Nitratos/nitritos en pacientes con insuficiencia cardíaca o hipertensión pulmonar
Investigadores que se desempeñan en la Universidad del Sur de China realizaron una revisión sistemática y metaanálisis de la literatura disponible que se propuso analizar el rol de los nitratos/nitritos en pacientes con insuficiencia cardíaca o hipertensión pulmonar y publicaron sus hallazgos en la edición del 23 de julio de 2025 del European Journal of Medical Research*.
Esta publicación será hoy comentada en la NOTICIA DEL DÍA.
Introduciendo el tema, los autores señalaron en primer lugar que la insuficiencia cardíaca (IC) y la hipertensión pulmonar (HP) representan dos enfermedades cardiovasculares fisiopatológicamente complejas con una carga clínica creciente.
Los datos globales revelan que más de 64 millones de personas se ven afectadas por insuficiencia cardíaca, mientras que la tasa de supervivencia a cinco años para los pacientes con HP se mantiene alrededor del 60%.
Aunque sus subtipos exhiben mecanismos patogénicos distintos, la disfunción endotelial que conduce a una alteración de la señalización de la guanilato ciclasa soluble en óxido nítrico (NO-sGC) sirve como su sello patológico común.
La combinación de evidencia sugiere que la HP inducida por el ejercicio, definida por una pendiente anormal de mPAP/gasto cardíaco (GC) > 3 mmHg/L/min durante el ejercicio, puede servir como un marcador temprano de disfunción cardiopulmonar.
Este concepto se ha reintroducido en las guías ESC/ERS de 2022, aunque los estudios de intervención correspondientes siguen siendo escasos.
Estos hallazgos proporcionan una base teórica para la aplicación de nitratos en diversas enfermedades.
En pacientes con IC, reducen tanto la precarga como la poscarga en el corazón a través de la dilatación venosa y arterial, disminuyendo así la demanda de oxígeno del miocardio.
En pacientes con HP debido a enfermedad cardíaca izquierda (PH-LHD por sus siglas en inglés de HP debida a left heart disease), que representa el 65-80% de los casos clínicos de HP, los nitratos/nitritos alivian la congestión pulmonar al reducir la presión de llenado del ventrículo izquierdo, mientras que en aproximadamente el 10% de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP), pueden compensar la disfunción de la NO sintasa endotelial.
Estos efectos están mediados principalmente por la activación de la vía del NO.
En particular, la evidencia demuestra que los nitritos pueden convertirse eficientemente en NO en condiciones hipóxicas como en la vasculatura pulmonar de la HAP, una propiedad que puede ayudar a superar el monopolio terapéutico actual de los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5i).
El enfoque de los autores en estas dos poblaciones de pacientes refleja tanto su representación clínica como su alineación con el manejo contemporáneo integrado de la comorbilidad cardiopulmonar.
Aunque el perfil de seguridad de los nitratos como terapias tradicionales para la IC se ha establecido desde hace tiempo, los estudios clínicos presentan resultados contradictorios: Shah et al. y Reddy et al. demostraron consistentemente que la suplementación con nitrato mejora significativamente la aptitud cardiorrespiratoria y la tolerancia al ejercicio en pacientes ancianos con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp).
El ensayo EDEN-OX2 por Alsulayyim et al. documentó aún más los beneficios del nitrato dietético en pacientes con HP dependientes de oxígeno, incluyendo una mayor capacidad de ejercicio, una mejor función endotelial y una reducción de la presión arterial media.
Estos hallazgos sugieren posibles ventajas de la terapia con nitratos en poblaciones con IC/HP.
Sin embargo, también se han reportado resultados neutrales o adversos: un ensayo cruzado, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico de 6 semanas por Zamani et al. mostró que mientras que el nitrato de potasio fue bien tolerado en pacientes con ICFEp, no mejoró significativamente la tolerancia al ejercicio o las métricas de calidad de vida.
Levine et al. observaron que el nitrato oral de dosis única mejoró las presiones de llenado biventricular pero no parámetros clave como el GC en pacientes con HP-LHD.
Más notablemente, Ural et al. identificaron aumentos potenciales del riesgo de mortalidad en subgrupos específicos, lo que sugiere que los beneficios teóricos podrían ser superados por los riesgos en ciertas poblaciones de IC.
Estas discrepancias pueden deberse a la heterogeneidad poblacional (p. ej., insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, IC-FEr vs. IC-FEp) o a criterios de evaluación inconsistentes (parámetros hemodinámicos vs. funcionales).
Mediante un análisis sistemático de 15 años de datos de ensayos clínicos, este estudio proporciona la primera evaluación integral del espectro de eficacia del nitrato en pacientes con IC/HP, abarcando desde parámetros hemodinámicos microscópicos hasta indicadores funcionales macroscópicos, como la capacidad de ejercicio y la función cardíaca.
Examinaron específicamente las diferencias de respuesta entre los subgrupos de fracción de eyección (IC-FEr/IC-FEp) y las diferentes intensidades de ejercicio, con el objetivo de establecer una guía basada en la evidencia para la práctica clínica.
Reiterando lo dicho, la insuficiencia cardíaca (IC) y la hipertensión pulmonar (HP) son enfermedades cardiovasculares prevalentes que a menudo coexisten y comparten mecanismos fisiopatológicos comunes, en particular la desregulación del metabolismo del óxido nítrico, aunque su eficacia clínica ha sido inconsistente.
Se realizaron búsquedas sistemáticas en bases de datos como PubMed, Web of Science, Embase y la Biblioteca Cochrane para encontrar estudios publicados en los últimos 15 años que evaluaran los efectos de los nitratos/nitritos en la función cardíaca, la hemodinámica y la capacidad de ejercicio en pacientes con IC o HP.
Los datos se analizaron mediante un modelo de efectos aleatorios, cuyos resultados se presentaron como diferencias de medias (DM) e intervalos de confianza del 95% (IC). Registro PROSPERO: CRD42024614911.
Se incluyeron 14 ensayos (n = 469) sobre IC, HP o hipertensión pulmonar debida a cardiopatía izquierda (HP-HCI).
Durante el ejercicio, los nitratos mejoraron significativamente la función cardíaca en pacientes con IC/HP-HCI, aumentando el volumen sistólico en 0,86 ml (IC del 95 %: 0,35 a 1,36; p < 0,05) y el gasto cardíaco en 0,57 l/min (IC del 95 %: 0,12 a 1,02; p < 0,05).
En reposo, los nitratos redujeron los parámetros hemodinámicos en pacientes con IC/HP: presión arterial sistólica, PAS (− 0,36 mmHg; IC del 95%: − 0,53 a − 0,18; P < 0,05), presión arterial diastólica, PAD (− 0,19 mmHg; IC del 95%: − 0,37 a − 0,01; P < 0,05) y presión auricular derecha, PAD (− 0,70 mmHg; IC del 95%: − 1,35 a − 0,05; P < 0,05).
Estos efectos se atenuaron durante el ejercicio.
Ni los métodos de administración, la intensidad del ejercicio ni la fracción de eyección influyeron significativamente en las mejoras hemodinámicas.
Los nitratos no mejoraron significativamente el consumo de oxígeno en reposo (− 0,17 mL/min; IC del 95%: − 0,56 a 0,21; P = 0,65) ni durante el ejercicio (0,25 mL/kg/min; IC del 95%: − 0,04 a 0,54; P = 0,10).
A manera de debatir estas afirmaciones corresponde subrayar que este metaanálisis evaluó sistemáticamente los efectos terapéuticos del nitrato/nitrito en pacientes con HF o HP, proporcionando evidencia novedosa para la terapia dirigida a la vía del NO en estas dos condiciones estrechamente relacionadas.
Los resultados demuestran que el nitrato/nitrito puede mejorar la función cardíaca durante el ejercicio, aunque con cambios numéricos relativamente modestos en los parámetros correspondientes, pero potencialmente teniendo implicancias clínicas significativas para la perfusión de órganos diana.
Sin embargo, esta mejora no puede atribuirse completamente a los efectos farmacológicos directos de los nitratos, ya que puede incorporar la mejora fisiológica del GC y el VS inducida por el propio ejercicio.
La limitada mejora funcional cardíaca observada con nitratos en reposo respalda además que el ejercicio de intensidad moderada puede promover sinérgicamente la función de bombeo cardíaco, lo que indica un beneficio preferencial de la intensidad moderada del ejercicio.
Los análisis hemodinámicos revelan que los nitratos optimizan eficazmente los parámetros hemodinámicos en reposo, pero muestran una mejora relativamente limitada durante el ejercicio.
Estos hallazgos coinciden parcialmente con el estudio de Gui et al., donde el nitrito inhalado redujo la carga ventricular izquierda en pacientes con ICFEp, en consonancia con la regulación hemodinámica mediada por la vía del NO.
Sin embargo, la contribución única de este estudio reside en revelar los beneficios limitados de la terapia con nitratos durante el ejercicio.
Este fenómeno podría deberse a la activación simpática inducida por el ejercicio, donde el aumento de catecolaminas puede contrarrestar parcialmente la vasodilatación mediada por NO.
La limitada mejoría en la capacidad de ejercicio, como el VO₂ pico, requiere una interpretación a través de los mecanismos duales de regulación hemodinámica y adaptación metabólica periférica.
Desde una perspectiva de circulación central, mientras que los medicamentos con nitratos alivian eficazmente la congestión pulmonar en reposo a través de la dilatación venosa, pueden comprometer paradójicamente la hemodinámica durante el estrés del ejercicio: la presión de llenado ventricular izquierdo reducida disminuye el volumen telediastólico, disminuyendo así la capacidad de salida hacia delante a través del mecanismo de Frank-Starling.
Este fenómeno se alinea bien con los hallazgos de Borlaug et al y Pugliese et al: los pacientes con IC muestran solo el 30-50% del aumento del VS visto en individuos sanos debido al acoplamiento ventricular-arterial deteriorado, y la reducción excesiva de la precarga puede restringir aún más la reserva de CO ya comprometida.
En pacientes con HP, el aumento de la poscarga ventricular derecha exacerba la limitación del llenado ventricular izquierdo a través de la interdependencia ventricular, creando un patrón distintivo de limitación del ejercicio.
Además, la alteración de la extracción de oxígeno del músculo esquelético representa un mecanismo crítico.
La disfunción microcirculatoria y las anomalías mitocondriales en pacientes con IC e HP disminuyen en conjunto la eficiencia de la utilización del oxígeno.
Otras limitaciones incluyen la restricción de la actividad impuesta por la enfermedad, el uso frecuente de protocolos conservadores de ejercicio de intensidad moderada para evitar eventos agudos, la duración relativamente corta de las intervenciones y los factores psicológicos del paciente.
Todos ellos pueden limitar la mejora de la capacidad de ejercicio.
Nuestros análisis de subgrupos no mostraron diferencias significativas en el efecto del tratamiento en función de la fracción de eyección (HFpEF frente a HFrEF) o la intensidad del ejercicio, lo que contradice algunos estudios previos.
Por ejemplo, Mahmarian et al. observaron que la nitroglicerina transdérmica solo mejoró la función ventricular izquierda en pacientes con fracción de eyección reducida, lo que demuestra una clara relación dosis-respuesta (dosis mínima efectiva: 0,4 mg/hora).
Por el contrario, el equipo de Zamani informó que los pacientes con HFpEF exhiben niveles endógenos de NO significativamente más bajos, lo que potencialmente indica una mayor dependencia de la suplementación con NO exógeno.
En particular, los compuestos naturales como el verbascósido demuestran efectos cardioprotectores a través de vías antiapoptóticas y antioxidantes (reduciendo la liberación de ROS y LDH), lo que sugiere posibles efectos sinérgicos cuando se combinan con la terapia con nitratos.
Una evaluación exhaustiva de los parámetros reveló una heterogeneidad considerable, proveniente de múltiples fuentes.
Los análisis estadísticos identificaron disparidades significativas de edad entre las poblaciones de estudio, siendo los pacientes con HP consistentemente más jóvenes que sus contrapartes con IC.
También se observaron distribuciones de IMC distintas: los pacientes con HP presentaron con frecuencia pérdida de peso relacionada con la caquexia, mientras que los pacientes con IC presentaron predominantemente fenotipos de sobrepeso u obesidad.
Las diferencias metodológicas en los protocolos de pruebas de esfuerzo exacerban aún más la heterogeneidad; en particular, la posición del paciente durante el cateterismo cardíaco derecho (supino, semirrecostado o erguido) puede afectar significativamente las condiciones de precarga al alterar el retorno venoso.
Además, aunque nuestro análisis de subgrupos no reveló diferencias estadísticamente significativas, aún puede haber algunas variaciones en el grado de influencia en los parámetros hemodinámicos pulmonares debido a las diferentes intensidades de ejercicio (ejercicio máximo frente a submáximo).
En particular, la modalidad de prueba de esfuerzo en sí misma puede afectar los resultados.
Los estudios clínicos de Wernhart et al. han demostrado que el ejercicio en bicicleta eleva de forma más significativa la PCWP en pacientes con posible ICFEp en comparación con otros métodos, como las pruebas de prensión manual.
Este hallazgo proporciona evidencia importante para la identificación clínica de la posible ICFEp.
Este estudio chino utiliza principalmente un protocolo de ejercicio de ciclismo; por lo tanto, no puede dilucidar sistemáticamente la interacción entre la administración de NO y otros modos de prueba, como las pruebas de agarre y la carga de fluidos.
Esta limitación está estrechamente relacionada con varias deficiencias de la investigación actual: todavía hay relativamente pocos estudios que puedan utilizarse, y existe una heterogeneidad significativa en los protocolos de dosificación entre los diferentes estudios.
Si bien emplearon los métodos de conversión recomendados por la literatura, la variabilidad en los formatos originales de presentación de los datos aún puede afectar la comparabilidad de los resultados.
Es importante destacar que este estudio se centró principalmente en la hemodinámica en reposo y los parámetros funcionales, sin un análisis sistemático de la HP inducida por el ejercicio.
Estas limitaciones metodológicas resaltan áreas clave para futuras investigaciones: ensayos clínicos a gran escala deben realizarse en poblaciones de PH-LHD, priorizando el uso del protocolo de ciclismo más sensible para la evaluación estandarizada; cuando se desarrollan donantes de NO, sus características farmacocinéticas bajo diferentes cargas de ejercicio deben examinarse cuidadosamente.
Además, explorar estrategias combinadas de nitrato con entrenamiento físico o terapias dirigidas es crucial, especialmente los posibles efectos sinérgicos con el ginsenósido Rh2, que mejora la actividad del complejo mitocondrial, o esquemas de intervención dirigidos a objetivos emergentes como Sestrin2/PGAM5.
Estos avances podrían optimizar los paradigmas de tratamiento para poblaciones de IC más amplias al tiempo que abordan necesidades críticas no satisfechas en el manejo de la HP.
Estos resultados conllevan implicancias clínicas importantes: la evaluación de la eficacia del fármaco requiere una evaluación integrada de la función cardiopulmonar, la hemodinámica y la capacidad de ejercicio, considerando particularmente el estado fisiopatológico y las comorbilidades de los pacientes durante el ejercicio.
La evidencia actual apoya el papel de los nitratos como terapias de primera línea para la IC aguda a través de la vasodilatación.
Sin embargo, el desarrollo de tolerancia y efectos transitorios con nitratos orgánicos continúa impulsando la investigación de nitritos/nitratos inorgánicos para una eficacia sostenida y efectos adversos reducidos.
Es importante destacar que la investigación sobre la HP sigue estando sustancialmente subdesarrollada, lo que justifica una atención urgente.
Si bien los parámetros hemodinámicos en reposo muestran una mejoría significativa, la falta de una mejora concurrente en la función cardíaca y durante el ejercicio sugiere que la modulación de la vía del NO por sí sola puede ser insuficiente para la IC o la HP avanzadas, lo que requiere terapias complementarias como el entrenamiento físico o intervenciones dirigidas.
En conclusión, este estudio demuestra que la terapia con nitratos/nitritos mejora significativamente los parámetros hemodinámicos en reposo y mantiene la función cardíaca durante el ejercicio en pacientes con IC/HP, pero no mejora la capacidad de ejercicio.
Los efectos son consistentes en todos los subgrupos, independientemente de la intensidad del ejercicio o la fracción de eyección.
Estos hallazgos resaltan la necesidad de terapias combinadas dirigidas a los mecanismos centrales y periféricos.
* Huang Y, Bai Z, Wang L, Liu Z, Chen Y, Liu X, Chen F, Chen Z, Guo Y. Systematic review and meta-analysis of nitrates/nitrites in patients with heart failure or pulmonary hypertension. Eur J Med Res. 2025 Jul 23;30(1):661. doi: 10.1186/s40001-025-02916-6. PMID: 40702582.
