Modelos computacionales electrofisiológicos según sexo y complejidad anatómica ventricular
En la edición del 13 de febrero de 2023 de PLoS One, autores de España, Argentina y EEUU desarrollaron el tema de cómo la complejidad anatómica ventricular y las diferencias de sexo impactan en las predicciones de los modelos computacionales electrofisiológicos*
Las simulaciones computacionales cardíacas basadas en imágenes han abierto un nuevo paradigma para la medicina personalizada aplicada a patologías estructurales complejas en busca de una mejor comprensión y estratificación de la enfermedad.
Las herramientas computacionales también están siendo reconocidas como contribuyentes clave para la reducción del tiempo y la carga económica de las vías regulatorias tanto para la industria farmacéutica como para la de dispositivos médicos, con el objetivo de lograr un diseño y desarrollo más eficiente de medicamentos, tratamientos y, en última instancia, lograr mejores resultados en la clínica.
El modelado de electrofisiología cardíaca ha sido un objetivo primordial para las simulaciones por computadora.
Setenta años de investigación sobre el modelado matemático de la electrofisiología cardíaca ha producido una gran cantidad de información sobre la dinámica de células individuales que condujo a varios modelos matemáticos que describen la función ventricular del corazón humano.
Sin embargo, incluso cuando se dispone de modelos celulares matemáticos detallados, la geometría del ventrículo, utilizada para las simulaciones, a menudo se simplifica.
Las simplificaciones están dictadas por la modalidad de imagen disponible para la construcción del modelo y la potencia computacional disponible.
La modalidad de imagen más típica utilizada para la construcción de modelos es la resonancia magnética nuclear (RMN), adquirida en cortes, normalmente con una buena resolución dentro del corte pero con una distancia de 5 a 10 mm entre los mismos.
Esta baja resolución espacial es insuficiente para capturar la complejidad del endocardio humano (es decir, trabéculas y falsos tendones). Por lo tanto, es importante cuantificar los errores potenciales producidos por las simplificaciones geométricas, dados los datos de imagen obtenidos en la clínica diaria,
Las diferencias sexuales funcionales son otro aspecto de los modelos cardíacos computacionales que generalmente se ignora.
La comprensión de la fisiopatología cardíaca específica del sexo aún está en pañales. Estas diferencias pueden desempeñar un papel importante en la arritmogénesis.
Por ejemplo, se informaron diferencias genómicas dentro de las expresiones de los canales iónicos, lo que lleva a una mayor duración del potencial de acción cardiaca (APD por sus siglas en inglés) en las mujeres que en los hombres.
Se ha demostrado que los corazones humanos femeninos provocan expresiones más bajas de los genes responsables de la repolarización cardíaca de las corrientes de potasio y de Connexina 43.
Es importante tener en cuenta las diferencias en las expresiones de las subunidades de los canales iónicos cuando se estudian fisiopatologías específicas del sexo, en particular los riesgos arrítmicos específicos del sexo.
Todos los ventrículos cardíacos humanos tienen una arquitectura similar a una esponja dentro de la cavidad, diferente en cada corazón.
Los falsos tendones establecen atajos de conducción rápida dentro de las cavidades ventriculares, pero su pequeño diámetro hace que sea imposible reproducirlos en modelos computacionales cardíacos específicos de pacientes utilizando herramientas de imágenes clínicas convencionales. Sin embargo, juegan un papel en la fisiopatología cardíaca general.
Hasta la fecha, ha habido algunos modelos computacionales que estudian las influencias de la posición y la cantidad de trabéculas y falsos tendones (FT) en la electrofisiología cardíaca general.
En primer lugar, en 2010, se desarrolló un modelo detallado de corazón biventricular de conejo a partir de imágenes de resonancia magnética (MRI) de alta resolución, caracterizado por algunas trabéculas pero sin FT largos.
En dicho trabajo, se compararon los patrones de activación generados por un modelo anatómicamente detallado con un equivalente suavizado.
Curiosamente, los autores informaron que la presencia de trabéculas proporcionaba un camino corto para la excitación, lo que generaba diferencias regionales en la activación entre los dos modelos.
Si bien este trabajo puede considerarse como una primera aproximación a las funciones e influencia de la presencia de trabéculas en toda la activación cardíaca, su estudio tuvo varias limitaciones importantes.
Primero, la activación se inició con un único estímulo en el vértice ventricular; lo cual dista mucho de una activación cardiaca fisiológica.
Segundo, posteriormente, el trabajo fue mejorado aún más por otros investigadores, quienes incorporaron una descripción detallada de la parte de funcionamiento libre del sistema de conducción especializado (SCS por sus siglas en inglés) en un modelo detallado de corazón de conejo.
Sus simulaciones se llevaron a cabo tanto con un modelo SCS completo como con un modelo simplificado (sin el sistema de ejecución libre de Purkinje, FRPS por las siglas en inglés de free-running Purkinje system).
Observaron que la inclusión del FRPS resultó en activaciones de los ventrículos ligeramente más rápidas y coordinadas en comparación con las geometrías suavizadas impuestas.
La influencia de los FT en la electrofisiología cardíaca fue analizada más a fondo por un investigador que reconstruyó un modelo de corazón humano del ventrículo izquierdo (VI) liso a partir de imágenes de TC, caracterizado únicamente por los dos músculos papilares (PM por sus siglas en inglés).
En este estudio, los autores generaron computacionalmente un sistema de Purkinje y variaron las posiciones relativas de los principales FT para estudiar cómo afectaría esto a las duraciones totales del QRS.
Los mismos autores también simularon un caso de bloqueo de rama izquierda (BRI) y analizaron el papel de los FT en este escenario patológico.
Informaron que las configuraciones con los FT que conectan el tabique a las paredes ventriculares dieron como resultado las duraciones medias de QRS más cortas.
Además, sugirieron que la presencia de FT en el caso de BRI fue beneficiosa para mejorar la función cardíaca general.
Las principales limitaciones de su trabajo fueron las omisiones de otros detalles anatómicos; p.ej, no se incluyeron las dos anatomías de los músculos papilares del VI y del VD.
Más recientemente, se investigó la respuesta de las trabeculaciones del corazón humano a las descargas monofásicas de baja energía.
Los responsables de esta investigación informaron cómo las descargas inducidas generaron regiones locales de despolarización en el lado distal de las trabeculaciones, que se separaron por completo de las superficies endocárdicas, en relación con la posición del electrodo.
No obstante, observaron que se inducía una taquicardia ventricular usando un estímulo prescrito, siguiendo un latido de ritmo apical: esto sugería cómo las descargas anódicas aplicadas a episodios de arritmia sostenida inducían frentes de onda de propagación más pequeños y aislados.
En un trabajo relacionado, se estudió las funciones de las subestructuras endocárdicas en la dinámica de la fibrilación ventricular (FV): que se sabe que son causadas por ondas eléctricas reentrantes inestables que giran alrededor de dichos filamentos.
Para hacerlo, utilizaron geometrías de corazón de conejo de alta resolución en 3D biventriculares detalladas y de paredes lisas y estudiaron la dinámica de la FV con conductividades anisotrópicas e isotrópicas.
Curiosamente, observaron que para los corazones con geometrías anatómicamente detalladas, los resultados de la simulación de FV eran similares a la compleja dinámica observada experimentalmente.
Mientras que para las geometrías lisas empleadas, el número de filamentos se redujo en comparación con el corazón detallado.
Además, informaron que las subestructuras endocárdicas y las anisotropías desestabilizaban las ondas reentrantes.
Las estructuras endocárdicas aumentaron el número de filamentos.
En los modelos cardíacos lisos, la anisotropía desestabilizó la dinámica de FV, aunque la cantidad de filamentos fue menor en comparación con aquellos con geometrías cardíacas detalladas.
Ninguno de estos trabajos previos exploró el efecto de las estructuras endocárdicas detalladas en las simulaciones de taquicardia ventricular y las ubicaciones de los canales de reentrada en relación con la predicción del riesgo específico del sexo.
El objetivo principal de este trabajo fue analizar las influencias de las estructuras endocárdicas anatómicas altamente detalladas y los fenotipos sexuales en la electrofisiología humana.
Para hacerlo, se estudiaron cuatro modelos biventriculares de corazón humano anatómicamente normal, reconstruidos a partir de alta resolución ex-vivo de datos de resonancia magnética: un adulto masculino, un niño masculino y dos adultas femeninas y sus equivalentes lisos.
Las influencias relativas de los fenotipos sexuales y las subestructuras endocárdicas se estudiaron aplicando ambos fenotipos a todas las geometrías detalladas y lisas y calculando su pseudoelectrocardiograma (pseudo-ECG).
De esta manera, se podrían analizar críticamente las influencias del sexo en la electrofisiología cardíaca asociada, así como cuantificar los errores (errores cuadráticos medios) en el pseudo-ECG introducido computacionalmente al descuidar las subestructuras endocárdicas como las trabéculas y los falsos tendones.
Además, se realizó un protocolo completo de estimulación clínica programada para evaluar la inducibilidad de la taquicardia ventricular en uno de estos modelos cardíacos después de que se introdujera un infarto de miocardio: es decir, tanto en la geometría detallada como en la lisa.
Sintetizando, el objetivo de este trabajo fue analizar la influencia de las hormonas sexuales y los detalles anatómicos (trabeculaciones y falsos tendones) en la electrofisiología de corazones humanos sanos.
Además, se presentaron los efectos dependientes del sexo y la anatomía de la inducibilidad de la taquicardia ventricular (TV).
Con este fin, se obtuvieron cuatro geometrías biventriculares humanas anatómicamente normales (dos masculinas, dos femeninas), con trabeculaciones identificables, a partir de resonancias magnéticas ex-vivo de alta resolución y representadas mediante modelos geométricos detallados y lisos (con y sin las trabeculaciones). .
Además, un modelo fue aumentado por una cicatriz.
Se realizaron las simulaciones del modelo de elementos finitos (FEM) de electrofisiología, utilizando el modelo de miocitos humanos O’Hara-Rudy con fenotipos sexuales de Yang y Clancy.
Una comparación sistemática entre anatomías detalladas y lisas, se llevó a cabo en corazones normales masculinos vs femeninos.
El corazón con infarto de miocardio se sometió a un protocolo de estímulo programado para identificar los efectos del sexo y los detalles anatómicos en la inducibilidad de la taquicardia ventricular.
Todos los corazones femeninos presentaron una prolongación del intervalo QT; sin embargo, la prolongación del intervalo en comparación con los fenotipos masculinos dependía de la anatomía y no se correlacionó con el tamaño del corazón.
Las geometrías detalladas mostraron fraccionamiento de QRS y aumento de la magnitud de la onda T en comparación con las geometrías lisas correspondientes.
Se obtuvieron una variedad de TV sostenidas en las geometrías masculinas detalladas y lisas en diferentes ubicaciones de marcapasos, que brindan evidencia de las diferencias dependientes de la geometría con respecto a la predicción de las ubicaciones de los canales de reentrada.
En el fenotipo femenino, se indujeron TV sostenidas en geometrías detalladas y lisas con estimulación en el vértice del VD, sin embargo, no se identificaron canales de reentrada consistentes.
Las características cardíacas anatómicas y fisiológicas juegan un papel importante en la definición del riesgo de enfermedad cardíaca.
Estos a menudo se excluyen de las simulaciones de electrofisiología cardíaca.
La suposición de que el endocardio cardíaco es liso puede producir predicciones inexactas sobre la ubicación de los canales de reentrada en estudios de inducibilidad de taquicardia in-silico.
El endocardio ventricular cardíaco de los humanos es altamente trabeculado y complejo, tales características anatómicas a menudo se ignoran en los estudios de electrofisiología ventricular.
Esta es la primera vez, que todas las subestructuras endocárdicas pequeñas con un área de sección transversal ≥ 1 mm se utilizaron en simulaciones de electrofisiología cardíaca humana; aquí se modelaron cuatro corazones humanos anatómicamente normales, biventriculares y detallados.
Estudios previos han desarrollado corazones detallados de un conejo o uno humano, pero ninguno proporcionó una representación completa del corazón humano con este nivel de detalle, con 4 geometrías diferentes y analizando la influencia del sexo en el riesgo de TV.
El fenotipo sexual ha sido otra característica a menudo descuidada, que también fue considerada en este estudio.
Es importante señalar que todos los biomarcadores se analizaron con herramientas estadísticas, aunque el número de muestras fue pequeño (cuatro a ocho muestras).
La obtención de datos de imágenes ex vivo de alta resolución de corazones humanos anatómicamente normales es extremadamente difícil y, por lo tanto, solo se emplearon cuatro anatomías.
La mayoría de los corazones humanos de donantes normales se emplean preferiblemente y comprensiblemente principalmente para trasplantes, de ahí su poca disponibilidad para la investigación.
Sin embargo, los autores también entienden que existen limitaciones en el poder estadístico de estos resultados,
Una de las principales fue el número algo pequeño de corazones humanos analizados.
El estudio se centró en corazones humanos anatómicamente normales, que generalmente y preferentemente son trasplantados; por lo tanto, el acceso a imágenes cardíacas humanas anatómicamente normales y de alta resolución es raro.
Por lo tanto, es un hecho que al usar una población más grande, estos hallazgos con respecto a los análisis del coeficiente de difusión y las diferencias anatómicas/de sexo proporcionarán un mayor poder estadístico.
Una segunda limitación a destacar fue la falta de una red de Purkinje 1D acoplada al miocardio 3D.
En su lugar, se utilizó una condición endocárdica rápida y proporcionaron análisis de sensibilidad para estimar los coeficientes de difusión miocárdicos y endocárdicos óptimos.
Aunque es posible extraer y representar computacionalmente el sistema de Purkinje de ejecución libre en estas geometrías, esto se vuelve más complicado de crear sobre las complejas estructuras endocárdicas.
Construir una red de Purkinje artificial sobre estas anatomías también representaría una aproximación lejos de las redes de Purkinje medidas histológicamente que se ejecutan dentro de los ventrículos humanos y proporcionaría una mayor variabilidad de las entradas de los modelos. Se está trabajando para hacerlo, pero esto puede llevar años lograrlo.
Además, la inducibilidad de TV también se vería afectada por la presencia de una red 1D Purkinje.
La simulación actual asume que hay una activación retroactiva a través de la capa de activación rápida después de la reentrada, lo que podría no ser completamente representativo de un escenario fisiológico.
La consistencia de esta limitación dentro de las simulaciones permite su comparación, pero dificulta la comparación con datos clínicos.
Por lo tanto, es una limitación importante que no se optimizaron los modelos para reproducir un electrocardiograma clínico estándar.
Las cuatro anatomías se ubicaron espacialmente dentro de una geometría genérica de un solo torso utilizando exactamente la misma metodología, independientemente de cómo cada señal se correlacionara con los registros electrocardiográficos clínicos.
Lo mismo se aplicó a las ubicaciones de activación. Los registros de pseudo-ECG presentados no pueden validarse clínicamente.
Se podría haber implementado una metodología que podría permitir un mapeo más preciso de las ubicaciones de activación entre anatomías, como se ha hecho anteriormente para crear un marco de referencia independiente entre anatomías.
Por lo tanto, la optimización adicional para reproducir ECG clínicamente relevante es un trabajo en curso, en línea con el trabajo publicado.
Finalmente, en este estudio actual solo se analizaron cantidades electrofisiológicas cardíacas aproximadas de interés; es decir, no hubo ninguna consideración relativa a los efectos del acoplamiento electromecánico.
En otras palabras, la falta de retroalimentación mecanoeléctrica en esta simulación descrita puede proporcionar resultados diferentes frente a las simulaciones electromecánicas totalmente acopladas.
No obstante, los resultados presentados en este artículo brindan información novedosa sobre los efectos de los fenotipos sexuales y las funciones de las trabéculas y los FT en el comportamiento electrofisiológico cardíaco general.
Como conclusión, se presentaron simulaciones electrofisiológicas de cuatro modelos biventriculares de corazón biventricular humano con altos detalles geométricos, que aún no se han informado en la literatura de simulación electrofisiológica.
Este estudio representa de manera única algunos de los primeros conocimientos en simulaciones electrofisiológicas cardíacas humanas en relación con la evaluación de las funciones de las subestructuras endocárdicas y los fenotipos sexuales.
Este trabajo proporciona una fuerte evidencia de que descuidar los detalles anatómicos endocárdicos o las características sexuales a nivel celular para las simulaciones de electrofisiología cardíaca puede conducir a resultados erróneos.
Se identificó un aumento significativo del intervalo QT en los fenotipos cardíacos humanos femeninos detallados; es decir, mostrado también por los resultados de los pseudo-ECG, coincidiendo con las prolongaciones del QT reportadas en corazones fenotípicamente femeninos (independientemente de la geometría).
Las duraciones de QRS también fueron significativamente más largas en los fenotipos femeninos.
Por lo tanto, los patrones de pseudo-ECG están sujetos a variaciones debido tanto a la anatomía como al sexo.
Además, estas simulaciones sugieren que la ausencia de trabeculaciones introduce diferencias regionales en las vías de propagación en relación con el frente de onda de despolarización.
Se consideró que la presencia de FT acortaba la propagación de la señal y provocaba diferencias en los patrones de activación locales.
Finalmente, se demostró que los niveles de detalles endocárdicos y las diferencias en los fenotipos sexuales probablemente también afectarán los riesgos arrítmicos y las ubicaciones de los canales de conducción: es decir, durante las evaluaciones clínicas in-silico de las inducibilidades de taquicardia.
El trabajo futuro a criterio de los autores incluye el análisis de conjuntos de datos más grandes, con el fin de verificar las significancias estadísticas, además de incluir los efectos de la retroalimentación mecanoeléctrica en escenarios patológicos clínicamente relevantes, con el objetivo de aumentar la precisión de las predicciones del modelo computacional cardíaco para sus resultados clínicos.
* Gonzalez-Martin P, Sacco F, Butakoff C, Doste R, Bederian C, Gutierrez Espinosa de Los Monteros LK, Houzeaux G, Iaizzo PA, Iles TL, Vazquez M, Aguado-Sierra J. Ventricular anatomical complexity and sex differences impact predictions from electrophysiological computational models. PLoS One. 2023 Feb 13;18(2):e0263639. doi: 10.1371/journal.pone.0263639. PMID: 36780442; PMCID: PMC9925004.
