Papel de la ablación con catéter en el síndrome de prolapso de la válvula mitral arrítmico
Investigadores que se desempeñan en el Departamento de Cardiología del Hospital Prince Charles de Brisbane y en la Facultad de Medicina, de la Universidad de Queensland, también en Brisbane, Australia, publicaron en la edición del 10 de julio de 2024 del Journal of Cardiovascular Development and Disease, una revisión sistemática exhaustiva que analizó el rol de la ablación con catéter en el propaso de la válvula mitral que se acompaña de arritmias ventriculares*
La NOTICIA DEL DÍA comentará los hallazgos de esta revisión.
Los autores señalaron en la introducción de su trabajo, que el prolapso de la válvula mitral (PVM o MVP por sus siglas en inglés de mitral valve prolapse) fue descrito por primera vez por Criley et al. como un tipo de disfunción de la válvula mitral que determina la auscultación de un soplo telesistólico con un chasquido, y se caracteriza por el desplazamiento sistólico superior de una o ambas valvas mitrales al menos dos milímetros por encima del plano del anillo mitral.
Afecta a alrededor del 2-3% de la población general con un pronóstico benigno general en ausencia de insuficiencia mitral hemodinámicamente significativa.
El resultado pronóstico del PVM se determina con mayor frecuencia por la presencia y la gravedad de la insuficiencia mitral (IM), y la intervención quirúrgica temprana es el enfoque recomendado en el PVM con IM grave, que tiene una mayor supervivencia a largo plazo en comparación con el tratamiento médico.
Sin embargo, en un subconjunto de pacientes, el MVP se presenta con arritmias ventriculares y muerte súbita cardíaca (MSC) incluso sin insuficiencia cardíaca hemodinámicamente significativa, el llamado síndrome de MVP arrítmico (AMVP por sus siglas en inglés de arrhythmic mitral valve prolapse).
Además, en aquellos pacientes con AMVPS que tienen insuficiencia cardíaca significativa que requiere intervención, la MSC está bien descrita incluso después de una reparación valvular quirúrgica exitosa.
Estimar la incidencia precisa de MSC en pacientes con MVP es un desafío debido a la falta de grandes cohortes y la baja tasa general de eventos, pero se ha informado que la prevalencia de MVP en una serie de autopsias de adultos jóvenes con muerte súbita arrítmica está entre el 4% y el 7%.
Sriram et al. investigaron la prevalencia de MVP y sus características en 24 sobrevivientes de un paro cardíaco idiopático extrahospitalario.
Los autores caracterizaron el fenotipo de MVP maligno por mujeres jóvenes con propaso bifolio, ondas T bifásicas o invertidas inferiores y extrasístoles ventriculares frecuentes con la configuración que permite ubicar el sitio de origen en el tracto de salida del VI alternando con músculo papilar u origen fascicular.
Estas características clínicas también se demostraron en el estudio integral de Basso et al., que evaluaron una serie consecutiva de pacientes que presentaban arritmias ventriculares complejas o muerte cardíaca súbita.
Desde que se definió el fenotipo de MVP arrítmico, ha habido un debate continuo sobre su diagnóstico e implicaciones clínicas y, a pesar de la utilización de enfoques multimodales para identificar subconjuntos de MVP con alto riesgo arrítmico, su historia natural sigue sin determinarse.
Además, hay una cantidad limitada de datos sobre los resultados a largo plazo de varios enfoques terapéuticos en pacientes con MVP arrítmico sin insuficiencia mitral significativa.
El síndrome de prolapso valvular mitral arrítmico se define por la presencia de PVM (con o sin disyunción del anillo mitral), combinado con extrasístoles ventriculares frecuentes y/o complejas en ausencia de cualquier otro sustrato arrítmico bien definido como isquemia, cicatriz ventricular secundaria a otra etiología definida o canalopatía.
Es bien sabido que la insuficiencia mitral grave en pacientes con MVP es un factor predisponente importante para la MSC y está asociada con un alto riesgo de arritmias ventriculares.
Los mecanismos proarrítmicos en el MVP en ausencia de insuficiencia mitral son complejos y son objeto de investigación activa.
El sustrato subyacente a las arritmias ventriculares en la AMVP probablemente consiste en una interacción entre el estiramiento mecánico continuo del músculo papilar con la tracción y fricción de las cuerdas en la pared inferobasal del ventrículo izquierdo (VI), lo que finalmente conduce a la fibrosis miocárdica.
Se ha demostrado que en pacientes con insuficiencia mitral primaria la fibrosis del VI es más frecuente en los casos de prolapso de válvula mitral que en los casos sin prolapso valvular, lo que puede representar una fisiopatología única más allá de la sobrecarga de volumen aislada en pacientes con prolapso de válvula mitral y un marcador de riesgo de eventos arrítmicos.
Sin embargo, una proporción significativa de pacientes con MVP no presentan evidencia clínica de fibrosis miocárdica, y la MSC puede ocurrir en etapas más tempranas de la enfermedad.
Estos pacientes pueden tener un mecanismo arritmogénico más basado en factores desencadenantes, como la tracción del músculo papilar y la parte media basal del miocardio, que activa los receptores de estiramiento celular y causa arritmias cardíacas complejas.
En un estudio observacional prospectivo de Miller et al., pacientes con MVP y ectopia ventricular prematura compleja, y solo IM leve a moderada, se sometieron a caracterización de las arritmias y tomografía por emisión de positrones (PET) híbrida/imágenes por resonancia magnética (MRI).
Los autores detectaron captación de FDG (PET)(Tomografía por Emisión de Positrones con Fluorodesoxiglucosa) en la mayoría de los pacientes, que fue concordante con áreas de realce tardío de gadolinio (LGE, MRI).
Sugirieron que la inflamación miocárdica crónica contribuye potencialmente a la patogénesis de la lesión miocárdica en pacientes con MVP, incluso en ausencia de IM significativa.
La utilización de la exploración PET y su papel potencial en la detección de la inflamación miocárdica en pacientes asintomáticos con MVP se ha demostrado en otros estudios pequeños, pero su lugar en la evaluación clínica del MVP y la estratificación del riesgo aún está por definir.
Se ha demostrado en varios estudios que la fibrosis del músculo papilar puede proporcionar un sustrato para las AV en pacientes con MVP.
Basso et al. informaron 650 casos de autopsia de adultos jóvenes con MSC, en los que los autores evaluaron el riesgo arrítmico asociado con MVP en función de la presencia de LGE en la resonancia magnética cardíaca.
En 43 pacientes con PVM, se detectó en la histología fibrosis del VI a nivel de los músculo papilares, y en el 88% de los pacientes, en la pared inferobasal del VI.
También examinaron a 44 pacientes vivos con PVM, tanto con (30) como sin (14) AV complejas, utilizando una resonancia magnética cardíaca con contraste.
Informaron una tasa del 93% de LGE (late gadolinium enhancement -realce tardío con gadolinio-) del ventrículo izquierdo en pacientes con PVM con arritmias ventriculares complejas (frente al 14% en el grupo de control, p < 0,001), con una distribución regional superpuesta con los hallazgos histopatológicos en pacientes con PVM y MSC.
Su estudio, por primera vez, proporcionó evidencia de cicatrización miocárdica dirigida a los músculos papilares y la pared inferobasal adyacente del VI como sustrato potencial para las AV en pacientes con PVM en ausencia de IM significativa.
Este hallazgo fue consistente con la morfología del BCRD de las AV que surgen de estas áreas
La presencia de fibrosis de reemplazo en el área de los músculos papilares asociada con EV complejas con origen en aquéllos en pacientes con PVM se ha demostrado en múltiples estudios observacionales previos.
Se ha demostrado que las EV del músculo papilar desempeñan un papel como desencadenantes de la fibrilación ventricular (FV) en pacientes con PVM.
Las arborizaciones distales del sistema de Purkinje (SP), íntimamente asociadas con el músculo papilar, pueden representar un desencadenante de AV malignas.
Es probable que la tensión mecánica resulte en cambios proarrítmicos en las propiedades electrofisiológicas del músculo papilar y que las fibras de Purkinje actúen como desencadenante de AV en áreas con fibrosis miocárdica.
En un estudio de Syed et al., se demostró que todos los pacientes con paro cardíaco previo tenían una EV de origen Purkinje como desencadenante de fibrilación ventricular.
Los autores también demostraron que los potenciales de Purkinje en el sitio de la ablación estaban asociados con una ablación exitosa.
Los autores concluyeron que el sistema de Purkinje juega un papel central en el desencadenamiento de la fibrilación ventricular en pacientes con MVP arrítmico.
La disyunción anular mitral (MAD por sus siglas en inglés de mitral annular disjunction) fue definida por primera vez por Hutchins et al. como una separación entre la pared de la aurícula izquierda (AI) a nivel de la unión de la válvula mitral y la pared libre del VI.
Plantearon la hipótesis de que la MAD podría desencadenar estrés mecánico en las valvas, lo que lleva a una degeneración mixomatosa.
En un estudio de Perazzolo Marra et al., los autores encontraron que el curvado severo, que se define como un movimiento sistólico inusual del anillo mitral posterior en el miocardio adyacente, resulta en un estiramiento mecánico de la pared ventricular izquierda inferobasal y los músculos papilares, y la posterior hipertrofia y fibrosis miocárdica.
Se propuso que la MAD juega un papel crítico en la cascada de anomalías morfofuncionales en el PVM; por lo tanto, los pacientes con PVM y anomalías anulares como la disyunción anular mitral y el curvado, requieren una estratificación adicional del riesgo arrítmico con resonancia magnética cardíaca con contraste.
La MAD se considera un hallazgo potencialmente digno de mención en pacientes con síndrome de MVP arrítmico, y su presencia en pacientes con AMVP se asoció con arritmias ventriculares más graves.
Además, se informó arritmogénesis en MAD independientemente de la presencia de MVP.
Sin embargo, estudios a nivel poblacional de MAD ponen en duda sus implicancias.
Existe una gran población de pacientes asintomáticos con PVM detectable ecocardiográficamente, y la identificación del pequeño subconjunto de estos pacientes que pueden tener un alto riesgo de desarrollar AV graves o MSC sigue siendo un desafío.
La reciente Declaración de Consenso de Expertos de la EHRA proporcionó sugerencias para la estratificación del riesgo arrítmico en pacientes con PVM.
Se recomienda que todos los pacientes con PVM se sometan a una evaluación del riesgo de MSC utilizando una historia clínica enfocada, ECG de 12 derivaciones, monitoreo de ECG extendido y ecocardiografía detallada.
La inversión de la onda T (TWI) en las derivaciones inferiores y laterales se ha asociado de forma independiente con AV en pacientes con PVM.
También se ha demostrado que el número de derivaciones del ECG con TWI se correlaciona con un mayor riesgo arrítmico y un mayor grado de fibrosis difusa lateral detectada en la resonancia magnética cardíaca.
La tracción mecánica del músculo papilar posteromedial por valvas prolapsadas mixomatosas en la mitad de la sístole produce una tracción brusca de la pared ventricular izquierda posterobasal adyacente, que se demuestra como una configuración en punta de las velocidades de la pared lateral (signo de Pickelhaube, -onda prominente sistólica en Doppler de anillo mitral (>16 cm/seg) en pacientes con Prolapso Mitral-).
Este hallazgo ecocardiográfico sirve como un marcador temprano de estiramiento mecánico, incluso en ausencia de LGE en la resonancia magnética cardíaca, y se asocia con un riesgo arrítmico.
Otros hallazgos ecocardiográficos asociados con un mayor riesgo de desarrollar AV en pacientes con MVP incluyen IM grave, prolapso de dos valvas, un mayor grado de prolapso, valvas mitrales engrosadas y MAD.
La reciente Declaración de Consenso de Expertos de la EHRA recomendó el uso de registradores de bucle implantables (ILR) en pacientes seleccionados con características de alto riesgo, como síncope inexplicable con monitoreo Holter no concluyente.
En relación al tratamiento de los pacientes afectados, hay una cantidad limitada de datos sobre el tratamiento médico de estos pacientes con MVP arrítmico.
Los fármacos antiarrítmicos estándar, como la flecainida, parecen tener cierto grado de eficacia en la supresión de la ectopia en algunos pacientes, pero faltan ensayos aleatorizados.
Las indicaciones de las guías para el implante de un CDI también se aplican a pacientes con MVP y miocardiopatía asociada.
Sin embargo, la implantación de un CDI como prevención primaria en pacientes con MVP arrítmico es una decisión compleja para la que no existen ensayos aleatorizados que orienten la toma de decisiones.
Hay una cantidad limitada de datos que examinan el papel de la ablación con catéter (AC) en el tratamiento de las AV en pacientes con MVP aislado.
La fibrilación ventricular súbita desencadenada por ectopia ventricular compleja se considera el mecanismo predominante de MSC en pacientes con síndrome de AMVP.
Por lo tanto, la identificación y eliminación del foco desencadenante de las EVs es una estrategia de tratamiento importante con una tasa de éxito a largo plazo informada del 60 al 84%.
La ablación con catéter también se utiliza en pacientes con MVP y AV sintomáticas refractarias al tratamiento médico, terapias de CDI apropiadas recurrentes y miocardiopatía mediada por extrasístoles.
Syed et al. demostraron la viabilidad de la ablación de EVs presuntamente desencadenante en 14 pacientes consecutivos con propaso de dos valvas.
Seis pacientes habían tenido un paro cardíaco previo y ocho pacientes tuvieron EVs complejas sin paro cardíaco previo.
Todos los pacientes tuvieron al menos un foco de EVs fasciculares o del músculo papilar.
La EV de origen de Purkinje fue el desencadenante de FV para todos los pacientes con paro cardíaco previo, y fue el origen de EV dominante en cinco de ocho pacientes sin paro cardíaco previo.
Se observó un éxito agudo del procedimiento en 12 de 14 pacientes.
En el seguimiento de 478 días, dos pacientes del grupo de paro cardíaco recibieron descargas apropiadas de CDI y seis pacientes necesitaron un nuevo procedimiento por arritmias sintomáticas recurrentes.
Los autores también informaron sobre el potencial proarrítmico del procedimiento en pacientes que desarrollaron FV durante o inmediatamente después de la ablación de objetivos que exhibían potenciales de Purkinje.
Anteriormente se ha informado sobre un aumento transitorio del riesgo de desarrollar AV malignas durante e inmediatamente después de la ablación por radiofrecuencia del tejido de Purkinje.
Los autores concluyeron que la ablación con catéter puede reducir eficazmente la carga de extrasístoles sintomáticas y las descargas apropiadas del CDI.
En un estudio de Lee et al., 152 pacientes consecutivos se sometieron a ablación con catéter para AV focales.
Describieron la prevalencia de MVP en arritmias del músculo papilar del VI y examinaron los resultados de la ablación en AV del músculo papilar del VI versus otros sitios focales y AV del músculo papilar del VI por la presencia de MVP y miocardiopatía.
Veintitrés pacientes se sometieron a ablación de AV del músculo papilar, nueve de los cuales (39%) tenían MVP en comparación con ninguno de los ciento veintinueve (0%) pacientes en otros sitios ( p < 0,001).
Mostraron un éxito procesal agudo comparable en el 60% y el 80% de aquellos con y sin MVP, respectivamente ( p = 0,28).
En los pacientes con miocardiopatía, la fracción de eyección del VI (FEVI) mediana mejoró del 40% al 54% después de la ablación con catéter ( p = 0,007).
Los autores concluyeron que, a pesar de una fuerte asociación entre las AV del músculo papilar del VI y el propaso, la presencia del mismo no afectó negativamente los resultados agudos o de mediano plazo de la ablación, pero reconocieron que el estudio probablemente no tuvo el poder estadístico suficiente para excluir una diferencia en el resultado con el MVP.
También demostraron la eficacia de la ablación con catéter para mejorar la función sistólica del VI en la miocardiopatía mediada por ectopia del músculo papilar.
Los músculos papilares son estructuras endocavitarias móviles que pueden limitar la estabilidad del catéter y la fuerza de contacto del tejido del catéter, lo que hace que la ablación de AV del músculo papilar sea un desafío.
En pacientes con MVP, el estiramiento mecánico crónico puede resultar en hipertrofia del músculo papilar, que también puede conducir a una ablación técnicamente difícil al proteger los focos arritmogénicos profundos de la ablación endocárdica.
Además, la estructura del músculo papilar puede permitir un único foco arrítmico con múltiples puntos de salida, produciendo diferentes morfologías de QRS.
Y, por supuesto, los músculos papilares cicatrizados pueden ser capaces de soportar múltiples AV reentrantes potenciales.
Por lo tanto, incluso con datos de activación detallados y un excelente mapa de ritmo, la ablación de EVs del músculo papilar generalmente requiere una ablación extensa a lo largo del músculo papilar.
Lee et al. utilizaron una sonda de ecocardiografía intracardíaca de matriz en fase (ICE por sus siglas en inglés de intracardiac echocardiography) para la visualización de los músculos papilares del VI.
A pesar de la naturaleza desafiante de la ablación de AV del músculo papilar, su resultado medio fue comparable a los resultados de los pacientes que se sometieron a la ablación de AV de otros sitios.
Además, la ablación extensa en esta área no resultó en disfunción valvular aguda o tardía.
En otro estudio de Enriquez et al., los autores investigaron el sustrato electrofisiológico y los resultados de la ablación con catéter en 25 pacientes con MVP y EVs del músculo papilar.
Cuatro pacientes presentaron FV desencadenada por extrasístoles.
Nueve pacientes se sometieron a una resonancia magnética cardíaca y se demostró LGE en cuatro de ellos (tres de los cuales tenían LGE focal del músculo papilar).
Once pacientes se sometieron a un mapeo detallado del voltaje del VI, tres de los cuales demostraron anomalías de voltaje bipolar aisladas en las paredes inferior e inferolateral.
Los autores informaron una ablación exitosa en la mayoría con eliminación completa de extrasístoles en 19 (76%) pacientes y una reducción significativa en la carga de EVs (de 20,4% ± 10,8% a 6,3% ± 9,5%, p = 0,001) en dos (8%) pacientes.
La FEVI mejoró en cinco de seis pacientes con deterioro de la función sistólica del VI después de una ablación exitosa, lo que sugiere la etiología probable de la miocardiopatía mediada por EV, lo que concuerda con el estudio de Lee et al. con la posterior normalización de la función del VI en la mayoría de los pacientes después de la ablación exitosa de los focos del músculo papilar.
Enriquez et al. también enfatizaron el uso rutinario de ICE y su papel en la superación de los desafíos asociados con la morfología variable de músculo papilar y asegurar un contacto adecuado con el objetivo de ablación.
La crioablación no se utilizó en pacientes en su estudio, similar al estudio de Lee et al., donde la mayoría de los pacientes tuvieron ablación por radiofrecuencia.
Rivera et al. compararon los resultados de la ablación con catéter con radiofrecuencia (RF) o crioenergía en 21 pacientes con AV del músculo papilar del VI refractarios a los fármacos.
Se demostró que el uso de crioablación se asoció con una mejor estabilidad del catéter y una mayor tasa de éxito en comparación con la ablación por radiofrecuencia.
Actualizaron estos hallazgos en otro estudio utilizando catéteres de detección de fuerza de contacto (CFS por sus siglas en inglés de contact force sensing) y sistemas avanzados de mapeo electroanatómico (EAM por sus siglas en inglés de electroanatomical mapping).
Los resultados de la ablación con catéter de AV de músculo papilar se compararon utilizando diferentes fuentes de energía, incluida la RF CFS, la crioablación (CRYO) y la RF sin CFS.
Se demostró que tanto el enfoque CRYO como el de RF CFS se asociaron con altas tasas de éxito, en oposición a un riesgo 4,6 veces mayor de recurrencia de arritmia clínica cuando se utilizó RF sin CFS.
Se ha demostrado que el mapeo electroanatómico 3D facilitado por eco intracardíaco está fuertemente asociado con el éxito del procedimiento, y el uso rutinario de esta técnica se ha propuesto previamente para mejorar los resultados de la ablación de extrasístoles del músculo papilar.
Aunque las EV de origen de Purkinje y músculo papilar son los desencadenantes predominantes de la fibrilación ventricular en pacientes con MVP, la recurrencia tardía podría deberse a diferentes focos arrítmicos, que requieren un seguimiento a largo plazo del paciente.
Marano et al. evaluaron el resultado a largo plazo de la ablación con catéter en 15 pacientes con MVP de dos valvas y ectopia ventricular compleja.
Durante una mediana de seguimiento de nueve años, 5 de 15 (33%) pacientes desarrollaron TV/FV hemodinámicamente significativa que requirió implantación de DAI.
Los cinco pacientes que desarrollaron TV/FV tenían EV complejas y TV sostenida inducible antes de la ablación índice.
Tres de los cinco pacientes requirieron reablación para un nuevo foco dominante de arritmia ventricular, lo que probablemente representa la naturaleza progresiva de las arritmias ventriculares en pacientes con MVP.
Estos resultados sugieren que las AV sostenidas inducibles y las ectopias ventriculares multifocales complejas pueden indicar un proceso de enfermedad más difuso asociado con un mayor riesgo de recurrencia de AV.
La ablación con catéter en pacientes con PVM y AV ha evolucionado a lo largo de los años, y múltiples factores han llevado a mayores tasas de éxito del procedimiento.
Estos incluyen la utilización de ecocardiografía intracardíaca, sistemas avanzados de mapeo electroanatómico y mapeo con catéteres de fuerza de contacto.
Además, el uso de irrigación con solución salina a la mitad de la normal permite aumentos potenciales en la profundidad de la lesión después de la administración de corriente de RF de alta potencia.
A pesar de todos estos avances en las técnicas de ablación, la ablación con catéter en pacientes con PVM y AV sigue siendo un desafío incluso en centros de alto volumen, y se requieren más estudios para mejorar sus resultados a largo plazo.
La cirugía de la válvula mitral puede reducir la carga de la AV en el MVP arrítmico; sin embargo, los datos disponibles se limitan a pequeñas series de casos e informes de casos aislados.
La eficacia de la cirugía de la válvula mitral para reducir la carga de la AV en el MVP se atribuye presumiblemente a la reducción del estiramiento mecánico de los músculos papilares y a la alteración del proceso de remodelación del VI.
Benito-González et al. evaluaron la carga de AV antes y después de la reparación percutánea de la válvula mitral (PMVR) en 34 pacientes con insuficiencia cardíaca con CDI e IM funcional.
Se informó que la reparación exitosa de la válvula mitral se asoció con una carga arrítmica reducida y menos terapias con CDI.
En otro estudio de Vohra et al., se demostró la administración exitosa de crioablación dirigida del músculo papilar en el momento de la reparación de la válvula mitral.
Evaluaron el resultado de la crioablación quirúrgica guiada visualmente directa de los músculos papilares en el momento de la cirugía electiva de la válvula mitral en tres pacientes con MVP, IM moderada a grave y terapias recurrentes con CDI para AV malignas refractarias a los fármacos.
Durante el período de seguimiento, no hubo recurrencia de AV en ninguno de los tres pacientes, y las lesiones de crioablación no resultaron en mal funcionamiento valvular.
Claramente, se requieren más estudios en cohortes más grandes de pacientes para definir la eficacia, la seguridad y los resultados a largo plazo de este procedimiento combinado.
Aunque la intervención quirúrgica en pacientes con MVP e IM grave reduce la carga de AV, el papel de la intervención quirúrgica en pacientes con MVP arrítmico e IM moderada sigue siendo controvertido debido a los resultados inconsistentes en los estudios disponibles.
Definir umbrales claros para la intervención quirúrgica en pacientes con síndrome de AMVP es un objetivo importante que enfrenta el campo y necesitará grandes estudios prospectivos controlados.
Concluyendo, el síndrome de MVP arrítmico probablemente representa un trastorno progresivo con una variedad de manifestaciones arrítmicas.
Estas incluyen la EV focal aislada, a veces con miocardiopatía asociada, TV sostenida y TV/FV desencadenante de ectopia.
Los músculos papilares y los focos de Purkinje adyacentes representan los sitios arritmogénicos más comunes y el origen de estas AV.
La ablación con catéter puede ser eficaz en el tratamiento de las EV sintomáticas, la miocardiopatía mediada por EV y la TV/FV desencadenada por EV.
Aunque el uso de EIC, crioablación y detección de fuerza de contacto puede mejorar la tasa de éxito de la ablación con catéter del músculo papilar en pacientes con MVP, puede ser un desafío debido a una variedad de factores anatómicos y técnicos.
Se requieren ensayos prospectivos adicionales bien diseñados para definir mejor la eficacia y los resultados a largo plazo de la ablación con catéter en pacientes con AMVP con AV.
* Mahmoodi E, Haqqani HM. Arrhythmic Mitral Valve Prolapse Syndrome and Ventricular Arrhythmias: A Comprehensive Review and the Role of Catheter Ablation. J Cardiovasc Dev Dis. 2024 Jul 10;11(7):218. doi: 10.3390/jcdd11070218. PMID: 39057638; PMCID: PMC11277030.
