) mediante ecocardiografía de seguimiento moteado (STE – speckle tracking), proporcionan marcadores de diagnóstico y pronóstico tempranos, que se correlacionan con la fibrosis, arritmias y MS.
Un estudio publicado recientemente por el grupo de autores demostró que la DM (mechanical dispersion) es un predictor pronóstico fiable debido a su asociación con un aumento de las arritmias ventriculares.
La afectación cardíaca afecta significativamente la manifestación de la enfermedad y los resultados de los pacientes.
La naturaleza ligada al sexo y la manifestación fenotípica variable, particularmente en la afectación cardíaca, resaltan la necesidad de una mayor comprensión genética de la AFD.
Este estudio tuvo como objetivo examinar las diferencias en las manifestaciones cardíacas entre hombres y mujeres en una población de pacientes con Enfermedad de AF del Centro de Referencia Multidisciplinario de los autores y analizar el fenotipo cardíaco de las mujeres según el tipo de variante genética: clásica (CL), tardía (LO) o Variantes de importancia incierta (VUS).
La enfermedad de Anderson-Fabry (AFD) es una enfermedad sistémica poco común por almacenamiento lisosomal desencadenada por mutaciones en el gen GLA, que conduce a una deficiencia de α-galactosidasa A (α-Gal A).
La herencia ligada al cromosoma X de la enfermedad conduce a presentaciones más graves y de inicio temprano en los hombres, mientras que las mujeres exhiben manifestaciones variables, a menudo insidiosas, que afectan notablemente la salud cardíaca.
Se analizaron datos de 72 pacientes de AFD (53 mujeres, 19 hombres) remitidos al programa “G. Rodolico”, empleando mediciones de actividad enzimática, análisis genéticos, monitoreo periódico de liso-Gb3, historias clínicas completas y técnicas avanzadas de imágenes cardíacas.
El análisis estadístico se realizó utilizando SPSS versión 26.
La cohorte de AFD, con una edad promedio de 45 ± 16,1 años, estuvo compuesta por 12 individuos con hipertrofia (AFD-LVH por sus siglas en inglés) y 60 sin (AFD-N).
Las mujeres, que representaban alrededor del 75% de los sujetos, eran generalmente mayores que los hombres (47,2 ± 16,2 frente a 38,8 ± 14,6,p = 0,046). En el grupo femenino, el 17% tenía variantes CL, el 43,3% LO y el 39,6% VUS, en comparación con el 21,1%, 36,8% y 31,6% en el grupo masculino, respectivamente.
Las mujeres exhibieron valores de α-Gal A significativamente más altos (mediana 7,9 vs. 1,8 nmol/mL/h, p < 0,001) y niveles más bajos de liso-Gb3 (1,5 [RIC 1,1–1,7] vs. 1,9 [1,5–17,3] nmol/L , p = 0,02).
En cuanto a la distribución de clases de la NYHA, el 70% de las mujeres se encontraban en la clase I y el 28% en la clase II, frente al 84% y el 16% de los hombres, respectivamente.
Entre las mujeres, el 7,5% presentó arritmias ventriculares (10,5% en hombres) y el 9,4% fibrilación auricular (10,5% en hombres).
Las resonancias magnéticas cardíacas revelaron fibrosis en el 57% de las mujeres examinadas, en comparación con el 87% de los hombres. Incluso entre los pacientes sin HVI, persistieron diferencias significativas en los niveles de α-Gal A y liso-Gb3 ( p.= 0,003 y 0,04), así como los valores de LVMi (61,5 vs. 77,5 g/m2, p = 0,008) y GLS (−20% vs −17%, p = 0,01).
El análisis destacó una edad más avanzada, una disminución del depósito de liso-Gb3, una hipertrofia reducida y un menor compromiso del GLS en las mujeres, lo que sugiere un inicio más tardío de la enfermedad.
Los patrones cardíacos graves se asociaron con las variantes clásicas, mientras que se observaron manifestaciones más matizadas en aquellos con VUS.
El deterioro temprano del GLS en los hombres, independientemente de la hipertrofia, enfatizó el papel del daño subclínico en la AFD.
Esta investigación arrojó luz sobre las discrepancias fenotípicas entre diversas formas de la enfermedad de Fabry, con un enfoque específico en las manifestaciones basadas en el sexo.
Los hallazgos clínicos e instrumentales revelaron una heterogeneidad sustancial.
La ecocardiografía revela principalmente hipertrofia cardíaca manifiesta, lo que permite la estratificación en dos cohortes clínica y pronóstica distintas: AFD-LVH y AFD-N.
Los pacientes con AFD-LVH demostraron síntomas más graves y una mayor propensión a la clase II o III de la NYHA. Los hallazgos del ETT corroboraron estas manifestaciones clínicas con MIVI elevado (area-indexed left ventricular mass – LVMi),, mayor espesor de la pared y disfunción diastólica discernible, evidente en los valores de LAVi y E/e’.
Estas anomalías superaron a las de los grupos AFD-N y control, enfatizando aún más el compromiso morfológico y funcional en AFD-LVH.
El grupo AFD-LVH presentó predominantemente mutaciones clásicas, seguidas de las de aparición tardía.
Estos estudios previos han establecido una correlación entre la DM elevada y las arritmias ventriculares, que es una tendencia consistente en pacientes con AFD hipertrófica y levemente elevada en pacientes no hipertróficos.
Junto con la disminución del GLS, esto refuerza la importancia de la detección temprana de la afectación cardíaca para prevenir la fibrosis y las arritmias.
Por el contrario, los pacientes con AFD-N mostraron hallazgos de ETT relativamente normales, aunque con un espesor de PW reducido que el grupo NH y valores de GLS y MD más bajos.
Estas observaciones indican una fase incipiente de deterioro cardíaco subclínico, lo que recomienda un seguimiento proactivo dado el posible inicio temprano del tratamiento.
En cuanto a la RMC, en el grupo AFD-LVH, los segmentos basal y medio inferolateral presentaron realce tardío con gadolinio, lo que coincide con los hallazgos de la literatura.
Es de destacar que en dos pacientes se observó hipertrofia de los músculos papilares, un posible marcador de AFD, aunque no específico.
Un paciente también presentó tejido fibroadiposo en la pared del ventrículo derecho, una característica común en la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho.
En un paciente con una variante asociada a una forma de aparición tardía (G395A), llama la atención el descubrimiento de miocardio esponjoso en la RMC, sin HVI, pero que no cumple criterios de no compactación miocárdica.
Aunque se ha informado de un caso en la literatura en una mujer con una variante LO (F113L), esta asociación no se ha confirmado ya que el cribado exhaustivo posterior no mostró casos adicionales de AFD entre pacientes con VI no compactado.
El RTG (Realce tardío con gadolinio – Late gadolinium enhancement), indicativo de estadios avanzados de AFD y la consiguiente fibrosis macroscópica, generalmente se concentra en la pared basal inferolateral del ventrículo izquierdo.
Su persistencia en la terapia posterior al reemplazo indica un riesgo elevado de arritmias malignas y RTG, lo que subraya el papel pronóstico crítico del Late gadolinium enhancement en la AFD.
En cuanto a las diferencias de sexo dentro de los subgrupos AFD-LVH y AFD-N, es evidente que las mujeres (que representan 3/4 de esta población) presentan diferentes manifestaciones clínicas.
Este grupo presentó predominantemente variantes LO (43,4%) y sólo un 17% variantes CL.
La edad promedio fue aproximadamente 8 años mayor en las mujeres que en los hombres, lo que refleja la aparición más tardía de la enfermedad y corrobora los hallazgos de la literatura.
Las mujeres exhibieron niveles significativamente más altos de α-Gal A y niveles más bajos de liso-Gb3 que los hombres, lo que coincide con informes anteriores que muestran que los hombres suelen presentar una deficiencia enzimática más manifiesta, mientras que en las mujeres homicigotas la actividad de α-Gal A puede resultar en el rango normal. lyso-Gb3 es bajo al nacer y aumenta gradualmente con la edad, probablemente con una correlación con la sintomatología.
Además, las mujeres exhibieron un IMVI más bajo y menos hipertrofia de la pared.
Sorprendentemente, los valores de LV-GLS en AFD-N fueron más altos en mujeres que en hombres, lo que subraya la alteración temprana de este parámetro en etapas subclínicas de la enfermedad; esto lo confirma el trabajo de Avanesov de 2023 que muestra la variación específica del sexo en LV-GLS y la tensión circunferencial, con valores significativamente más bajos en pacientes masculinos con AFD clásica en comparación con las mujeres.
Estas diferencias podrían estar relacionadas con un mayor almacenamiento de esfingolípidos en el miocardio, lo que lleva a una alteración de la tensión; Además, los pacientes masculinos exhibieron LVMi y RTG más altos, lo que provocó ventrículos más rígidos, mientras que las pacientes femeninas a menudo se presentan sin HVI, lo que dificulta la identificación temprana.
Al comparar AFD-N y NH, no surgieron diferencias significativas entre las mujeres; solo hubo una tendencia hacia una DM ligeramente mayor en los pacientes con AFD-N en comparación con los controles.
Por el contrario, en los hombres, LV-GLS fue significativamente menor en AFD-N en comparación con NH, lo que sugiere una reducción incluso antes del desarrollo de hipertrofia.
Esto podría servir como punto de partida para generar hipótesis para futuras evaluaciones sobre el diagnóstico temprano con implicaciones prometedoras para la terapia.
En cuanto a la RMC, se encontró una diferencia significativa en la proporción de pacientes con fibrosis (RTG), que fue mayor en los hombres.
No se analizó la diferencia según subgrupos HVI/no-HVI debido a la pequeña proporción de pacientes a los que se les realizó RMC, pero también se encontró fibrosis en pacientes sin hipertrofia (una de cada tres mujeres y cuatro de cada cinco varones).
Sin embargo, cada vez hay más pruebas de que las mujeres, especialmente, pueden desarrollar fibrosis miocárdica antes de que se produzca la HVI.
Estos datos contrastan con los hallazgos de Niemann, donde la pérdida de función miocárdica y la fibrosis en pacientes femeninas con EAF no necesariamente requerían hipertrofia miocárdica.
En la cohorte femenina, el RTG –late gadolinium enhancement- se produjo antes que la HVI y se detectó en el 23% sin hipertrofia.
En los pacientes masculinos, se requirió HVI moderada para la fibrosis, mientras que en las mujeres, la fibrosis parece progresar independientemente de la hipertrofia, lo que enfatiza el papel de la evaluación no invasiva de la fibrosis en las mujeres.
Se encontraron diferencias entre las mujeres entre los grupos AFD-LVH y AFD-N en arritmias ventriculares, LVMi, E/e’, LV-GLS, MD (correspondiente a una diferencia significativa en arritmias) y edad, siendo los pacientes AFD-LVH de mayor edad. .
Las manifestaciones cardiológicas más graves se observaron en mujeres con variantes clásicas (entre las mujeres AFD-LVH, el 40% tenía la variante CL, una diferencia significativa en comparación con AFD-N con 11%), mientras que aquellas con VUS mostraban cuadros más indistintos.
Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas de género para otros parámetros ecocardiográficos.
Situando este trabajo en el contexto de la literatura científica más reciente sobre el tema, Azevedo et al. reportan que el 40,2% de los pacientes presentaban HVI y el 67,1% disfunción diastólica.
La HVI, la insuficiencia cardíaca y las arritmias fueron más comunes en los hombres y aumentaron con la edad, manifestándose típicamente en hombres mayores de 30 a 40 años y mujeres mayores de 50 años.
El RTAG –late gadolinium enhancement- se produjo en el 4,8% de los pacientes sin HVI y en el 52,5% con HVI, sin diferencias de género.
Se encontró FA en el 4,4%, TVNS en el 8,9% (principalmente hombres) e implantación de marcapasos en el 6,4%, ocurriendo dos décadas antes en los hombres.
En un informe de un registro multicéntrico español de 97 mujeres con enfermedad de Anderson – Fabry (EAF) , las variantes asociadas con fenotipos clásicos y no clásicos se distribuyeron casi por igual (40,2%/53,6%).
Las mujeres con variantes clásicas mostraron frecuencias más altas de HVI (38,5%), disnea (11%), FA (2,2%), TV (4,4%) y RTG (2,2%), lo que sugiere que es probable que las mujeres con variantes patógenas de GLA desarrollen síntomas independientemente del tipo de variante.
En un estudio de El Sayed et al., se observó HVI en el 50% de los pacientes con EAF (principalmente en hombres con la forma no clásica), el 66% se sometió a RMC y el RTG se encontró en el 39% en general (33% en los pacientes con forma clásica). hombres; 55% en hombres no clásicos; 41% en mujeres clásicas; 33% en mujeres no clásicas).
El riesgo de MACE (variable final combinado de muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardíaca, arritmias ventriculares sostenidas e infarto de miocardio) estuvo influenciado por el sexo y el fenotipo; fue la más alta en hombres con EAF clásica (11,0 por 1000 pacientes-año), intermedia en mujeres con EAF clásica y hombres con EAF no clásica, y más baja en mujeres con forma no clásica.
En general, el riesgo y el momento de los eventos difirieron según el sexo y el tipo de EAF, y las mujeres con la forma clásica y los hombres con EAF no clásica experimentaron eventos que ocurrieron aproximadamente una década después y con tasas más bajas.
Cabe señalar claramente que sólo los parámetros comunes y comparables entre los estudios se compararon a simple vista, teniendo en cuenta las limitaciones debidas a las diferencias en las unidades de medida, los métodos de indexación y las metodologías de medición y presentación de informes.
En este estudio, las mujeres presentaron un mayor porcentaje de variantes LO que CL, lo que también se observó en los hombres de esta población, identificándose variantes específicas frecuentes en ambos sexos.
En el sexo femenino los más frecuentes fueron S126G, M51I y F113L; en hombres, S126G, A143T, D313Y y F113L.
D313Y estuvo presente en aproximadamente el 11% en ambos sexos y está muy extendido en nuestra región.
Las diferentes variantes patogénicas de AFD están relacionadas con manifestaciones clínicas particulares, como D165H y R220X con EAF típica con HVI en ambos sexos.
En estos pacientes también se observaron variantes como E341X y Lys240GlufsTer9, relacionadas con la EAF y la HVI clásicas.
Con respecto a las variantes patogénicas de LO, los hallazgos parecen consistentes con la literatura existente, como la asociación constante de la mutación F113L con daño cardíaco y otras mutaciones identificadas en pacientes con un fenotipo cardíaco leve.
M51I se ha correlacionado con fenotipos atípicos, relacionados con afectación cardíaca con síntomas como disnea y arritmias, como se observó anteriormente en una familia italiana extendida.
Estas observaciones añaden más capas a las complejas relaciones genotipo-fenotipo en la enfermedad, destacando la necesidad de continuar la investigación para desentrañar las contribuciones específicas de estas variantes a la expresión clínica de la misma.
Clínicamente, estos cuadros son típicos y severos en formas ligadas a variantes patogénicas clásicas tanto en hombres como en mujeres, con afectación pronunciada de un solo órgano (en nuestro caso, cardíaco) incluso en las variantes LO.
Sin embargo, determinar las asociaciones genotipo-fenotipo en la enfermedad de Fabry es un desafío debido a la rareza de la enfermedad, la marcada heterogeneidad alélica, la variación en la expresividad clínica y la falta de datos clínicos publicados que la respalden.
Aún falta la clasificación fenotípica de muchos GLAvariantes, y es esencial una mejor comprensión de las relaciones genotipo-fenotipo.
También se debe tener en cuenta la posible variabilidad en el fenotipo influenciada por factores modificadores del fenotipo como los antecedentes genéticos, la epigenética y las condiciones ambientales.
El grupo de trabajo multiespecializado sobre genotipo-fenotipo de la enfermedad de Fabry creó un nuevo sistema de clasificación de consenso de fenotipo de Fabry, pero se limitó a fenotipos masculinos debido a la variabilidad fenotípica multifactorial en mujeres con variantes patógenas específicas de GLA.
En estos casos, el cuadro clínico de VUS es más matizado, con un menor porcentaje de HVI y fenotipo clásico, aunque algunos pacientes, especialmente mujeres, muestran signos potencialmente indicativos de EAF.
La comunidad científica está dividida sobre la interpretación de la patogenicidad y la causalidad de ciertas variantes: algunos estudios las clasifican como VUS y otros las definen como probablemente benignas o incluso benignas.
Por ejemplo, dos pacientes del grupo AFD-LVH -enfermedad de Anderson Fabry con HVI- (D313Y) mostraron únicamente afectación cardíaca. Uno de ellos tenía una doble mutación para MCH y EAF, desdibujando la línea entre la HCM sarcomérica y las contribuciones de Fabry.
Otro paciente con S126G presentó un cuadro multiorgánico matizado con HVI, cardiopatía isquémica, FA, trasplante renal y alteraciones difusas aespecíficas, potencialmente influenciadas por factores externos y ambientales.
Un paciente masculino con A143T mostró características principalmente nefrológicas y gastrointestinales, pero en la RMC hubo RTG en ubicaciones típicas en cuatro segmentos, junto con deterioro regional del GLS, mientras que una mujer con S126G mostró alteraciones detectables solo mediante técnicas avanzadas como la RMC y el GLS.
En la mayoría de los pacientes afectados por estas controvertidas variantes no observamos cuadros cardíacos específicos.
Las variantes inicialmente etiquetadas como VUS pueden reclasificarse como probablemente patógenas/patógenas o probablemente benignas/benignas, y estas últimas ya no se consideran causantes de EAF.
Las variantes A143T y D313Y son comunes en estudios europeos sobre recién nacidos; D313Y y S126G se describen como fuertemente vinculados a la enfermedad y contribuyen a la alta actividad enzimática de ≥3,5% del rango normal.
La variante p. (Ala143Thr) (A143T) es un caso particularmente polémico. Una vez considerado patógeno y que conduce a tratamientos innecesarios, un panel de expertos ahora lo considera probablemente benigno, aunque el consenso de clasificación del fenotipo variante GLA del grupo de trabajo todavía lo considera un VUS.
El debate en torno a esta variante «probablemente benigna», a menudo identificada con alta frecuencia en los programas de detección, resalta la complejidad de determinar si debe clasificarse como patógena.
La comprensión de variantes específicas como S126G y D313Y es compleja y está llena de contradicciones en la literatura.
Si bien algunas publicaciones han afirmado que la variante S126G es patógena cuando se asocia con un haplotipo determinado, no se ha proporcionado ninguna evidencia clínica convincente.
La opinión de los expertos mencionada junto con todas las bases de datos principales considera la p. (Ser126Gly) como probablemente benigno.
En cuanto a D313Y-p. (Asp313Tyr), alternativamente se ha informado como VUS o probablemente benigno, e incluso se lo ha denominado polimorfismo o no patógeno.
Existe evidencia contradictoria, con algunos estudios que afirman su naturaleza patogénica, mostrando fenotipos más leves de aparición tardía (solo dos mujeres con HVI de 17 casos, en su mayoría afectación neuro, nefro y ocular con niveles de una alta actividad residual de a-GAL y liso-Gb3 normal).
Otra investigación afirma que su no patogenicidad se basa en la alta frecuencia de los alelos, los niveles plasmáticos normales de liso-Gb3 y la falta de afectación cardíaca en las imágenes multiparamétricas.
Los estudios funcionales indican que p. (Asp313Tyr) se asocia con el 75% de la actividad normal de α-Gal A (pseudodeficiencia), por lo que tres bases de datos principales (dbFGP, ClinVar y LOVD) lo clasifican como benigno/probablemente benigno.
Sin embargo, dadas las manifestaciones clínicas notables, como la HVI inexplicable en algunos pacientes, se ha advertido la exclusión de la EAF a pesar de los niveles normales de liso-Gb3 y los genotipos VUS.
La importancia de estas variantes aún no está clara y su relevancia en las manifestaciones clínicas sigue siendo controvertida, lo que subraya la necesidad de una investigación continua y una evaluación rigurosa para determinar la patogenicidad y la relevancia clínica de estas variantes específicas.
Contrariamente a la creencia común, las mujeres no son simplemente portadoras de un gen GLA defectuoso , sino que pueden presentar diversas manifestaciones de la enfermedad de Fabry, que van desde la ausencia de síntomas o fenotipos leves de aparición tardía que generalmente afectan solo a unos pocos órganos, hasta fenotipos graves. , similar al fenotipo clásico observado en pacientes masculinos.
En cuanto a la afectación cardíaca, la HVI es la manifestación más común y es más prevalente en los hombres, pero se presenta aproximadamente 10 años más tarde en las mujeres.
Las arritmias, incluida la FA permanente y paroxística, son relativamente comunes en ambos sexos (14% y 4%, respectivamente). Sin embargo, la TVNS parece tener una mayor incidencia en los hombres (8%).
Ambos sexos experimentan una calidad de vida reducida, especialmente después de los 30 años, y el diagnóstico a menudo se retrasa unos 16 años después de la aparición de los síntomas en las mujeres, que pueden experimentar una enfermedad multisistémica significativa y deben ser monitoreadas y tratadas en consecuencia.
La variabilidad fenotípica en las mujeres depende principalmente del grado y la dirección de la inactivación del cromosoma X.
Algunos estudios sugieren un vínculo potencial entre los patrones de inactivación de X y el fenotipo clínico.
Dependiendo de qué cromosoma X se «apaga» o «activa» aleatoriamente, la expresión de los síntomas puede variar entre células y órganos dentro del mismo individuo.
Sin embargo, las medidas clásicas de asimetría en la inactivación del cromosoma X pueden no capturar completamente la manifestación de la enfermedad: un estudio de Wagenhauser et al. demostró que los patrones de inactivación de X por sí solos no reflejan de manera confiable el fenotipo clínico de las mujeres cuando se evalúan en biomateriales que no se ven directamente afectados por la enfermedad.
Además, la metilación del ADN específica de alelo en el El promotor del gen GLA podría influir en los niveles de expresión del alelo mutado, afectando así la aparición y el resultado de la enfermedad.
Por tanto, la comprensión del mecanismo patogénico de la enfermedad aún es incompleta.
Se han propuesto estudios de metilación del ADN como medio para comprender la complejidad de la enfermedad de Fabry, con posibles implicaciones para determinar el momento adecuado para el inicio de la terapia.
Un estudio de 2022 del Registro Fabry mostró que la agalsidasa podría retardar el engrosamiento del músculo cardíaco y mantener la función renal normal en mujeres con EAF, lo que subraya la importancia de la detección y el tratamiento tempranos para controlarla de manera efectiva.
Lyso-Gb3 sirve como un biomarcador cada vez más crítico en la EAF, particularmente en pacientes masculinos con un fenotipo clásico, donde está elevado en plasma, ofreciendo alta sensibilidad y especificidad.
Esta elevación es menos pronunciada en las mujeres y en aquellas con un fenotipo de aparición tardía.
Más allá de su utilidad diagnóstica, lyso-Gb3 es fundamental para controlar la gravedad, el genotipo y el fenotipo de la enfermedad.
Los estudios iniciales sugieren que la ERT reduce significativamente los niveles de liso-Gb3 en hombres con valores basales elevados, aunque el impacto clínico de esta reducción sigue siendo incierto.
El efecto de migalastat, una terapia acompañante, sobre los niveles de liso-Gb3 aún no es concluyente.
Para complicar aún más su papel, liso-Gb3 puede contribuir directamente a la patogénesis de la EAF al promover procesos inflamatorios y la proliferación de células del músculo liso.
Como potencialmente se correlaciona con la exposición a la enfermedad durante toda la vida, podría servir como marcador de eficacia para terapias, incluidas la TRE y migalastat, y es una herramienta de detección útil y confiable.
Por lo tanto, si bien su importancia en el tratamiento de la EAF está creciendo, se necesitan estudios longitudinales más sólidos para validar completamente la utilidad de liso-Gb3 en la evaluación de las respuestas al tratamiento.
Con respecto al análisis de seguimiento en esta muestra, limitado por la cantidad de pacientes que pudieron incluirse (según la integridad y consistencia de sus registros), desde el inicio hasta el seguimiento de un año y el seguimiento máximo disponible. a una mediana de 4 años los valores medianos tendieron a disminuir, aunque sin significación estadística.
Esta falta de significancia probablemente se pueda atribuir al tamaño pequeño y heterogéneo de la muestra, que incluyó tratamientos con TRE y migalastat.
De este análisis, surgió una correlación moderada entre liso-Gb3 en toda la cohorte de EAF y LVMi, así como con GLS (coeficiente para ambos de 0,34).
Esta observación se alinea con los hallazgos del estudio de Hsu de 2017, que informó que una correlación entre la acumulación de Gb3 y el IMVI fue estadísticamente significativa pero moderada (coeficiente 0,45, p= 0,014).
El estudio reconoce limitaciones, como el diseño unicéntrico y retrospectivo, junto con un tamaño de muestra relativamente pequeño (considerado la rareza de la afección), que puede restringir la generalización de los hallazgos.
El subestudio de RMC fue solo preliminar y su selección incluyó solo una proporción menor de pacientes según la afectación cardíaca, las características anormales del ETT, la terapia programada o en curso y la afectación multiorgánica significativa.
Sin embargo, estas observaciones parecen consistentes con la literatura existente, y el trabajo futuro tiene como objetivo ampliar el estudio de RMC a todos los pacientes que den su consentimiento y sin contraindicaciones.
Las limitaciones adicionales incluyen incertidumbres en la clasificación de variantes y un posible sesgo de selección, ya que algunos sujetos fueron evaluados a través de conexiones familiares.
La falta de dosis regulares de biomarcadores (p. ej., NT-proBNP, troponina) y los valores inconsistentes de liso-Gb3 contribuyeron aún más a las restricciones de datos.
También faltaba información precisa sobre el inicio de la hipertrofia en una proporción significativa de pacientes que fueron diagnosticados o comenzaron a ser seguidos por los autores en la edad adulta.
Además, el estudio no cuantificó el impacto de los componentes ambientales y no genéticos y otras comorbilidades (como la MCH en el paciente con D313Y), que pueden haber influido en los hallazgos.
Por último, el efecto a largo plazo de la terapia sobre la aparición de eventos cardíacos no se analizó completamente debido a estas limitaciones, junto con la variabilidad en la edad de inicio de la terapia.
Será esencial realizar investigaciones futuras con cohortes más grandes para confirmar estos hallazgos y superar estas limitaciones.
Esta investigación se esforzó por profundizar la comprensión de la EAF, centrándose en la complejidad clínica y las presentaciones matizadas que pueden afectar las decisiones diagnósticas y terapéuticas, especialmente en mujeres con variantes no clásicas.
Dada la alta prevalencia de manifestaciones cardíacas, especialmente en el fenotipo de aparición tardía, también a pesar de los niveles normales de α-Gal A y los niveles más bajos de liso-Gb3 en comparación con los hombres, el cribado cardiovascular se vuelve crucial en familiares y casos sospechosos.
La relación entre las variantes genéticas y la enfermedad no siempre es sencilla.
Una mutación puede estar claramente relacionada con una enfermedad, lo que explica el fenotipo de un paciente, pero no todas las variantes genéticas son responsables de la sintomatología del paciente.
La patogenicidad de una variante y su relación con el fenotipo clínico puede seguir sin estar clara, lo que plantea desafíos importantes para el asesoramiento, la detección familiar y las opciones de tratamiento.
La literatura destaca la importancia de utilizar liso-Gb3 en sangre y/o acumulación de Gb3 en biopsias para complementar el diagnóstico de EAF.
El liso-Gb3 plasmático ha demostrado una alta sensibilidad y especificidad para la EAF tanto en hombres como en mujeres, lo que ofrece información de diagnóstico de apoyo cuando los resultados de la secuenciación de genes no son concluyentes.
La actividad de α-Gal A en gotas de sangre seca ha mostrado una alta sensibilidad pero una menor especificidad en los hombres, lo que lleva a la recomendación de reflexionar sobre la secuenciación de genes y liso-Gb3 plasmático para confirmar la enfermedad.
Para las mujeres, una combinación de secuenciación de GLA y liso-Gb3 plasmática proporciona la mayor sensibilidad y especificidad en el diagnóstico y en la diferenciación de la AFD clásica de la no clásica.
Dos tercios de todos los pacientes de Fabry se definen genéticamente como mujeres, lo que enfatiza la importancia de que los cardiólogos sean conscientes de la miocardiopatía de Fabry característica en pacientes femeninas, para un enfoque individualizado de la atención al paciente, que refleje el genotipo, el fenotipo y los factores específicos del sexo.
La clasificación fenotípica precisa de las variantes de GLA , la diferenciación precisa entre los fenotipos patógenos «clásicos» y de «aparición tardía» y la reclasificación oportuna basada en nuevos datos de respaldo pueden beneficiar significativamente el tratamiento clínico de este trastorno poco común y a menudo complejo.
En conclusión, este estudio subraya la importancia de las diferencias de sexo en la enfermedad de Fabry, evidenciando disparidades fenotípicas y genotípicas.
Muestra mujeres con una aparición de síntomas generalmente más tardía, menores grados de hipertrofia cardíaca y menor deterioro del GLS.
En la cohorte de mujeres, se observó que las afecciones cardíacas más graves generalmente se correlacionaban con variantes clásicas, mientras que las VUS a menudo se asociaban con manifestaciones más sutiles de la enfermedad.
La alteración temprana del GLS en los hombres, que puede preceder al desarrollo de una hipertrofia manifiesta, subraya aún más el papel del daño subclínico en esta enfermedad multifacética.
* Faro DC, Losi V, Rodolico MS, Torrisi EM, Colomba P, Duro G, Monte IP. Sex Differences in Anderson-Fabry Cardiomyopathy: Clinical, Genetic, and Imaging Analysis in Women. Genes (Basel). 2023 Sep 15;14(9):1804. doi: 10.3390/genes14091804. PMID: 37761944; PMCID: PMC10531426.
