Muerte súbita cardíaca en la taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica
Investigadores del Departamento de Cardiología de la Charité Universitätsmedizin de Berlin, Alemania y del Departamento de Cardiología de la Universidad de California, San Francisco, California, EE. UU publicaron en la edición del 27 de mayo de 2022 del International Journal of Cardiology, Heart & Vasculature, un estudio que abordó el tema de la muerte súbita cardíaca en la taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC o CPVT por sus siglas en inglés)* que será hoy comentado en la NOTICIA DEL DÍA.
Para introducir el tema, plantean que la taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica es una canalopatía hereditaria, caracterizada por arritmias ventriculares polimórficas graves en un corazón estructuralmente normal, inducidas por una descarga catecolaminérgica después de emociones fuertes, eventos estresantes o ejercicio.
La TVPC se manifiesta principalmente a una edad temprana (2 a 21 años) y forma parte del espectro de etiologías de muerte súbita cardíaca (MSC).
Su diagnóstico sigue siendo un desafío. Las pruebas estándar y los estudios electrofisiológicos cardíacos suelen ser poco reveladores.
En consecuencia, las pruebas para detectar arritmias ventriculares desencadenadas por adrenérgicos incluyen la prueba de estrés con ejercicio (EST por sus siglas en inglés) o la prueba de provocación con catecolaminas (CPT). Sin embargo, se informó que EST tiene un valor predictivo limitado. Por lo tanto, se requiere la inclusión de pruebas genéticas en el algoritmo de diagnóstico.
El objetivo de este informe de casos fue crear conciencia sobre los signos y síntomas de la TVPC y la importancia del diagnóstico temprano. La detección de señales de alerta en el historial de un paciente es fundamental para prevenir eventos cardiovasculares adversos importantes.
Una mujer de 41 años fue evaluada en la sala de emergencias después de tener un paro cardíaco extrahospitalario inexplicable después de un accidente. Después de una discusión emocional con el otro conductor, se desmayó temblando. Un transeúnte inició la reanimación cardiopulmonar.
El primer ritmo detectado fue fibrilación ventricular. Después de 15 min de reanimación y desfibrilación se logró el retorno de la circulación espontánea. Al paciente se le implantó un desfibrilador cardioversor subcutáneo (sICD) para prevención secundaria.
La historia clínica previa fue relevante para un episodio de síncope hacía 20 años desencadenado por el estrés antes de dar una conferencia pública. La paciente negó cualquier pródromo, mordedura de lengua, incontinencia urinaria o intestinal acompañando ese episodio.
El diagnóstico diferencial incluyó:
• Anomalía coronaria congénita
• Canalopatías, p. síndrome de QT largo (particularmente tipo 1), CPVT
• Inflamación del miocardio u otros tipos de miocardiopatía infiltrativa
• Miocardiopatía hipertrófica
• Fibrilación ventricular idiopática (FVI)
Las pruebas iniciales incluyeron ECG en reposo, ecocardiografía y prueba de ajmalina, que no fue reveladora.
La tomografía computarizada, la angiografía coronaria y la resonancia magnética cardíaca descartaron cualquier miocardiopatía estructural subyacente o inflamación miocárdica.
Sin embargo, la historia de síncope durante un evento estresante seguido del episodio reciente de fibrilación ventricular durante una disputa emocional en ausencia de anomalías cardiovasculares estructurales identificables generó una alta sospecha de una enfermedad arritmogénica genética. Por lo tanto, el paciente se sometió a EST y pruebas genéticas.
Para EST, se utilizó un protocolo de Bruce modificado, en el que el paciente mantuvo una frecuencia cardíaca de 120-130/min durante 10 min. El EST no reveló contracciones ventriculares prematuras (PVC) inducidas por el ejercicio ni taquicardia ventricular (TV).
En particular, las pruebas genéticas revelaron una variante sin sentido heterocigota en el gen que codifica el gen del receptor de rianodina (RYR2) que está involucrado en la homeostasis del calcio intracelular, lo que lleva a una liberación desproporcionada o prematura de calcio del retículo sarcoplásmico que causa posdespolarizaciones retardadas (DAD).
Esta variante conduce a un intercambio del aminoácido arginina cargado positivamente conservado por el aminoácido polar cisteína [c.1240C > T, p. (Arg414Cys)].
El fenotipo asociado con esta variante genética se denomina taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica tipo 1 (CPVT tipo 1, una canalopatía hereditaria autosómica dominante).
La variante del paciente se clasificó como potencialmente patógena según el American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG).
Además, se detectó una variante de significado poco claro (VUS variant of unclear significance, ACMG clase III) en el gen que afecta a la subunidad α de tipo 5 de la proteína del canal de sodio (SCN5A) en un estado heterocigoto, lo que lleva a un intercambio de aminoácidos no polares altamente conservados. alanina para el aminoácido igualmente no polar valina dentro del transdominio de iones de proteína. Sin embargo, esta VUS puede no tener ningún efecto clínico sobre el fenotipo del paciente.
Una vez que se estableció el diagnóstico de TVPC, se inició una terapia con el betabloqueante no selectivo propranolol (4 mg/kg/día en tres dosis divididas).
Seis meses después de iniciar la terapia con agentes betabloqueantes, la paciente estaba asintomática y ninguno de los exámenes de seguimiento posteriores mostró recurrencia de las arritmias.
El propósito de este informe fue crear conciencia sobre la importancia de realizar una historia clínica exhaustiva y realizar pruebas diagnósticas tempranas para la CPVT en el síncope inducido por estrés. EST y el cribado genético son elementos críticos en el proceso de diagnóstico.
Si bien la EST es una técnica valiosa, tiene baja sensibilidad según los estudios en CPVT genéticamente confirmados. De manera similar a la EST, la CPT catecholamine provocation testing tiene baja sensibilidad para diagnosticar la TVPC, como se demostró en un estudio, en el que EST fue superior a CPT en el diagnóstico de TVPC confirmada genéticamente.
Por lo tanto, las pruebas genéticas son fundamentales para evitar el infradiagnóstico de la enfermedad.
La región codificante del gen RYR2 cuenta con 105 exones. La secuenciación de próxima generación permite un análisis amplio de todos los exones codificadores de RYR2, lo que conduce a una detección completa de las variantes asociadas con los síntomas clásicos.
Las pautas anteriores para el uso de asesoramiento genético en canalopatías no recomiendan un enfoque de prueba genética «escopeta» en sobrevivientes de un paro cardíaco extrahospitalario inexplicable debido a la alta prevalencia de polimorfismos en RYR2.
Aunque este gen no se considera un gen polimórfico, se encontraron variantes sin sentido de RYR2 en hasta el 10,5% de sus sujetos de control.
Por lo tanto, las pruebas genéticas a gran escala podrían conducir a sobrediagnósticos y sobretratamiento en pacientes que pueden no tener un fenotipo arrítmico.
Últimamente, se ha informado en la literatura una asociación de mutaciones de pérdida de función de RYR2 con FVI.
La variante de esta paciente no se describió como una mutación de pérdida de función en ese estudio, pero tuvo una respuesta a la cafeína similar a la de RyR2 de tipo salvaje.
Se ha informado previamente de una influencia potencial de polimorfismos de canales iónicos adicionales en el fenotipo clínico para SCN5A. Se puede especular que un fenómeno similar podría ocurrir en RYR2.
La tasa de mortalidad de la TVPC alcanza hasta el 50%. Los resultados de las pruebas genéticas post mortem identificaron las canalopatías cardíacas como la etiología de hasta el 35 % de las muertes súbitas inesperadas.
Las recomendaciones actuales para los pacientes con TVPC que experimentan síncope durante el esfuerzo incluyen evitar la actividad extenuante y betabloqueantes en la dosis más alta tolerada.
Los abordajes terapéuticos complementarios incluyen flecainida o verapamilo en caso de intolerancia o falta de respuesta a los betabloqueantes.
En cuanto a los bloqueadores beta más apropiados para prescribir, no se ha demostrado una diferencia significativa en la aparición de eventos arrítmicos potencialmente mortales (LTAE por sus siglas en inglés) entre propranolol y nadolol.
El propranolol se ha sugerido como tratamiento de primera línea en pacientes que presentan tormenta eléctrica independientemente del mecanismo subyacente.
En casos selectos, puede ser necesaria la denervación simpática del corazón izquierdo si falla el tratamiento médico. En pacientes con EST anormal inicial, se recomienda EST de seguimiento después del inicio de la terapia médica para ajustar los medicamentos si persiste el ectopia.
Debido a la probabilidad del 50 % de que los hermanos o hijos sean portadores de la variante y la penetrancia clínica que oscila entre el 25 y el 100 %, se recomienda el cribado genético en cascada para los familiares de primer grado, incluso en presencia de un fenotipo clínico negativo.
* Violano M, Poller W, Abraham MR, Huemer M, Scheinman M, Landmesser U, Heidecker B. Deadly emotional argument: Sudden cardiac death in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT). Int J Cardiol Heart Vasc. 2022 May 27;41:101062. doi: 10.1016/j.ijcha.2022.101062. PMID: 35663620; PMCID: PMC9156936.
