Nitroglicerina intravenosa en dosis bajas versus dosis altas en el tratamiento del edema pulmonar agudo con colapso simpático
Investigadores que se desempeñan en el Departamento de Cardiología y Medicina Vascular de la Facultad de Medicina de la Universidad Padjadjaran, de Bandung, Java Occidental, Indonesia, realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis centrados en la eficacia, la seguridad y los resultados tras comparar dosis altas vs bajas de nitroglicerina EV en pacientes afectados de edema pulmonar agudo con colapso simpático.
Publicaron sus hallazgos en la edición del 12 de junio de 2025 del BMJ Open* que serán hoy comentados en la NOTICIA DEL DÍA.
A manera de introducción, los autores señalaron que
la insuficiencia cardíaca aguda (ICA) se ha identificado como una afección cardiovascular frecuente, pero de alto riesgo, y constituye una de las principales causas de ingreso hospitalario en adultos a nivel mundial, con más de un millón de hospitalizaciones anuales.
La ICA abarca una amplia gama de enfermedades clínicas, con una fisiopatología y factores de riesgo distintivos.
Es una afección extremadamente letal, con una tasa de mortalidad superior al 20 % si no se trata con prontitud.
Casi dos tercios de los pacientes que experimentan ICA comparten un perfil de crisis hipertensiva, que se caracteriza típicamente por un aumento de la resistencia vascular sistémica y un empeoramiento de la función cardíaca sistólica y diastólica, antes y durante el ingreso.
El edema pulmonar agudo con colapso simpático (SCAPE por sus siglas en inglés de sympathetic crashing acute pulmonary oedema), también conocido como ICA hipertensiva o edema pulmonar flash, es una forma grave de ICA, una afección causada por un aumento de la resistencia vascular sistémica (poscarga), que provoca una rápida redistribución de líquido a la circulación pulmonar causada por una oleada simpática.
Esta afección suele progresar rápidamente hasta convertirse en síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS por sus siglas en inglés de acute respiratory distress syndrome), lo que requiere intubación, ventilación mecánica e ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI), lo que deja a los médicos con un breve margen de tiempo para intervenir.
Por lo tanto, el manejo de esta población será una ardua tarea debido al cuadro clínico dramático que presentan los pacientes.
Se prevé que la administración temprana de agentes vasoactivos intravenosos (p. ej., nitroglicerina [NTG]) tenga un impacto importante en la progresión de la enfermedad del paciente, ya que dichos medicamentos proporcionarán una reducción de la precarga, aliviando así los síntomas clínicos.
Sin embargo, la Sociedad Europea de Cardiología, en su política actualizada de 2021 sobre insuficiencia cardíaca aguda y crónica, redujo la clase de recomendación para vasodilatadores intravenosos en pacientes con ICA con presión arterial (PA) aumentada de IIa a IIb.
Estas recomendaciones actuales se basan en un único ensayo aleatorizado y numerosos estudios observacionales pequeños, aunque la gran mayoría adopta dosis estándar de nitratos, que pueden ser insuficientes en circunstancias de actividad aumentada del sistema nervioso simpático, como SCAPE.
A pesar de su uso generalizado, la dosis óptima de NTG aún presenta una brecha de evidencia incierta, ya que no existen recomendaciones universales sobre su uso en el tratamiento de SCAPE.
La dosis alta de NTG ha emergido como una opción terapéutica, ya que la evidencia reciente demuestra ventajas clínicas, aunque los datos sobre su eficacia y seguridad siguen siendo escasos debido al pequeño número de participantes y, por lo tanto, a la falta de precisión.
Se sabe que dosis más altas de NTG (≥250 microgramos por minuto (mcg/min)) inducen dilatación venosa y arteriolar, lo que puede disminuir la poscarga, resultando en una respuesta clínica aumentada.
Sin embargo, la preocupación por los efectos perjudiciales de la administración de dosis altas de NTG hace que muchos médicos continúen utilizando la forma convencional de administrarla en dosis bajas.
El objetivo de este metaanálisis fue resumir la evidencia más reciente y comparar la eficacia y seguridad de la dosis alta de NTG en comparación con la dosis baja en pacientes con SCAPE.
Reiterando lo expresado hasta aquí, cabe señalar que el edema pulmonar agudo simpático con colapso (SCAPE) es una emergencia médica grave y una forma grave de insuficiencia cardíaca aguda que requiere intervención urgente.
La nitroglicerina (NTG) se utiliza habitualmente en su tratamiento, pero la dosis óptima sigue siendo incierta.
Este metaanálisis comparó la eficacia y la seguridad de dosis altas y bajas de NTG en pacientes con SCAPE, evaluando la necesidad de ventilación mecánica, la resolución de los síntomas, la estancia hospitalaria y los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE por sus siglas en inglés de major adverse cardiovascular events).
A tales efectos se diseñó una revisión sistemática y metaanálisis realizados según las pautas de elementos de informe preferidos para revisiones sistemáticas y metaanálisis, de acuerdo al Registro prospectivo de revisiones sistemáticas (CRD42024527486).
Se realizó una búsqueda exhaustiva en PubMed, Europe PMC y ScienceDirect hasta noviembre de 2024.
También se revisaron las listas de referencias de los estudios incluidos.
Se incluyeron ensayos controlados aleatorizados (ECA) y estudios observacionales que compararon dosis altas de NTG (≥100 mcg/min) con dosis bajas de NTG (<100 mcg/min) en pacientes con SCAPE.
Los criterios de inclusión clave fueron disnea aguda (<6 horas), presión arterial sistólica (PAS) ≥160 mmHg, presión arterial media (PAM) ≥120 mmHg, frecuencia respiratoria (FR) ≥30 respiraciones/min y activación simpática.
Los criterios de exclusión incluyeron edema pulmonar no cardiogénico, intubación inmediata, contraindicaciones para NTG, embarazo y síndrome coronario agudo.
Dos autores examinaron de forma independiente los títulos y resúmenes de los estudios identificados para determinar su elegibilidad.
Posteriormente, se revisaron los textos completos de los artículos potencialmente relevantes.
Cualquier discordancia o desacuerdo se resolvió mediante discusión, y las decisiones finales se tomaron por consenso.
El riesgo de sesgo se evaluó utilizando la Escala de Newcastle-Ottawa.
El metaanálisis se realizó utilizando STATA 17.0 y Review Manager 5.4.
Se aplicó el método de Mantel-Haenszel para los resultados dicotómicos y el enfoque de la varianza inversa para los resultados continuos.
La heterogeneidad se evaluó mediante I cuadrado (I²) , con un modelo de efectos aleatorios aplicado cuando fue necesario.
Cuatro estudios (un RCT, tres observacionales) con 185 pacientes con SCAPE cumplieron los criterios de inclusión.
La administración de dosis altas de NTG redujo la necesidad de ventilación mecánica (RR = 0,31; IC del 95 %: 0,10 a 0,96; p = 0,04; I² = 0 %, certeza alta) y aumentó la resolución de los síntomas en 6 horas (RR = 3,88; IC del 95 %: 1,95 a 7,71; p < 0,001; I² = 27 %, certeza moderada).
La estancia hospitalaria fue más corta (DM = −47,49 horas; IC del 95 %: −93,76 a −1,21; p = 0,04; I² = 78 %, certeza baja).
No se encontró diferencia significativa en el riesgo de eventos adversos cardiovasculares graves (RR = 0,41; IC del 95 %: 0,06 a 2,68; p = 0,35; I² = 72 %, certeza muy baja).
La incidencia de hipotensión fue del 0 % en ambos grupos.
Sometiendo a discusión las observaciones comentadas, los autores subrayaron que el hallazgo más destacable de este estudio fue que los pacientes asignados a dosis altas de NTG experimentaron una mayor mejoría en la reducción de la necesidad de ventilación mecánica, una menor duración de la estancia hospitalaria y una mayor probabilidad de lograr un alivio más rápido de los síntomas durante el tratamiento.
Sin embargo, la probabilidad de reducción del riesgo de MACE y el perfil de seguridad fueron comparables en ambos grupos.
Este fue el primer metaanálisis que comparó la eficacia, la seguridad y los resultados de NTG en dosis altas y bajas para el tratamiento de SCAPE.
Para comprender plenamente la correlación entre los hallazgos mencionados anteriormente y la mejora de los resultados en la SCAPE, es fundamental comprender su patogénesis, ya que los hallazgos de este metaanálisis están directamente relacionados con la fisiopatología de la enfermedad.
La SCAPE es la forma más devastadora del espectro de la ICA, con mecanismos patogénicos subyacentes prácticamente idénticos.
Sin embargo, existe una diferencia clave entre ambas: el predominio de la vasoconstricción causada por la hiperactivación del sistema nervioso simpático, exacerbada por una disminución en la producción de óxido nítrico causada por la disfunción endotelial concomitante, debido a la propia insuficiencia cardíaca subyacente.
La mayoría de los pacientes con SCAPE presentan disfunción ventricular izquierda crónica (función sistólica y diastólica debida a la hipertensión).
En esta investigación de pacientes con hipertensión arterial (96,2%), se cree que el agravamiento transitorio de la disfunción diastólica fue el mecanismo más frecuente de respuesta a la causa de la descompensación.
Un aumento del volumen telediastólico en presencia de una mala compliance ventricular aumenta significativamente la presión diastólica y provoca una acumulación de líquido en los pulmones.
La NTG se ha reconocido como un remedio universal esencial y la solución clave para este problema en particular.
En dosis bajas a moderadas, la NTG afecta principalmente la precarga a través de un mecanismo de venodilatación; sin embargo, a dosis altas de >250 mcg/min, se produce dilatación arteriolar, lo que reduce la poscarga, lo cual desempeña un papel fundamental en el tratamiento de esta enfermedad.
Casi la mitad de la población de este metaanálisis presentaba insuficiencia cardíaca preexistente y estaba recibiendo tratamiento prolongado con nitratos, que puede ser especialmente resistente a esta clase de medicamentos, lo que explica la necesidad de dosis superiores a las estándar (conocidas como tolerancia vascular).
Los hallazgos comentados fueron coherentes con esto y ampliaron el conocimiento sobre un tema que está ganando terreno, demostrando la eficacia y la seguridad del uso de NTG en dosis altas para el SCAPE.
Se ha demostrado que una intervención ágil pero contundente durante el contacto médico inicial del tratamiento para el SCAPE se corresponde con un alivio más rápido de los síntomas, una menor incidencia de ventilación mecánica y una menor duración de la estancia hospitalaria.
Otro aspecto a considerar fue que la congestión no suele ser sinónimo de sobrecarga de volumen.
Cabe destacar que la SCAPE se produce como resultado de una redistribución abrupta de líquidos desde la circulación central hacia la vasculatura pulmonar, lo que lleva a la idea de que los mecanismos vasculares desempeñan un papel vital en la fisiopatología de la enfermedad, más que en el contexto de cambios en el volumen corporal total o sobrecarga de líquidos.
Por lo tanto, los diuréticos podrían ser útiles, pero no siempre son necesarios en las primeras fases de la reanimación, dado que los pacientes con SCAPE no suelen presentar sobrecarga de volumen (a menudo presentan depleción de volumen debido a la redistribución de líquidos desde la circulación sistémica hacia la pulmonar).
La mala perfusión renal, debida a la vasoconstricción significativa inducida por el estado de SCAPE, impide que los diuréticos lleguen a los túbulos renales y ejerzan sus efectos.
Además, la sobrediuresis provoca una mayor depleción de volumen, lo que resulta en un círculo vicioso de respuestas relacionadas con el estrés y aumentos simpáticos.
Esto enfatiza la importancia de la ecocardiografía a pie de cama para medir la hemodinámica del paciente, ya que las personas hipovolémicas son más susceptibles a la hipotensión por la administración de dosis altas de NTG.
Es crucial evaluar el mecanismo patogénico subyacente de esta presentación aguda para determinar si estos pacientes necesitan diuréticos (precarga) en lugar de vasodilatadores (poscarga).
Varias limitaciones justifican la consideración de este metaanálisis.
En primer lugar, no se pudo realizar una metarregresión para determinar el efecto directo en los resultados de interés debido a la escasez de investigaciones y datos sobre factores de confusión.
En segundo lugar, un número considerable de pacientes en los estudios incluidos presentaba enfermedad renal crónica, la cual es difícil de tratar y frecuentemente resistente a los medicamentos para la presión arterial.
Se necesitan futuros estudios observacionales prospectivos centrados en pacientes con SCAPE con función renal normal para comprender mejor el efecto de las dosis altas de NTG en este subgrupo de pacientes.
Otra limitación fue el pequeño número de estudios incluidos, con una representación étnica desigual.
Por lo tanto, los resultados deben extrapolarse con precaución a pacientes de diversos orígenes étnicos.
Además, debido al pequeño número de estudios, el uso de la prueba de Egger para el sesgo de publicación pudo ser limitado, y la confiabilidad de esta prueba podría verse afectada por el pequeño tamaño de la muestra.
Se requiere investigación adicional con un mayor número de estudios para confirmar estos hallazgos.
Además, al interpretar los resultados, deben considerarse aspectos relacionados con la heterogeneidad (como la diversidad en los diseños de los estudios y las características de los pacientes), la calidad de los estudios (con posibles riesgos de sesgo en algunos), el sesgo de publicación (dado el número limitado de estudios incluidos) y la certeza de la evidencia (como se refleja en las evaluaciones GRADE).
Los autores subrayaron fortalezas y admitieron limitaciones de este estudio:
- Este metaanálisis siguió las pautas de elementos de informe preferidos para revisiones sistemáticas y metaanálisis y se registró en el Registro Prospectivo de Revisiones Sistemáticas para garantizar el rigor metodológico y la transparencia.
- Se realizó una búsqueda bibliográfica exhaustiva en múltiples bases de datos para minimizar el sesgo de selección e incluir todos los estudios relevantes.
- El estudio incluyó ensayos controlados aleatorios y estudios observacionales, lo que mejoró la generalización de los hallazgos y reconoció las diferencias inherentes en el diseño de los estudios.
- Se utilizó la escala de Newcastle-Ottawa para evaluar el riesgo de sesgo y se excluyeron los estudios con puntuaciones por debajo del umbral para mantener la confiabilidad de los datos.
- Debido al número limitado de estudios incluidos, no se pudo realizar un análisis de metarregresión para evaluar el impacto directo de los factores de confusión en los resultados.
Como conclusión y en resumen, este metaanálisis indicó que la NTG en dosis altas fue beneficiosa no solo para reducir la necesidad de ventilación mecánica, sino también para mejorar la tasa de alivio de los síntomas y reducir la duración de la internación hospitalaria en pacientes con SCAPE, sin un aumento asociado en eventos adversos en comparación con la NTG en dosis bajas.
* Pramudyo M, Kamarullah W, Pranata R, Prameswari HS, Iqbal M, Dewi TI, Hidayat S, Akbar MR. Low-dose versus high-dose intravenous nitroglycerin in the treatment of sympathetic crashing acute pulmonary oedema: a systematic review and meta-analysis focusing on efficacy, safety and outcomes. BMJ Open. 2025 Jun 12;15(6):e099142. doi: 10.1136/bmjopen-2025-099142. PMID: 40506079; PMCID: PMC12161411.
