Mujeres con enfermedad de Fabry
Una opinión experta sobre diagnóstico, tratamiento clínico, desafíos actuales y necesidades no satisfechas en la enfermedad de Fabry en mujeres brindada por investigadores italianos, fue publicada en la edición del 12 de marzo de 2025 de Frontiers in Cardiovascular Medicine* y será hoy comentada en la NOTICIA DEL DÍA.
Introduciéndose en materia específica, los autores indicaron que la enfermedad de Fabry (EF o FD –Fabry disease-) es un trastorno poco común de almacenamiento lisosomal ligado al cromosoma X causado por la falta o ausencia de actividad de la alfa-galactosidasa A lisosomal (α-Gal A) secundaria a mutaciones en el gen α-Gal A ( GLA ) en el cromosoma Xq22.1 (una región del brazo largo del cromosoma X que contiene el gen GLA que codifica la enzima alfa-galactosidasa A (AGA).
Esta deficiencia en α-Gal A conduce a la acumulación progresiva de su sustrato globotriaosilceramida (Gb3) y su forma desacilada liso-Gb3, resultando en una enfermedad multisistémica que afecta principalmente a los riñones, el corazón y el sistema nervioso.
La EF se clasifica a menudo en el fenotipo clásico, que se desarrolla en la primera infancia, se caracteriza por la ausencia o reducción grave de la actividad de α-Gal A y tiene un desenlace grave, y el fenotipo no clásico, caracterizado por actividad enzimática residual, evolución variable de la enfermedad, edad de inicio y manifestaciones, y con desenlaces menos graves.
El cribado genómico ha permitido la identificación de variantes patogénicas y no patogénicas, así como de variantes de significado incierto (VUS por sus siglas en inglés de variants of unknown significance) de GLA.
El fenotipo varía según la variante de GLA, la actividad residual de α-Gal A, la edad, el sexo y, en mujeres heterocigotas, la inactivación del cromosoma X (XCI por sus siglas en inglés de X chromosome inactivation).
Esta heterogeneidad fenotípica complica el diagnóstico de la EF, en particular cuando existe una variante de uso único (VUS).
El creciente número de estas variantes resalta la necesidad de aclarar el papel patogénico de las VUS al tomar decisiones terapéuticas.
La herencia ligada al cromosoma X de la EF significa que los varones hemicigotos suelen verse afectados de forma más grave y constante, mientras que las mujeres heterocigotas presentan una variedad de síntomas, que van desde asintomáticos hasta graves.
En general, las mujeres con EF tienden a tener un fenotipo más leve, una aparición más tardía de los síntomas y una progresión más lenta de la enfermedad que los varones.
Esta variabilidad en las mujeres depende de la variante patogénica y del perfil XCI.
El XCI es aleatorio, depende del tipo de célula y con frecuencia no es uniforme en el cromosoma silenciado, lo que da lugar a diferentes patrones de acumulación de Gb3.
Como enfermedad multisistémica, el diagnóstico, la monitorización y el tratamiento de la EF deben contar con la participación de un equipo clínico multidisciplinario, que incluya un internista, un neurólogo, un nefrólogo, un cardiólogo, un genetista, un asesor genético, un psicólogo y un enfermero.
Actualmente, existen cuatro terapias aprobadas en Europa para la EF:
tres terapias de reemplazo enzimático [TRE; es decir,
agalsidasa alfa (agalsidasa-α, Replagal®, Takeda UK, Ltd),
agalsidasa beta (agalsidasa-β, Fabrazyme®, Sanofi) y
pegunigalsidasa-α (Elfabrio®, Chiesi Farmaceutici SpA)], y
una chaperona farmacológica [es decir, migalastat (Galafold™, Amicus Therapeutics)].
Existen muchos desafíos y necesidades no satisfechas en el diagnóstico y el tratamiento clínico de las mujeres con EF.
El diagnóstico a menudo se pasa por alto en las mujeres, que a veces todavía se consideran meras portadoras de un gen GLA defectuoso, en particular cuando son paucisintomáticas.
Por lo tanto, muchas pacientes mujeres permanecen sin diagnosticar durante más de 10 años después de experimentar los primeros síntomas.
Además, existe evidencia de que las pacientes mujeres reciben un tratamiento insuficiente a pesar de tener una afectación orgánica importante, como la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) y la enfermedad renal crónica (ERC) en estadio 3.
Además, las recomendaciones de un panel internacional de especialistas en EF especificaron que los hombres con la forma clásica deben recibir tratamiento independientemente de los síntomas, mientras que las mujeres con dicha forma solo deben recibir tratamiento después de la aparición de una lesión orgánica importante.
Por lo tanto, el momento adecuado del tratamiento en pacientes mujeres con EF sigue siendo una pregunta sin respuesta, al igual que la estrategia óptima de seguimiento y monitorización.
El 7 de julio de 2022 se celebró una reunión del consejo asesor italiano, compuesta por médicos expertos, para debatir los retos y las necesidades no cubiertas en el diagnóstico y el tratamiento clínico de las mujeres con EF, basándose en los resultados de una encuesta realizada en nueve centros italianos especializados en la afección.
La encuesta se realizó para comprender cómo se trata a las pacientes con EF en la práctica clínica actual y para comparar los enfoques prácticos con la literatura médica.
El objetivo de la reunión fue destacar las características específicas de la EF en mujeres en cuanto a su presentación y progresión, así como los consiguientes requisitos diagnósticos, terapéuticos y de seguimiento, con el fin de promover una mayor concienciación y un mejor tratamiento de las pacientes con esta enfermedad.
En forma resumida, las mujeres con enfermedad de Fabry (EF) suelen presentar un fenotipo más leve, una aparición más tardía de los síntomas y una progresión más lenta que los hombres, lo que provoca un diagnóstico tardío y un tratamiento insuficiente.
Se realizó una encuesta en nueve centros italianos de EF para evaluar el manejo rutinario de las mujeres; los resultados se discutieron en una reunión con once especialistas italianos y se elaboraron recomendaciones.
De las 227 mujeres atendidas por los médicos encuestados, el 85 % fue diagnosticado mediante cribado familiar y el 38,5 % presentó síntomas al momento de la presentación.
Las pacientes generalmente se sometieron a monitorización cardíaca, renal y neurológica, y a la medición de los niveles plasmáticos de lisoglobotriaosilesfingosina (Gb3) a intervalos de 6 o 12 meses.
El 54 % inició tratamiento, principalmente terapia de reemplazo enzimático.
Los expertos recomendaron realizar el cribado a todas las mujeres familiares de los casos índice y evaluar todos los sistemas orgánicos potencialmente afectados.
El diagnóstico debe basarse en el análisis genético.
El seguimiento individualizado de las mujeres asintomáticas debe equilibrar la necesidad de detectar daño orgánico con el cumplimiento terapéutico.
Las decisiones de tratamiento deben basarse principalmente en los signos y síntomas de la EF, pero en mujeres asintomáticas se debe considerar la edad, los resultados de las pruebas de detección familiares, las mutaciones de GLA , la acumulación de Gb3/liso-Gb3 y el daño orgánico.
Se necesita más investigación sobre la enfermedad en mujeres y los médicos deben ser conscientes de las diferencias en el diagnóstico, el seguimiento y el tratamiento de mujeres y hombres.
El diagnóstico, el seguimiento y el tratamiento de la DF en mujeres han sido motivo de preocupación durante muchos años.
Las recomendaciones de este grupo de expertos se resumen en la tabla 1.
Tabla 1.
Recomendaciones del panel de expertos sobre el diagnóstico, seguimiento e inicio del tratamiento para pacientes femeninas con enfermedad de Fabry.
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Diagnóstico y detección |
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• Examinar a todos los familiares femeninos en riesgo (identificados mediante la creación de un pedigrí) de un caso índice para minimizar el número de pacientes sin diagnosticar. |
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• El análisis genético es el único método confiable para el diagnóstico de DF en pacientes femeninas. |
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• El análisis XCI puede ser un complemento útil para orientar las decisiones de seguimiento y tratamiento. |
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• Considere todos los sistemas de órganos que pueden verse afectados (por ejemplo, corazón, riñón, SNP, SNC y tracto gastrointestinal) y evalúe el cuadro clínico global. |
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• En pacientes mayores con diagnóstico de inicio tardío, evaluar si las manifestaciones clínicas están relacionadas con la DF o el envejecimiento. |
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• Se debe considerar la biopsia de órgano (renal o cardíaco) y/o la biopsia cutánea en pacientes asintomáticos seleccionados y en aquellos con GLA VUS, para evaluar la afectación histológica del órgano. |
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• Se puede evitar la biopsia para el diagnóstico de DF en pacientes con DF clásica porque los resultados son predecibles, pero pueden ser útiles durante el seguimiento para evaluar la progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento. |
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• La biopsia cutánea puede ser aconsejable en pacientes con sospecha de DF y aquellos con VUS. |
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Escucha |
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El programa de seguimiento para mujeres asintomáticas debe equilibrar la necesidad de detectar daño orgánico con la necesidad de mantener la adherencia (las mujeres asintomáticas a menudo se pierden durante el seguimiento). |
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• Evaluar la función renal anualmente mediante proteinuria diaria y TFGe. |
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• Comenzar las pruebas neurológicas periféricas cada 2 o 5 años a los 20-30 años de edad para detectar cambios tempranos |
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• La evaluación única de la anhidrosis es un parámetro fácil de medir de la disfunción autonómica. |
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• La monitorización anual del SNC mediante resonancia magnética y pruebas de función cognitiva es útil. |
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• Iniciar seguimiento ecocardiográfico anual a partir de los 35 años porque los signos de daño aparecen después de los 45 años. |
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• No se ha confirmado el papel de la actividad de α-Gal A y de los niveles plasmáticos de liso-Gb3 en la progresión de la enfermedad. |
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Inicio del tratamiento |
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• La decisión sobre cuándo iniciar la terapia en mujeres debe basarse principalmente en los signos y síntomas específicos de la DF (ver Diagnóstico y detección). |
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• El tratamiento también puede iniciarse en pacientes asintomáticos teniendo en cuenta su edad, los resultados del cribado familiar, las mutaciones de GLA , la acumulación de Gb3/liso-Gb3 y la evidencia histológica u otra evidencia de daño orgánico (en ausencia de síntomas evidentes). |
α-Gal A, α-galactosidasa A; SNC, sistema nervioso central; TFGe, tasa de filtración glomerular estimada; DF, enfermedad de Fabry; Gb3, globotriaosilesfingosina; GLA , gen de la alfa-galactosidasa A; GI, gastrointestinal; liso-Gb3, liso-globotriaosilesfingosina; MRI, resonancia magnética; SNP, sistema nervioso periférico; VUS, variante de significado desconocido; XCI, inactivación del cromosoma X.
En cuanto al diagnóstico de mujeres con EF, los expertos señalaron que, si bien la enfermedad causa síntomas menos evidentes en ellas, sus manifestaciones clínicas son menos exploradas.
Es importante garantizar que todas las familiares femeninas en riesgo de un caso índice se sometan a pruebas de detección de EF para minimizar el número de casos sin diagnosticar.
Las mujeres en riesgo pueden identificarse mediante la creación de un árbol genealógico de mutaciones (es decir, la creación de un pedigrí).
Dado que la EF es una enfermedad multisistémica, para diagnosticarla con precisión es importante considerar todos los sistemas orgánicos que pueden verse afectados (p. ej., corazón, riñón, sistema nervioso y tracto gastrointestinal), en lugar de limitar la evaluación a un órgano en particular.
También es importante recordar que los síntomas en los diferentes sistemas, en particular en el sistema nervioso, pueden ser difusos, y que el diagnóstico solo se puede lograr mediante un examen cuidadoso del cuadro clínico global.
En caso de un diagnóstico tardío, es fundamental evaluar si las manifestaciones clínicas están relacionadas con la EF o con el envejecimiento.
Aunque el análisis genético es el único método fiable para el diagnóstico en mujeres, muchos laboratorios fuera de Italia aún utilizan mediciones menos sensibles de la actividad de α-Gal A y los niveles plasmáticos de liso-Gb3.
Los expertos recomiendan encarecidamente que los laboratorios suspendan el uso de estos métodos menos sensibles para el diagnóstico.
Si bien en esta encuesta no se informó de ninguna evaluación epigenética, el perfil XCI (cuando se evalúa) puede orientar las decisiones de tratamiento en pacientes con EF.
Los expertos sugirieron que es importante prestar atención a los primeros signos de daño orgánico para evitar la progresión de la enfermedad.
Las mujeres tienden a ignorar sus síntomas, mientras que, al mismo tiempo, estos a menudo son malinterpretados o no reciben la atención que merecen por parte de los médicos.
Debido a que el daño orgánico es común, incluso en ausencia de síntomas, una biopsia puede ser extremadamente útil para la toma de decisiones diagnósticas y terapéuticas y para fines de monitoreo, incluso fuera del ámbito de la investigación.
Por lo tanto, los expertos recomiendan que se considere la biopsia de órgano (ya sea renal o cardíaca) y/o biopsia cutánea (una herramienta de diagnóstico menos invasiva) en pacientes mujeres, en particular en aquellas jóvenes, asintomáticas y con GLA VUS.
Sin embargo, la biopsia puede evitarse en pacientes con EF clásica, ya que el resultado es predecible.
Se debe implementar un enfoque de seguimiento basado en la edad, considerando el mayor riesgo de ciertas manifestaciones en diferentes etapas de la vida.
Por ejemplo, los parámetros ecocardiográficos son normales hasta los 35-44 años en pacientes con mutación N215S GLA , pero los signos de daño aparecen después de los 45 años.
Es importante tener cuidado al monitorear a pacientes jóvenes, ya que pueden cansarse de los resultados negativos repetidos y podrían no estar tan dispuestos a participar en el seguimiento continuo.
Los expertos también sugieren que puede ser útil considerar los síntomas neurológicos/psicológicos (p. ej., depresión), que tienden a descuidarse en las mujeres, o los síntomas neurosensitivos, que a menudo se malinterpretan y llevan a las pacientes a consultar a diferentes especialistas, lo que en ocasiones puede resultar en un diagnóstico incorrecto.
Las mujeres con síntomas neurosensitivos o dolor sin causa aparente suelen ser diagnosticadas con fibromialgia.
Además, más centros de EF deberían adoptar la resonancia magnética cerebral para la afectación del SNC.
Los expertos coincidieron en que el enfoque italiano para el inicio del tratamiento ha sido conservador, pero consideran que, si bien las mujeres sintomáticas deben iniciar el tratamiento de inmediato, las asintomáticas deben ser monitorizadas cuidadosamente e iniciar el tratamiento a la primera señal de cambio.
Sin embargo, en ausencia de síntomas, al iniciar el tratamiento, especialmente en pacientes jóvenes, deben considerarse los niveles plasmáticos de Gb3/liso-Gb3, la presencia de mutaciones de GLA sin sentido o sin sentido , y los antecedentes familiares.
En pacientes con variantes de significado desconocido (VUS por sus siglas en inglés de variants of unknown significance), la decisión de iniciar el tratamiento solo puede considerarse si existe evidencia de patogenicidad.
A pesar de los avances recientes, aún quedan muchas preguntas sin respuesta sobre la evaluación y el tratamiento de las pacientes con EF.
Será fundamental diseñar estudios específicos para identificar nuevos biomarcadores sensibles y fiables para el diagnóstico y el seguimiento en mujeres.
Existen lagunas de conocimiento en las siguientes áreas:
– la función diagnóstica y el impacto del XCI;
– el papel del XCI en la decisión de iniciar la terapia de forma temprana;
– el uso de biomarcadores para el diagnóstico;
– los mecanismos subyacentes al daño orgánico en la EF;
– la comprensión de la patogénesis de la acumulación de Gb3/liso-Gb3 y
– la patología celular básica;
– la identificación de marcadores pronósticos para establecer el momento más adecuado para el inicio del tratamiento, especialmente en pacientes asintomáticas o paucisintomáticas;
– la evolución natural de la enfermedad en mujeres con EF clásica y no clásica; y
– el efecto de la terapia en casos femeninos no clásicos.
La evaluación de la XCI depende de lo siguiente: una evaluación exhaustiva de los patrones de metilación del ADN de las islas CpG de los cromosomas X; la elección del tejido, ya que el mosaicismo depende del tejido y puede dar lugar a diferentes resultados de la prueba; y el uso de metodologías uniformes para facilitar la comparación de los estudios.
Sin embargo, en pacientes con una gran variabilidad en la mutación de GLA , incluyendo VUS, sería difícil encontrar correlaciones entre la XCI y el fenotipo debido al sesgo previo.
La XCI puede afectar el fenotipo, pero la gravedad de la mutación de GLA prevalece sobre la XCI; por lo tanto, es esencial estudiar a pacientes con mutaciones homogéneas de GLA para identificar un biomarcador fiable que muestre la correlación genotipo-fenotipo.
La Tabla 2 enumera las recomendaciones para identificar un marcador predictivo.
Tabla 2.
Recomendaciones del panel de expertos para la evaluación de marcadores epigenéticos predictivos.
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• Considere la posibilidad de realizar pruebas de marcadores epigenéticos predictivos en familias numerosas |
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• Considere los genes cercanos a GLA , ya que su interacción puede definir el órgano diana y también influye en la expresión de la enfermedad en el entorno familiar. |
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• Después de establecer la estructura haplotípica de los genes individuales dentro de la familia, estudiar cada epialelo utilizando secuenciación integrada de exoma completo y ARNm. |
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• Verificar el marcador en cuatro tejidos de referencia que se puedan recolectar fácilmente, como sangre, saliva, exosomas urinarios y biopsia de piel, y en todas las familias identificadas para evaluar la variabilidad específica del tejido. |
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• Validar estadísticamente el marcador |
GLA , gen de la alfa-galactosidasa A.
Los expertos señalaron que sería interesante estudiar las isoformas de liso-Gb3 específicas de cada órgano, ya que esto podría explicar la variabilidad del fenotipo de la enfermedad dentro de la misma familia portadora de la misma mutación.
Actualmente, es posible que se disponga de algunos datos en modelos animales, pero no en humanos ni en muestras de biopsias de órganos.
Es necesario revisar los datos sobre mujeres no tratadas para comprender si la falta de tratamiento se debe a la ausencia real de síntomas, la resistencia de las pacientes al tratamiento, la inercia terapéutica de los médicos, la subestimación de los síntomas o a una diferencia de actitud hacia el tratamiento de pacientes masculinos y femeninos con EF.
También es necesario disipar la percepción de que las mujeres portadoras heterocigotas presentan una enfermedad menos grave y no son elegibles para el tratamiento a menos que presenten síntomas.
La TRE debe proponerse con la misma convicción en pacientes masculinos y femeninos y debe basarse en pruebas moleculares/diagnóstico genético, y no solo en el fenotipo.
Se están estudiando agentes terapéuticos adicionales, incluyendo terapias de reducción de sustratos como lucerastat y venglustat.
La terapia génica también se ha evaluado tanto en modelos animales como en ensayos clínicos de fase inicial, con resultados iniciales que indican una tolerabilidad y eficacia favorables.
Dada la actividad en este campo, es probable que se disponga de más opciones terapéuticas en un futuro próximo, lo que debería permitir a los médicos ofrecer a los pacientes un enfoque más individualizado para el manejo de la EF.
Es necesario contar con más datos sobre el tratamiento en mujeres para abordar la incertidumbre sobre su evolución en tratadas frente a las no tratadas.
Este conocimiento puede ayudar a maximizar la adherencia al tratamiento en las pacientes, especialmente si no están seguras de sus beneficios.
Es importante buscar una terapia personalizada en mujeres.
Para ello, se debe crear un árbol genealógico de mutaciones de GLA para rastrear los patrones de transmisión de la enfermedad y predecir las posibles implicaciones clínicas para la paciente, ya que esta información influye en la elección del tratamiento.
Cabe destacar que la correlación fenotipo-genotipo no es constante dentro de una familia.
Los algoritmos de toma de decisiones basados en el perfil genético y los polimorfismos de la paciente permitirán a los médicos decidir a quién tratar, independientemente de los síntomas o el daño orgánico.
Por último, es necesario difundir de manera amplia y eficaz los mensajes clave sobre el tratamiento clínico de las pacientes con EF, mediante más convenciones, reuniones de investigadores y reuniones educativas sobre la afección en mujeres para aumentar la conciencia entre los médicos.
Como conclusiones los autores destacaron que
existen numerosos desafíos y necesidades insatisfechas en cuanto al manejo de la enfermedad en mujeres.
La evidencia indica que las mujeres se encuentran en desventaja significativa en comparación con los hombres con en cuanto a la oportunidad del diagnóstico y el inicio del tratamiento.
Se necesita más investigación sobre la EF en mujeres y una mayor concienciación de los médicos para mejorar los resultados en esta población de pacientes desatendidas.
Palabras clave: alfa-galactosidasa A, terapia de reemplazo enzimático, enfermedad de Fabry, mujer, pruebas genéticas, heterocigoto
* Tuttolomondo A, Chimenti C, Cianci V, Gallieni M, Lanzillo C, La Russa A, Limongelli G, Mignani R, Olivotto I, Pieruzzi F, Pisani A. Females with Fabry disease: an expert opinion on diagnosis, clinical management, current challenges and unmet needs. Front Cardiovasc Med. 2025 Mar 12;12:1536114. doi: 10.3389/fcvm.2025.1536114. PMID: 40144933; PMCID: PMC11937019.
