Obesidad y FA
Autores chinos realizaron un estudio de aleatorización mendeliana que demostró que el riesgo de fibrilación auricular aumenta con el inicio temprano de la obesidad que publicaron en la edición 2022 del International Journal of Medical Sciences*. y que será hoy comentado en la NOTICIA DEL DÍA.
Introducen su postura manifestando que la fibrilación auricular (FA) es una de las arritmias más comunes, con altas tasas de mortalidad y morbilidad.
Se espera que la prevalencia de la FA sea del 1-2%, que aumentará significativamente en los próximos 30-50 años debido al envejecimiento de la población, y es probable que se convierta en una mayor carga para la salud pública.
Los factores de riesgo conocidos que aumentan la incidencia de FA incluyen factores de riesgo no modificables (p. ej., edad avanzada, diferencias raciales/étnicas y predisposición genética), factores de riesgo modificables (p. ej., índice de masa corporal [IMC], altura, hipertensión, diabetes mellitus, apnea obstructiva del sueño, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y tabaquismo) y estilo de vida moderno.
La modificación de los factores de riesgo de FA es importante cuando se trata de disminuir el riesgo de desarrollar FA.
El creciente número de personas con obesidad ha resultado en una mayor prevalencia de FA.
Es importante reconocer que la obesidad es un factor de riesgo independiente de FA en la aleatorización mendeliana (RM) y en los diseños de estudios observacionales.
De hecho, la obesidad aumentó el riesgo de FA en un 50 % y cada aumento de 1 unidad en el IMC aumentó el riesgo de FA en un 4-5%.
Existe una asociación epidemiológica bien establecida entre la obesidad y la FA.
Sin embargo, la investigación que utiliza mediciones del IMC en un solo punto en el tiempo no logra evaluar el efecto acumulativo de la obesidad a lo largo del curso de la vida en el desarrollo de la FA.
Es más probable que la obesidad establecida temprano en la vida perdure hasta la edad adulta.
De acuerdo con estos hallazgos, se encontró que los recién nacidos con sobrepeso (> 4 kg) pueden tener un mayor riesgo de FA en la edad adulta que los recién nacidos con peso normal.
Por lo tanto, la detección temprana de estos cambios en los individuos es útil para el manejo óptimo de la FA en la práctica clínica.
Por lo tanto, este estudio tuvo como objetivo determinar las relaciones entre la obesidad en diferentes períodos de la vida y el riesgo de FA.
Se empleó un diseño de estudio de aleatorización mendeliana (MR) de dos muestras utilizando datos resumidos de 6 estudios de asociación del genoma completo (GWAS).
Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) asociados con la obesidad adulta, la obesidad infantil, el índice de masa corporal (IMC) infantil, la relación cintura-cadera ajustada según el IMC (WHRadjBMI), el peso al nacer y la FA se recuperaron de forma independiente a partir de GWAS a gran escala.
Para la identificación de SNP, el umbral de significación de todo el genoma se estableció en p <5,00 × 10-8.
Para obtener estimaciones causales, se realizó un análisis de MR utilizando el método de ponderación de la varianza inversa (IVW).
Se utilizaron la mediana ponderada, los métodos MR-Egger y la puntuación de perfil ajustada robusta de MR (MR-RAPS) para evaluar la solidez del análisis de MR.
Se identificaron un total de 204 SNP como variables genéticas instrumentales (5 SNP para obesidad infantil, 13 SNP para IMC infantil, 137 SNP para peso al nacer, 35 SNP para adulto WHRadjBMI y 14 SNP para obesidad adulta).
Los resultados del análisis de RM demostraron que la obesidad adulta, el IMC infantil y el peso al nacer predichos genéticamente estaban asociados con el riesgo de fibrilación auricular.
En particular, un aumento de 1 unidad de desviación estándar (1-SD) en la obesidad adulta se relacionó con un aumento del 13 % en el riesgo de FA [p = 6,51 × 10-7, OR, 1,13 (IC del 95 %, 1,08-1,19)], un
El aumento de 1 DE en el IMC infantil se relacionó con un aumento del 18 % en el riesgo de FA [p=1,77 × 10-4, OR, 1,18 (IC del 95 %, 1,08-1,29)], y un aumento de 1 DE en el peso al nacer fue relacionado con un aumento del 26 % en el riesgo de FA [p = 1,27 × 10-7, OR, 1,26 (IC del 95 %, 1,16-1,37)].
No hubo evidencia de pleiotropía o heterogeneidad entre las estimaciones de MR obtenidas de múltiples SNP.
En este estudio, se investigó simultáneamente la asociación entre las diferentes etapas de la obesidad (p. ej., obesidad adulta, obesidad infantil, peso al nacer) y el riesgo de fibrilación auricular mediante un diseño de RM de dos muestras.
En el análisis de RM, a menudo se utilizan polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). como sustitutos de la exposición de interés.
La medición de los SNP es fácil y permanecen sin cambios durante toda la vida. Además, la precisión de la predicción de los factores genéticos es especialmente alta entre los niños pequeños.
Por lo tanto, es menos probable que el enfoque de RM sea afectado por sesgo de confusión no medido y causalidad inversa.
El estudio destaca la importancia de la prevención y el tratamiento de la obesidad a edades más tempranas para hacer frente a la epidemia de FA.
El estudio sugirió que la obesidad en diferentes etapas tiene diferentes efectos sobre la FA, y cuanto mayor sea el IMC en la vida temprana, mayor será el impacto en la FA.
Cuanto más temprano es el inicio de la obesidad, menos se ve afectada por los factores ambientales y más precisa es para evaluar la FA.
Sin embargo, la obesidad adulta y la obesidad infantil en el análisis de RM se consideraron exposiciones robustas, lo que dará como resultado estimaciones del efecto exagerado o atenuado
Recientemente, se propuso un marco para tratar de aclarar esta violación, y su resultado mostró que las exposiciones gruesas pueden exagerar o atenuar las estimaciones del efecto pero no revertirán su dirección.
Aunque estos resultados proporcionan evidencia de una posible relación causal entre la obesidad adulta e infantil y la FA, su los valores del efecto pueden estar subestimados o sobreestimados.
Tampoco está claro en qué medida los SNP incluidos en el análisis explican la variación de la obesidad adulta e infantil, respectivamente.
Esto hace que sea más difícil evaluar con precisión el efecto de la obesidad en la FA.
Un creciente cuerpo de evidencia sugiere que la obesidad temprana o el IMC elevado pueden aumentar el riesgo de FA, aunque es posible que el efecto real no se haya evaluado con precisión.
Además, separar los efectos independientes de la obesidad infantil y adulta sobre el riesgo de fibrilación auricular es un desafío, ya que los niños con obesidad suelen tener sobrepeso a lo largo de su vida.
Se identificaron pruebas sólidas de un efecto total entre el tamaño corporal infantil predicho genéticamente y un mayor riesgo de FA mediante análisis univariables.
Sin embargo, la evidencia de un efecto directo fue débil después de tener en cuenta el tamaño corporal de los adultos mediante la RM multivariable, lo que sugiere que el tamaño corporal de la niñez aumenta indirectamente el riesgo de resultados de FA a través de la vía que implica el tamaño del cuerpo adulto.
Se necesita más investigación para determinar los puntos críticos en los que sí
Sin embargo, el impacto perjudicial de la obesidad iniciada en los primeros años de vida comienza a volverse inmutable.
La relación entre la obesidad y la FA es compleja. La obesidad comparte vías fisiopatológicas comunes con la FA.
Aunque el IMC es un fuerte predictor de FA, gran parte del interés reciente se ha centrado en la grasa epicárdica.
Estudios epidemiológicos y clínicos han demostrado que la grasa epicárdica se asocia consistentemente con la presencia, severidad y recurrencia de la FA.
Tres mecanismos potenciales podrían estar involucrados en los procesos:
1) La infiltración de adipocitos de grasa epicárdica en el miocardio auricular podría resultar directamente en un enlentecimiento de la conducción o una anisotropía similar a la observada con la microfibrosis.
2) La acumulación de adipoquinas secretadas por la grasa epicárdica dentro el saco pericárdico puede facilitar los efectos paracrinos en el miocardio auricular que promueven la fibrosis.
3) Los marcadores de inflamación (p. ej., proteína C reactiva, IL-6, IL-8, IL-1b y TNF-a) son secretados por epicardio grasa, y puede tener efectos proinflamatorios locales en el miocardio auricular adyacente que facilitan la arritmogénesis.
Curiosamente, este estudio demostró que una edad más temprana al inicio de la obesidad se asoció con un mayor riesgo de FA.
Se descubrió que había diferentes factores genéticos que podrían conducir a la obesidad en diferentes etapas. Por lo tanto, se puede inferir que varios mecanismos están involucrados en la obesidad durante diferentes etapas.
En particular, hubo dos superposiciones de SNP entre la obesidad adulta y el IMC infantil, a saber, rs987237 (TFAP2B) y rs13130484 (GNPDA2), pero no se encontraron superposiciones en el peso al nacer, la obesidad adulta y el IMC infantil, lo que significa que parte de la obesidad infantil puede continuar en edad adulta, mientras que el peso al nacer tiene un efecto limitado sobre la obesidad infantil o adulta.
Es posible que se necesiten más experimentos para confirmar el mecanismo exacto y distinguir los diferentes mecanismos entre los diferentes rasgos relacionados con la obesidad.
Estudios previos han sugerido que TFAP2B está asociado con el IMC tanto en europeos como en afroamericanos.
Además, recientemente se ha informado que las variantes genéticas dentro de TFAP2B se correlacionan positivamente con los niveles de transcripción de TFAP2B en el tejido adiposo 48 y que puede estar involucrado en la respuesta global de los adipocitos a un balance energético positivo.
Este estudio destaca los antecedentes genéticos compartidos entre el IMC infantil y el adulto.
TFAP2B probablemente representa diferencias relacionadas con la edad en la fuerza de las asociaciones con el IMC.
También se ha informado que GNPDA2 está asociado con la influencia del IMC y la susceptibilidad a la obesidad. Sin embargo, la asociación entre TFAP2B, GNPDA2 y AF se ha estudiado menos.
En este contexto, se puede especular que TFAP2B y GNPDA2 como mediadores del IMC asociado aumentan el riesgo de FA.
Se necesita más investigación para determinar los puntos de tiempo críticos en los que, si acaso, el impacto perjudicial de la obesidad iniciada en los primeros años de vida comienza a volverse inmutable.
En este estudio, los análisis GO y KEGG sugirieron que la mayoría de los genes enriquecidos no solo estaban involucrados principalmente en los procesos metabólicos, sino también en la progresión del cáncer. Se ha establecido una asociación entre la FA y la malignidad.
El riesgo de FA aumenta después del tratamiento con quimioterapia o cirugía.
Más importante aún, la FA aparece con mayor frecuencia en pacientes con cáncer en el momento del diagnóstico y antes de recibir la terapia, lo que sugiere una superposición en los procesos fisiopatológicos.
Los mecanismos multifactoriales que subyacen a la interrelación entre la obesidad y el riesgo de FA incluyen factores de riesgo compartidos, un mayor riesgo de sangrado con anticoagulantes, u otros procesos sistémicos.
Las ventajas de este estudio fueron
(i) el uso de datos de GWAS a gran escala con suficiente potencia estadística y
(ii) el diseño del estudio de análisis de RM de dos muestras para determinar la asociación entre los rasgos relacionados con la obesidad y el riesgo de fibrilación auricular.
Más importante aún, la mayoría de los sujetos de ascendencia europea se incluyeron en los GWAS seleccionados para los análisis de RM, lo que podría reducir el sesgo potencial atribuible a la estratificación de la población.
Además, era menos probable que este método se viera afectado por factores de confusión no medidos y causalidad inversa, ya que los materiales genéticos podrían no tener efectos negativos en una exposición común.
Las limitaciones potenciales de este estudio fueron que
(i) los SNP podrían estar asociados con factores de confusión y
(ii) una muestra de camada para rasgos relacionados con la obesidad y la FA se superpusieron entre sí en los GWAS, lo que podría introducir sesgos en las estimaciones de MR de obesidad- rasgos relacionados y AF, lo que afecta la confiabilidad y precisión de los resultados de RM.
Sin embargo, solo se superponen las muestras de camada para peso al nacer y AF GWAS, que según el Biobanco del Reino Unido, las muestras superpuestas representaron menos del 5 % de las muestras, y dados factores como el genotipado y la edad, la superposición real puede ser incluso menor. .
Además, los hallazgos se basaron en supuestos estrictos de RM y fueron sólidos en diferentes métodos de RM.
Por lo tanto, no afecta las conclusiones.
Además, dado que hubo una pequeña cantidad de SNP para algunas de las exposiciones, podría tener más sentido considerar técnicas de RM de instrumento débil como el análisis MR-GRAPPLE que puede usar de manera eficiente instrumentos genéticos fuertes y débiles, detectar la existencia de múltiples pleiotrópicos. vías, determine la dirección causal y realice una RM multivariable para ajustar los factores de riesgo de confusión.
Aunque los resultados de varios métodos respaldan esta conclusión, el respaldo de los resultados de MR-GRAPPLE hará que esta conclusión sea más convincente.
Sin embargo, debido a la insuficiencia de algunos de los datos de resumen de GWAS sin procesar para las exposiciones y las limitaciones de las condiciones, no fue posible realizar el análisis MR-GRAPPLE.
Como conclusiones, este estudio indicó que las diferentes etapas de la obesidad se asociaron con el riesgo de FA.
Una edad más temprana de inicio de la obesidad contribuyó a un mayor riesgo de FA.
No hubo superposición en el mayor riesgo de obesidad temprana para la FA, lo que sugiere que los médicos deberían prestar más atención a la obesidad en niños o bebés que en adultos.
Sin embargo, se justifican más estudios con tamaños de muestra más grandes para dilucidar los mecanismos exactos que subyacen a la asociación de la obesidad infantil y adulta con el riesgo de fibrilación auricular.
* Zhou Y, Zha L, Pan S. The Risk of Atrial Fibrillation Increases with Earlier Onset of Obesity: A Mendelian Randomization Study. Int J Med Sci. 2022 Aug 8;19(9):1388-1398. doi: 10.7150/ijms.72334. PMID: 36035367; PMCID: PMC9413561.
