Mosaicismo cromosómico clonal, pérdida del cromosoma Y en hombres mayores y SARS-CoV-2
Un numeroso grupo de investigadores de España, EEUU, Francia y Estonia realizaron un estudio multicéntrico cuyo objetivo fue analizar la hipótesis que el mosaicismo cromosómico clonal y la pérdida del cromosoma Y en hombres mayores aumentan la vulnerabilidad al SARS-CoV-2, publicando sus resultados y conclusiones en la edición del 19 de febrero de 2024 del Communications Biology, una revista científica de acceso abierto revisada por pares que cubre la investigación en biología.
Fue establecida en 2018 y es publicada
por Nature Portfolio.
Es una revista hermana de Communications Physics y Communications Chemistry.
Antes de entrar en el análisis propiamente dicho del contenido vale aclarar que el mosaicismo cromosómico clonar hace referencia a un trastorno por el cual un individuo tiene dos o más poblaciones de células que difieren en su composición genética; esta afección puede afectar a cualquier tipo de célula, por ejemplo: Células sanguíneas. Óvulos y espermatozoides.
Entrando ya a los postulados específicos de los investigadores, éstos prologan su estudio señalando que la pandemia de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) causada por el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) causante del síndrome respiratorio agudo grave, expresando que representó una importante amenaza para la salud en todo el mundo.
Durante tres años, ha habido casi 700 millones de casos confirmados de COVID-19 en todo el mundo, con más de 7 millones de muertes reportadas.
Una mejor estimación de la tasa de letalidad general después de ajustar por demografía y falta de verificación en el brote inicial en China, fue del 1,38% (intervalo de confianza del 95%: 1,23-1,53), siendo significativamente mayor en personas de edad avanzada (6,4% en ≥60 y 13,4 % en ≥80 grupos de edad) y en hombres.
Los datos mundiales sobre la tasa de mortalidad por casos estratificada por edad y la tasa de mortalidad por infección muestran un patrón similar con un notable sesgo sexual que aumenta con la edad avanzada, con un 60% de muertes totales reportadas en hombres (cociente de riesgo estimado de 1,59, intervalo de confianza del 95%). 1,53–1,65) 3 .
Curiosamente, también se encontraron diferencias dependientes del sexo en los resultados de la enfermedad durante las pasadas epidemias de SARS-CoV y MERS-CoV y también en ratones infectados con el virus.
Comprender la base subyacente de esta vulnerabilidad diferente por sexo y edad es crucial porque es probable que los hombres y las mujeres que envejecen tengan reacciones fundamentalmente diferentes a la infección, los tratamientos y las vacunas del virus SARS-CoV-2.
Los pacientes masculinos con COVID-19 tienen niveles plasmáticos más altos de citoquinas inmunes innatas (IL-8 e IL-18) y una inducción más fuerte de monocitos no clásicos, mientras que las mujeres tuvieron una activación de células T más robusta durante la infección.
Las causas propuestas incluyen diferentes definiciones de caso de enfermedad, diferentes factores ambientales y sociales (como el estilo de vida, el historial de tabaquismo o el entorno laboral) y factores de defensa inmunitaria específicos del sexo.
El cromosoma X alberga múltiples genes importantes para la inmunidad y existen muchas inmunodeficiencias ligadas al cromosoma X, por lo que los varones tienen una mayor susceptibilidad a las infecciones desde el nacimiento.
Más específicamente, los virus del SARS utilizan la enzima convertidora de angiotensina (ACE2), codificada por un gen ligado al cromosoma X, como receptor para ingresar e infectar las células que expresan ACE-2.
También se ha propuesto como mecanismo candidato la variación sexual en la expresión de este gen con una expresión paradójicamente mayor y niveles circulantes más altos en hombres que en mujeres.
Sin embargo, es poco probable que el sesgo de determinación y los factores ambientales prevalezcan en diferentes poblaciones, mientras que los factores inmunológicos específicos de género o la variación de ACE2 no explicarían completamente el mayor riesgo y la divergencia sexual con el envejecimiento.
El análisis de pacientes con enfermedad COVID-19 moderada no tratados previamente reveló que los pacientes masculinos tienen niveles más altos de citoquinas inmunes innatas y una inducción más robusta de monocitos no clásicos, mientras que las pacientes femeninas tienen una activación de células T más sólida, que se mantiene en la vejez..
Se ha informado de un trastorno autoinmune de células B presente en aproximadamente el 10% de las personas con neumonía por COVID-19 potencialmente mortal, 5 veces más común en hombres que en mujeres, caracterizado por la detección de autoanticuerpos neutralizantes de inmunoglobulina G contra el interferón tipo 1.
Finalmente, un metaanálisis de estudios de asociación de todo el genoma en busca de factores genéticos específicos del huésped ha revelado 13 loci significativamente asociados con la infección por SARS-Cov2 o manifestaciones graves de COVID-19, pero no explican completamente las diferencias de género.
Las alteraciones cromosómicas en mosaico (mCA) detectables en sangre, incluidas eliminaciones, ganancias o cambios de copia neutra, son alteraciones somáticas relacionadas con la edad que indican hematopoyesis clonal cuando son detectables y se han asociado con un mayor riesgo de cáncer, enfermedades cardiovasculares y mortalidad general.
Las mCA ampliadas también se han asociado recientemente con un mayor riesgo de infecciones incidentes, incluida la hospitalización por COVID-19.
Se han identificado múltiples alelos genéticos de línea germinal implicados en la susceptibilidad a mCA expandido clonalmente, con enriquecimiento en sitios reguladores del sistema inmunológico.
En los hombres, la monosomía del cromosoma X en mosaico (XCM), adquirida por la pérdida somática del cromosoma Y (LOY por sus siglas en inglés de loss of chromosome Y), es la alteración más común del número de copias en los leucocitos masculinos y se estima que ocurre en <2% de los hombres menores de 60 años, pero de manera exponencial. aumentando con la edad hasta un 15-40% en varones de 70-85 años y >50% a los 93 años.
LOY también se ha asociado con un amplio espectro de enfermedades humanas, incluido el cáncer, la enfermedad de Alzheimer, las enfermedades cardiovasculares y la reducción de la esperanza de vida general en los hombres.
La variación genética en múltiples loci está implicada en la susceptibilidad hereditaria a LOY, que también puede ser impulsada por el tabaquismo y otras exposiciones ambientales.
La regulación negativa extrema de la expresión del gen del cromosoma Y impulsada principalmente por genes con homólogos del cromosoma X que escapan a la inactivación del cromosoma X parece ser el mediador funcional de la asociación informada entre LOY y la enfermedad.
En las mujeres, la XCM del desarrollo (que causa el síndrome de Turner) o de aparición tardía detectable en los leucocitos, generalmente con pérdida del cromosoma X inactivo, se encuentra con menor frecuencia que en los hombres, pero también aumenta con la edad (0,05% en personas de 50 años; 0,25 % en 75 años).
Las mujeres con XCM tienen un mayor riesgo de enfermedades autoinmunes, infecciones virales recurrentes y mortalidad cardiovascular más temprana, lo que se asocia con una producción excesiva de citocinas proinflamatorias (IL-6), disminución de las citocinas antiinflamatorias (IL-10, TGF- β) y una menor relación CD4:CD8.
Se ha probado aquí la hipótesis de que mCA y XCM/LOY podrían ser factores subyacentes del aumento de la gravedad y la mortalidad de COVID-19 en los ancianos y principalmente en los hombres.
En general, se ha asociado el mosaicismo clonal con un aumento del 50% en el riesgo de letalidad por COVID-19.
También correlacionaron LOY en hombres de edad avanzada con múltiples parámetros de disfunción cardiovascular y definieron la desregulación transcriptómica que subyace a los riesgos de enfermedad, incluidas las señales de disfunción del sistema inmunológico y una mayor actividad de la coagulación.
Finalmente se ha estudiado cómo algunos de los genes desregulados por LOY están implicados en la respuesta a la infección por SARS-CoV-2.
La pandemia causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2, COVID-19) tuvo una tasa de letalidad general estimada del 1,38% (antes de la vacunación), siendo un 53% mayor en los hombres y aumentando exponencialmente con la edad.
Entre 9578 personas diagnosticadas con COVID-19 en el estudio SCOURGE, se encontraron 133 casos (1,42%) con mosaicismo clonal detectable por alteraciones cromosómicas (mCA) y 226 hombres (5,08%) con pérdida adquirida del cromosoma Y (LOY).
Los individuos con eventos de mosaico clonal (mCA y/o LOY) mostraron un aumento del 54% en el riesgo de letalidad por COVID-19.
LOY se asocia con biomarcadores transcriptómicos de disfunción inmune, actividad procoagulación y riesgo cardiovascular.
Los genes inducidos por interferón implicados en la respuesta inmune inicial al SARS-CoV-2 también están regulados negativamente en LOY.
Por lo tanto, mCA y LOY son la base de al menos parte de la gravedad y la mortalidad de la COVID-19, sesgadas por el sexo, en pacientes de edad avanzada.
Dada su potencial relevancia terapéutica y pronóstica, la evaluación del mosaicismo clonal debería implementarse como biomarcador de la gravedad de la COVID-19 en personas mayores.
En el estudio SCOURGE se ha demostrado que las mCA clonales detectables, incluida la XCM, son relativamente comunes en la sangre de individuos de edad avanzada, como se informó anteriormente, con una frecuencia mucho mayor en los hombres debido a la LOY somática.
Además de un factor de riesgo de cáncer, complicaciones cardiovasculares, infecciones incidentales y mortalidad temprana por todas las causas, la hematopoyesis clonal con mCA y/o XCM debido a LOY es un factor de riesgo de letalidad por COVID-19 con una combinación razón de posibilidades de 1,53.
A pesar de algunas limitaciones de este estudio debido a un tamaño de muestra relativamente pequeño y la posibilidad de factores de confusión no controlados, recientemente se informaron resultados similares en el biobanco del Reino Unido que revelan un mayor riesgo de diversas infecciones incidentes y hospitalización por COVID-19 en personas con mosaicismo.
Estos datos indican que estos dos tipos de mosaicismo cromosómico subyacen al menos en parte a la gravedad y mortalidad del COVID-19 relacionadas con el envejecimiento y sesgadas por el sexo.
Por lo tanto, es probable que la identificación de mCA y LOY en las células sanguíneas tenga una relevancia clínica inmediata en el tratamiento de pacientes ancianos con COVID-19.
La hematopoyesis clonal de potencial indeterminado debido a la expansión de células de sangre periférica con mutaciones puntuales adquiridas en un conjunto específico de genes, es una condición similar que también aumenta con la edad y asocia mayor riesgo de cáncer, enfermedad cardiovascular y disminución de la supervivencia general.
Se ha demostrado una superposición significativa después del ajuste por edad entre mCA o LOY detectables y mutaciones del gen mosaico, lo que sugiere una posible relación sinérgica entre la hematopoyesis clonal con mutaciones genéticas y reordenamientos cromosómicos adquiridos.
Curiosamente, también se ha documentado recientemente una relación entre la hematopoyesis clonal con mutaciones genéticas y el riesgo de infecciones graves, incluida la COVID-19 grave.
Sin embargo, aunque el aumento de la gravedad y la mortalidad de la COVID-19 podría explicarse en parte por la coexistencia de la hematopoyesis clonal, los mecanismos subyacentes en los individuos con LOY probablemente sean diferentes de los de los individuos con mCA o mutaciones del gen mosaico.
Los factores predisponentes a eventos autosómicos y LOY parecen no estar relacionados en su mayoría, ya que no se ha encontrado una asociación significativa entre ambos tipos de eventos en esta cohorte, sus firmas transcriptómicas sanguíneas no se superponen y los loci de la línea germinal que predisponen a mCA autosómicas y LOY son diferente.
Si bien solo el 10% de las mCA autosómicas corresponden a aneuploidías cromosómicas completas (principalmente trisomías 8, 12 y 15 y monosomía 7) probablemente mediadas por no disyunción mitótica, este es el mecanismo principal para XCM y LOY.
La no disyunción mitótica de las cromátidas hermanas del cromosoma Y puede verse facilitada por la mayor tasa de recambio celular de los hombres que envejecen.
En ratones, mientras que el cromosoma Y se transmite de manera estable durante las divisiones celulares meióticas, existe una alta frecuencia de no disyunción en la mitosis, principalmente en las primeras divisiones de escisión.
Un posible mecanismo patogénico que podría ser común a las mCA clonales y a la XCM es la inmunosenescencia, que implica modificaciones de la inmunidad humoral y celular.
Un aspecto de la inmunosenescencia es una disminución en el número absoluto de linfocitos de sangre periférica con una reducción dependiente del locus de la expresión de HLA clase I en la superficie celular, relacionada con un mayor riesgo de mortalidad posterior.
Los linfocitos T también desempeñan un papel central en los mecanismos efectores y reguladores de la respuesta inmune adaptativa.
Muchas de las alteraciones bioquímicas y transcriptómicas encontradas en individuos con LOY ya se han asociado con un mal pronóstico de la infección por SARS-CoV-2.
Varios genes ubicados en el cromosoma Y con funciones relevantes en el sistema inmunológico tienen homólogos funcionales en el cromosoma X que escapan a la inactivación de X en las mujeres.
Es probable que las células con XCM sean haploinsuficientes para muchos de esos genes, que están regulados negativamente en individuos con XCM en mosaico debido a LOY.
En este sentido, observaron una baja expresión de CSF2RA en individuos con LOY, que también tienen progenitores de baja GM .
CSF2RA codifica la subunidad alfa del receptor heterodimérico del factor estimulante de colonias 2, una citoquina que regula la producción, diferenciación y función de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), células clave para la presentación de antígenos en infecciones, y también es fundamental para Función de las células T. GM-CSF aumenta la señalización de IL-2R e IL-2, lo que puede aumentar la expansión de los linfocitos y la producción de IFN-γ, importante para la respuesta antiviral.
Por lo tanto, GM-CSF conduce a respuestas protectoras mejoradas.
La pérdida o inactivación de ambas copias del gen CSF2RA se asocia con disfunción del metabolismo del surfactante-4 y proteinosis alveolar pulmonar, una inmunodeficiencia primaria (OMIM 300770).
Como Leukine® (sargramostim, rhu-GM-CSF) ha sido evaluado en el ensayo SARPAC debido a su potencial efecto positivo sobre la inmunidad antiviral y su contribución a restaurar la homeostasis inmune en los pulmones con resultados no concluyentes (https://clinicaltrials.gov/ct2 /show/ NCT04326920 ), estos datos sugieren que los pacientes con LOY podrían predecir una respuesta deficiente debido a su baja expresión de una de las subunidades del receptor de GM-CSF ( CSF2RA ).
Los pacientes gravemente afectados por COVID-19 tienen recuentos de linfocitos más bajos, especialmente células T, recuentos de leucocitos más altos y una proporción de neutrófilos-linfocitos más altos, porcentajes más bajos de monocitos, eosinófilos y basófilos, junto con niveles generalmente elevados de biomarcadores relacionados con la infección y citocinas inflamatorias. incluyendo IL-6.
Las células T auxiliares, supresoras y reguladoras estaban todas por debajo de los niveles normales en el grupo grave, con un aumento de las células T auxiliares vírgenes y una disminución de las células T auxiliares de memoria.
Observaron una superposición significativa de genes desregulados en individuos LOY que participan en la respuesta inmune inmediata provocada por la infección por el virus SARS-CoV-2.
Algunos de estos genes claramente activados en ambos tipos de células estudiadas infectadas por SARS-CoV-2 están marcadamente infraexpresados en individuos con LOY ( SLPI, IFI6, IFIT1, IFIT3 e IFI44L )
El inhibidor secretor de la proteasa leucocitaria (SLPI) es un regulador de la inmunidad innata y adaptativa que protege al huésped de una inflamación excesiva en enfermedades infecciosas, mientras que los otros cuatro genes codifican proteínas del sistema inmunológico innato inducidas por interferón que participan en la respuesta inmediata del huésped a las infecciones virales.
Las disfunciones de la inmunidad adaptativa y la respuesta inmediata del huésped mediada por interferón en individuos con LOY son consistentes con el dimorfismo sexual observado en el envejecimiento del sistema inmunológico humano y podrían ser la base de una respuesta inmune deficiente a la infección por SARS-CoV-2.
Estos patrones, junto con la mayor gravedad en los hombres mayores, sugieren que XCM debido a LOY puede ser un factor subyacente de susceptibilidad a COVID-19 en una proporción de pacientes.
Además del agotamiento de las células progenitoras hematopoyéticas y la posible inmunodeficiencia, los individuos con LOY pueden tener niveles elevados de células endoteliales circulantes, que son biomarcadores conocidos de disfunción endotelial y enfermedad cardiovascular.
En un modelo de ratón con LOY, los macrófagos reclutados en el corazón mostraron una diferenciación profibrótica aberrante que conduce a fibrosis cardíaca durante el envejecimiento.
Observaron una regulación positiva de VWF y MYL9 en LOY.
El vWF procoagulante promueve la adhesión plaquetaria y la proliferación de células del músculo liso, y niveles elevados de vWF se han asociado con un mayor riesgo de trombosis y enfermedades cardiovasculares.
MYL9 es un ligando para que CD69 forme una estructura similar a una red dentro de los vasos sanguíneos en los pulmones inflamados y también es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular que se encuentra sobreexpresado en arterias lesionadas de edad versus jóvenes.
A través de estos mecanismos, LOY parece contribuir a la letalidad de la COVID-19 por su riesgo cardiovascular asociado.
En resumen, mCA y XCM detectables clonales son relativamente comunes en individuos de edad avanzada con una frecuencia mucho mayor en los hombres debido a LOY somática.
LOY se asocia con una disminución de progenitores y células madre, junto con una disfunción del sistema inmunológico y un aumento de la coagulación y el riesgo cardiovascular, como lo revelan los datos bioquímicos y de expresión genética.
Estos datos indican que este tipo de mosaicismo cromosómico es la base de al menos parte de la gravedad y la mortalidad del COVID-19 sesgadas por el sexo en pacientes de edad avanzada.
Dada su posible relevancia para modular el pronóstico, la intervención terapéutica y las respuestas de inmunización, se propuso que la evaluación de mCA/LOY mediante los métodos actualmente establecidos se implemente tanto en estudios retrospectivos como en todos los ensayos clínicos prospectivos y actualmente en curso con diferentes medicamentos y vacunas para COVID. -19.
Las pruebas de mCA/LOY a gran escala en personas de edad avanzada también pueden ser útiles para evaluar la respuesta a la vacunación e identificar a personas aún no expuestas que pueden ser especialmente vulnerables a la enfermedad grave de COVID-19.
* Pérez-Jurado LA, Cáceres A, Balagué-Dobón L, Esko T, López de Heredia M, Quintela I, Cruz R, Lapunzina P, Carracedo Á; SCOURGE Cohort Group; González JR. Clonal chromosomal mosaicism and loss of chromosome Y in elderly men increase vulnerability for SARS-CoV-2. Commun Biol. 2024 Feb 19;7(1):202. doi: 10.1038/s42003-024-05805-6. PMID: 38374351; PMCID: PMC10876565.
