Papel de diferentes fármacos anticonvulsivos en el grosor íntima-media carotídeo
En la edición del 7 de noviembre de 2025 de la revista Medicine de Baltimore, investigadores de Irán, Turquía y Alemania publicaron los resultados y conclusiones de una revisión sistemática y un metaanálisis que analizó el rol de diferentes fármacos antiepilépticos en la medición del grosor íntima-media carotídea*.
La NOTICIA DEL DÍA comentará hoy esta publicación.
En la introducción a su análisis los autores señalaron que la epilepsia es un trastorno neurológico crónico caracterizado por crisis convulsivas recurrentes, que afecta a 50 millones de personas en todo el mundo.
Su tratamiento, en la mayoría de los casos, implica una medicación a largo plazo con fármacos antiepilépticos (AEMs por sus siglas en inglés de anti-seizure medications), dieta cetogénica, neuromodulación y, en algunos casos, intervenciones quirúrgicas.
Si bien estos tratamientos son eficaces para controlar las crisis, pueden tener algunos efectos secundarios potenciales sobre la salud cardiovascular.
La fenitoína y la carbamazepina se han relacionado con un mayor riesgo de aterosclerosis al elevar el perfil lipídico y promover el estrés oxidativo.
El ácido valproico también puede contribuir al síndrome metabólico, que aumenta el riesgo cardiovascular.
El grosor íntima-media carotídeo (GIMc) es un marcador no invasivo de aterosclerosis y un importante factor predictivo de eventos cardiovasculares, como infarto de miocardio, muerte súbita y accidente cerebrovascular.
Además, un GIMc elevado se ha asociado con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y se utiliza ampliamente en la práctica clínica y la investigación para evaluar la aterosclerosis subclínica.
Evidencia reciente sugiere que algunos fármacos antiepilépticos (AEM), como el ácido valproico o la fenitoína, pueden influir en la salud cardiovascular, incluyendo cambios en los perfiles lipídicos, la presión arterial y el grosor íntima-media carotídea (GIMc).
La relación entre los AEM y el GIMc involucra varios mecanismos.
Estos medicamentos causan aumento de peso y dislipidemia, lo que conduce a la aterosclerosis.
Además, la fenitoína interfiere con el metabolismo del folato, lo que eleva la homocisteína, un factor de riesgo reconocido para la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares.
Asimismo, la fenitoína y el ácido valproico pueden causar estrés oxidativo e inflamación, lo que conlleva disfunción endotelial y engrosamiento de la pared arterial.
Por otra parte, ciertos fármacos antiepilépticos se han asociado con cambios lipídicos adversos y un mayor riesgo de aterosclerosis, mientras que otros podrían tener un efecto protector contra las enfermedades cardiovasculares.
Comprender el impacto de los tratamientos para la epilepsia en el GIMc es fundamental para mejorar las estrategias de tratamiento y disminuir el riesgo cardiovascular en personas con epilepsia.
A pesar del creciente número de artículos de investigación sobre los efectos cardiovasculares de los tratamientos para la epilepsia, la asociación entre estos tratamientos y el GIMc es controvertida.
Estudios previos han reportado resultados inconsistentes y no se ha realizado una síntesis exhaustiva de la evidencia.
Se requiere una revisión sistemática y un metaanálisis para integrar los datos existentes, evaluar la solidez de la evidencia disponible e identificar posibles áreas para futuras investigaciones.
En tal sentido, el objetivo principal de esta revisión sistemática y metaanálisis fue evaluar la asociación entre los tratamientos actuales para la epilepsia y el grosor íntima-media carotídeo (GIMc).
Específicamente, el propósito fue evaluar el impacto de diferentes fármacos antiepilépticos en el GIMc.
Los autores indicaron que compararían los efectos de diversos medicamentos sobre el GIMc para identificar cualquier diferencia significativa e investigarían las posibles fuentes de heterogeneidad en los hallazgos, como las diferencias en el diseño del estudio, las características de la población y la duración del tratamiento.
Al abordar este tema, esta revisión proporcionaría información valiosa sobre las complicaciones cardiovasculares de los tratamientos para la epilepsia y mejorará la práctica clínica y la toma de decisiones.
Reiteraron que diversos tipos de fármacos antiepilépticos pueden afectar la salud cardiovascular de los pacientes con epilepsia.
Uno de los factores predictivos no invasivos más importantes relacionados con la enfermedad cardiovascular es el grosor íntima-media carotídea (GIMc).
El objetivo de esta revisión sistemática y metaanálisis fue determinar el efecto de la monoterapia y la politerapia con FAE sobre el GIMc.
Se realizó una búsqueda en cuatro bases de datos (PubMed, Scopus, Web of Science y Embase).
Se incluyeron estudios que midieron el efecto de los ASM sobre el GIMc.
Se extrajeron los datos de casos y controles de los estudios.
Además, se evaluó la calidad de cada estudio incluido mediante la lista de verificación ROBINS-I (Risk of Bias in Nonrandomized Studies of Interventions).
Por último, se realizó un análisis de efectos aleatorios con el software Comprehensive Meta-Analysis (CMA) versión 3.0.
Se incluyeron veintinueve estudios en la revisión sistemática, de los cuales quince fueron elegibles para realizar el metaanálisis.
Tanto en la politerapia como en la monoterapia con valproato sódico, carbamazepina, levetiracetam y fenitoína, el grosor íntima-media carotídeo fue significativamente mayor en comparación con el grupo de control (DME: 1,82, 1,18, 1,33, 1,83 y 1,15; IC del 95%: [0,34, 3,3], [0,67, 1,7], [0,38, 2,27], [0,1, 3,56] y [−0,49, 2,8], respectivamente) ( valor p : 0,001 en todos los casos).
Al someter a debate los hallazgos consignados, los autores destacaron que en el presente estudio, realizaron un metaanálisis y una revisión sistemática sobre el efecto de los fármacos anticonvulsivos utilizados por pacientes con epilepsia en el grosor íntima-media carotídeo (GIMc), medido mediante ecografía Doppler color.
La duración del tratamiento con estas drogas varió entre los estudios incluidos, con un rango medio de 6 meses a 30,8 años entre los pacientes participantes del análisis.
Los pacientes incluidos presentaron un amplio rango de edades, desde niños hasta adultos.
De los estudios finales incluidos, se excluyeron 7 del metaanálisis debido a datos incompletos y otros 7 porque no se especificaba claramente el tipo de FAE ni el resultado exacto del GIMc para cada fármaco.
Los resultados del análisis indican que estos fármacos, incluidos el valproato sódico, la fenitoína, la carbamazepina y el levetiracetam, pueden aumentar significativamente el GIMc en pacientes con epilepsia.
Por lo tanto, los resultados del estudio reflejan un mayor riesgo de trastornos cardiovasculares en pacientes con epilepsia que reciben tratamiento con fármacos antiepilépticos.
Además, el sesgo general promedio de los estudios incluidos se clasificó como de bajo riesgo y su calidad fue buena.
Para evaluar el sesgo de publicación, aplicaron el método de recorte y relleno de Duval y Tweedie.
No se imputaron estudios faltantes para CBZ (carbamazepina), y el tamaño del efecto combinado se mantuvo sin cambios, lo que indica un sesgo mínimo.
Para VPA (valproato de sodio), se imputó un estudio, lo que redujo ligeramente el tamaño del efecto; sin embargo, la estimación ajustada se mantuvo consistente con la original, lo que sugirió que cualquier sesgo tuvo un impacto limitado en las conclusiones.
Para validar aún más la estabilidad de los hallazgos, realizaron un análisis de sensibilidad excluyendo secuencialmente estudios individuales.
Los tamaños del efecto agrupados se mantuvieron consistentes, lo que sugirió que los resultados no se debieron a ningún estudio en particular y fueron robustos en toda la literatura incluida.
Estudios previos demostraron que los pacientes con epilepsia que reciben tratamiento prolongado con fármacos antiepilépticos pueden sufrir trastornos cardiovasculares, que se manifiestan a través de la aterosclerosis y un aumento del grosor íntima-media carotídeo (GIMc).
Se han notificado varios trastornos vasculares, como rigidez arterial, aumento del GIMc y aumento del GIMc en la zona de bifurcación, en estos pacientes.
Además, algunos estudios han informado de mayores tasas de mortalidad prematura por cardiopatía isquémica en pacientes con epilepsia crónica.
También se ha notificado una mayor incidencia de ictus en pacientes con epilepsia crónica.
Se ha informado de que la terapia con FAE en pacientes con epilepsia puede causar hiperhomocisteinemia, aumento de peso, diabetes tipo 2, hiperuricemia y niveles elevados de proteína C reactiva (PCR), lo que a su vez exacerba el riesgo de trastornos cardiovasculares en estos pacientes.
Estos cambios metabólicos pueden promover el daño vascular a través del estrés oxidativo y la peroxidación lipídica.
Los niveles elevados de homocisteína estimulan la producción de especies reactivas de oxígeno, lo que conlleva la oxidación de LDL y la disfunción endotelial.
De manera similar, la hiperuricemia aumenta la generación de especies reactivas de oxígeno y contribuye al daño vascular.
Los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas, como el fenobarbital, la fenitoína y la carbamazepina, se han asociado con perfiles lipídicos elevados, lo que puede acelerar la aterosclerosis en estos pacientes.
Como se mencionó, se ha demostrado que los fármacos antiepilépticos pueden aumentar el riesgo de aterosclerosis en pacientes con epilepsia.
Además, estudios recientes han reportado un aumento del grosor íntima-media carotídeo (GIMc) como un marcador fiable de mayor riesgo de aterosclerosis en pacientes con epilepsia que los usan.
El ácido valproico (VPA) se ha asociado con alteraciones metabólicas como el aumento de peso, la resistencia a la insulina y la hiperlipidemia, factores de riesgo conocidos para la aterosclerosis.
En consonancia con esto, Lai et al. demostraron en su estudio que los fármacos antiepilépticos, especialmente el ácido valproico, pueden aumentar significativamente el grosor íntima-media carotídeo (GIMc).
Sin embargo, algunos estudios no observaron alteraciones significativas en el GIMc en niños con epilepsia un año después del tratamiento con ácido valproico.
Además, también se ha notificado un aumento del GIMc en pacientes con epilepsia que utilizan levetiracetam.
Aun así, se sugiere que los pacientes que utilizan levetiracetam presentan una menor tasa de engrosamiento del GIMc en comparación con los pacientes que toman otros tipos de FAE.
En línea con estos hallazgos, este metaanálisis reveló diversidad en las diferencias medias estandarizadas (DME) entre los FAE, observándose un menor efecto del levetiracetam sobre el GIMc en comparación con la fenitoína.
Esta variación podría reflejar diferencias en el impacto metabólico, las propiedades inductoras de enzimas o la duración del tratamiento.
Estas observaciones subrayan la importancia de la selección individualizada de ASM y resaltan la necesidad de estandarizar la información sobre la dosis, las comorbilidades y los factores del estilo de vida para permitir análisis de metarregresión más sólidos.
Estudios recientes han reportado un aumento significativo en el grosor íntima-media de la carótida común (GIMc) en pacientes que usan carbamazepina.
Estos estudios también reflejaron una correlación significativa entre la duración del tratamiento con carbamazepina y el GIMc derecho, izquierdo y medio.
También se detectó un aumento en el grosor del GIMc en pacientes con epilepsia que usan otros fármacos antiepilépticos (FAE), como fenitoína y fenobarbital, mediante ecografía en modo B.
Chuang et al., en su estudio, reportaron una correlación significativa entre la duración del tratamiento con FAE y el GIMc en pacientes con epilepsia.
Sin embargo, otros estudios reportaron que la duración del tratamiento con FAE no influía significativamente en el grosor del GIMc en estos pacientes.
Además, algunos estudios demostraron una correlación significativa entre el grosor íntima-media carotídeo y el perfil lipídico en pacientes con epilepsia que reciben fármacos antiepilépticos.
Se ha demostrado que los FAE inductores enzimáticos, como el fenobarbital, la fenitoína y la carbamazepina, aceleran la actividad del citocromo P450, lo que a su vez aumenta la síntesis de colesterol en el hígado.
Por lo tanto, los pacientes que reciben FAE inductores enzimáticos presentan niveles más altos de colesterol total, triglicéridos (TG) y colesterol LDL (LDL-C) que las personas sanas, lo que conlleva un mayor riesgo de trastornos cardiovasculares en estos pacientes.
Asimismo, se observaron niveles elevados del perfil lipídico (a) en pacientes que utilizan fenobarbital, carbamazepina y valproato sódico, lo que puede exacerbar significativamente el proceso de aterosclerosis en los vasos sanguíneos.
Algunas investigaciones indicaron que los ASM, que son inductores enzimáticos, pueden debilitar el efecto de las estatinas en la disminución del nivel de LDL-C y, por lo tanto, reducir su eficacia en la prevención de la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares.
En consecuencia, en pacientes con epilepsia que reciben tratamiento con ASM inductores enzimáticos, se debe aumentar la dosis de estatinas para mantener su eficacia en el control de los niveles de colesterol total y LDL-C.
Para explorar con mayor profundidad las fuentes de heterogeneidad, los autores realizaron un metaanálisis de regresión utilizando datos de 5 estudios que reportaron el IMC, los perfiles lipídicos y la duración del tratamiento.
El análisis reveló asociaciones significativas entre el aumento del grosor íntima-media carotídeo y tanto el IMC como los niveles de colesterol LDL, lo que respalda la hipótesis de que las alteraciones metabólicas contribuyen a los cambios vasculares en pacientes tratados con fármacos antiepilépticos.
No fue posible realizar un análisis de subgrupos basado en la dosis de estos medicamentos, la duración del tratamiento y las características de los pacientes debido a la información inconsistente e incompleta entre los estudios.
Estos hallazgos podrían fundamentar estrategias personalizadas de manejo del riesgo cardiovascular en la atención de la epilepsia, en particular para quienes reciben FAE inductores enzimáticos.
Además de los factores metabólicos, algunos estudios también evaluaron el efecto de suplementos específicos —como el folato, la vitamina B12 y la vitamina B6— sobre el grosor íntima-media carotídeo en esta población de pacientes.
La mayoría de las investigaciones no revelaron alteraciones significativas en el grosor entre los pacientes que recibieron suplementos de folato.
Sin embargo, un estudio informó una disminución significativa del CIMT tras 18 meses de suplementación con folato y otro halló beneficios similares tras un año de suplementación combinada con folato, vitamina B12 y vitamina B6 en participantes tratados con ASM.
Entre los estudios incluidos en este metaanálisis, la mayoría empleó diseños transversales y no reportó mediciones basales del grosor antes del inicio del tratamiento con ASM.
Esto limitó la capacidad de establecer causalidad y planteó la posibilidad de causalidad inversa, donde cambios vasculares preexistentes podrían influir en la selección del ASM.
Sin embargo, dos estudios longitudinales sí reportaron CIMT basal y demostraron un engrosamiento progresivo con el tiempo tras la exposición al ASM, lo que respalda una asociación temporal.
Estos hallazgos sugirieron un posible vínculo causal, pero se requieren más estudios de cohortes prospectivos para confirmar la direccionalidad y controlar las variables de confusión.
Para mejorar la aplicabilidad clínica, propusieron varias recomendaciones prácticas.
En pacientes que reciben tratamiento prolongado con VPA o CBZ, recomendaron una evaluación basal del grosor íntima-media carotídeo (CIMT) seguida de un seguimiento bienal.
Las estrategias de mitigación del riesgo pueden incluir la suplementación con ácido fólico o vitaminas del complejo B para contrarrestar la hiperhomocisteinemia inducida por los fármacos antiepilépticos la monitorización periódica del perfil lipídico y los niveles de homocisteína, y cambios en el estilo de vida como la modificación de la dieta y el aumento de la actividad física.
En pacientes que toman FAE inductores enzimáticos, los médicos deben considerar una monitorización lipídica más frecuente y posibles ajustes de la dosis de estatinas para mantener la protección cardiovascular.
Estas estrategias pueden ayudar a mitigar los efectos vasculares observados en pacientes tratados con FAE y respaldar una gestión más personalizada del riesgo cardiovascular en la práctica clínica.
Los autores reconocieron que el estudio presentó varias limitaciones.
En primer lugar, algunos de los estudios incluidos contaban con tamaños de muestra relativamente pequeños, lo que pudo limitar la potencia estadística y reflejar las dificultades para reclutar participantes con características similares que permitan controlar posibles factores de confusión como la edad, la duración de la enfermedad, el sexo, la raza y el nivel socioeconómico.
En segundo lugar, el diseño transversal de la mayoría de los estudios limitó inherentemente la capacidad de establecer relaciones causales.
En tercer lugar, muchos participantes presentaban características adicionales como obesidad, predisposición genética y factores relacionados con el estilo de vida que pudieron influir en los efectos de los fármacos antiepilépticos sobre el grosor íntima-media carotídeo y los perfiles lipídicos.
Por último, la información inconsistente sobre variables clave como la dosis del fármaco, la duración del tratamiento y la edad de los participantes restringió la realización de análisis estratificados más profundos.
En conclusión, este metaanálisis demostró que el grosor íntima-media carotídeo en pacientes tratados con mono- y poli-antiepilépticos (incluidos valproato sódico, fenitoína, carbamazepina y levetiracetam) fue mayor en comparación con el grupo de control.
Estos hallazgos sugirieron que un CIMT elevado podría reflejar un mayor riesgo cardiovascular en estos pacientes, lo que subrayó la necesidad de un seguimiento cuidadoso a largo plazo.
Si bien no proporcionaron recomendaciones específicas sobre suplementación debido a la limitada evidencia, la evaluación periódica del CIMT podría ser recomendable para los pacientes que reciben estos antiepilépticos, con el fin de evaluar y controlar mejor el riesgo cardiovascular.
* Davari A, Bahadori AR, Mohammadi-Asl A, Zafari R, Sheikhvatan M, Ranji S, Shafiee S, Tafakhori A. Role of different anti-seizure medications on carotid intima-media thickness: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2025 Nov 7;104(45):e45792. doi: 10.1097/MD.0000000000045792. PMID: 41204548.
