Papel del tejido adiposo pardo activado en pacientes con feocromocitoma o paraganglioma
Investigadores del Reino Unido, Hungría, Canadá y Croacia realizaron una revisión sistemática tendiente a dilucidar el rol del tejido adiposo pardo en pacientes portadores de feocromocitoma o paraganglioma, publicando sus opiniones y conclusiones en la edición de febrero de 2025 de Endocrine Practice, revista oficial de la Asociación Estadounidense de Endocrinólogos Clínicos (AACE) y del Colegio Estadounidense de Endocrinología (ACE).
La NOTICIA DEL DÍA se hará eco hoy de esta publicación.
El feocromocitoma y el paraganglioma son tumores neuroendocrinos raros que se originan a partir de células cromafines, las cuales producen catecolaminas (adrenalina, noradrenalina y dopamina) que liberan hacia la circulación general.
Aunque comparten características similares, difieren en su localización anatómica.
Así, el feocromocitoma se desarrolla en la médula suprarrenal.
Cursa con
– Hipertensión arterial (puede ser intermitente o constante).
– Taquicardia, palpitaciones. – Sudoración excesiva.
– Dolor de cabeza.
– Ansiedad o nerviosismo.
– Palidez.
Para arribar a su diagnóstico se requieren la medición de catecolaminas y metanefrinas en sangre u orina, estudios de imagen como tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM), gammagrafía con MIBG (metayodobenzilguanidina) o PET/CT con DOTATATE.
Respecto a su tratamiento, debe indicarse cirugía para extirpar el tumor (previa preparación con bloqueadores alfa y beta para evitar crisis hipertensivas) o su manejo médico si no es operable.
En cuanto al paraganglioma, se origina en los paraganglios, que son grupos de células cromafines fuera de las glándulas suprarrenales.
Pueden aparecer en el cuello, tórax, abdomen o pelvis.
Sus síntomas dependen de la localización del tumor
y son similares al feocromocitoma si secreta catecolaminas.
Pueden detectarse masas palpables o compresión de estructuras cercanas.
Su diagnóstico es similar al feocromocitoma, es decir.
medición de catecolaminas y metanefrinas, estudios de imagen (TC, RM, PET/CT).
En relación a su tratamiento, es elegible la cirugía si es posible realizarla o la radioterapia o terapia dirigida en casos avanzados.
Caben destacarse algunos aspectos importantes:
Genética: Ambos tumores pueden estar asociados a síndromes hereditarios como la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2), enfermedad de von Hippel- Lindau (VHL), neurofibromatosis tipo 1 (NF1) o mutaciones en los genes SDH.
Malignidad: Aproximadamente el 10-15% de los feocromocitomas y paragangliomas son malignos, con metástasis a otros órganos.
Manejo multidisciplinario: Requiere la colaboración de endocrinólogos, cirujanos, oncólogos y genetistas.
Por otro lado, el tejido adiposo se identifica comúnmente en dos formas distintas en humanos y mamíferos:
tejido adiposo blanco (TAB o WAT (por sus siglas en inglés de white adipose tissue)) y
tejido adiposo pardo (TAP o BAT (por sus siglas en inglés de brown adipose tissue)).
El TAB funciona principalmente como reserva de energía, a la vez que mantiene su actividad endocrina.
Por otro lado, es ampliamente conocido que el TAP desempeña un papel importante en la termorregulación, debido a su concentración mucho mayor de mitocondrias y a su notable abundancia en recién nacidos y animales en hibernación .
Con la edad adulta, la masa del tejido adiposo pardo (TAP) disminuye significativamente.
Los remanentes se localizan típicamente en el cuello, el mediastino, la axila, el retroperitoneo y la pared abdominal.
La estimulación del TAP por catecolaminas provoca un aumento del número de células grasas pardas, lipólisis, transporte de glucosa y expresión de
proteína-1 desacoplada, lo que resulta en la generación de calor .
Tradicionalmente se piensa que el TAP o BAT (por sus siglas en inglés de brown adipose tissue) humano expresa principalmente β 3 -adrenorreceptores con una mayor estimulación de noradrenalina en comparación con el WAT (white adipose tissue), aunque estudios in vitro han demostrado que la termogénesis en realidad puede ser impulsada por la estimulación de los β 2 -adrenorreceptores.
Debido al aumento de la acumulación de 18 F- fluorodesoxiglucosa relacionada con la estimulación con noradrenalina, el tejido adiposo pardo activado (aBAT) es un hallazgo incidental frecuente en la tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) en pacientes con feocromocitomas o paragangliomas (PPGL, por sus siglas en inglés de pheochromocytoma or paraganglioma), lo que puede resultar en un informe de falsos positivos de tejido tumoral.
La noción de captación de FDG en aBAT está respaldada por varios estudios realizados tanto en roedores como en humanos, y los informes de casos han demostrado la resolución de este hallazgo radiológico después de la resección de PPGL.
Estudios que examinan a pacientes con PPGL han revelado una tasa de aBAT de 7.8% a 42.8% en imágenes FDG-PET, correlacionándose con niveles elevados de catecolaminas plasmáticas, pero sin ninguna correlación con las mutaciones específicas de la línea germinal encontradas.
En un estudio, este hallazgo radiológico se relacionó con una mortalidad significativamente mayor.
Hay una falta de estandarización en los ámbitos de los puntos de corte de diagnóstico para los valores de captación estandarizados (SUV por sus siglas en inglés de standardized uptake value,) para aBAT en FDG-PET, pero lo más común es que este umbral se encuentre entre 1.0 y 2.0.
En estudios previos de pacientes con PPGL, se ha utilizado un punto de corte SUV de > 1.5.
Sin embargo, se sabe poco sobre la relación precisa de aBAT con PPGL y los niveles de catecolaminas.
Solo hay una breve revisión narrativa que cubre esta área, según nuestro conocimiento actual: incluyó 3 estudios de investigación originales, con una conclusión de que en la FDG-PET, la tasa de detección de aBAT fue del 27,4 % en una cohorte agrupada de 146 pacientes (en comparación con el
6,1 % en pacientes sin evidencia de PPGL), pero no se realizó ningún metaanálisis formal.
Los objetivos principales de este estudio, entonces, fueron ampliar el conocimiento existente sobre la incidencia de aBAT en PPGL y las posibles implicaciones clínicas de este hallazgo.
Esto incluyó una mejor comprensión de la posible correlación de aBAT con la bioquímica, el estado mutacional, la carga tumoral, la supervivencia/ resultados del paciente y sus características demográficas.
Se realizó una búsqueda bibliográfica exhaustiva de la evidencia disponible en estudios de investigación originales, seguida de un análisis estadístico detallado de los resultados, con la intención de obtener información que pudiera proporcionar información clínica valiosa, incluyendo el pronóstico.
Reiterando lo dicho, el tejido adiposo pardo metabólicamente activo es un hallazgo frecuente en la tomografía por emisión de positrones con 18-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) en pacientes con feocromocitoma o paraganglioma (PPGL).
Además de su relevancia clínica, el objetivo de los autores fue explorar la prevalencia de este hallazgo en la FDG-PET en pacientes con PPGL.
Con este propósito se realizó una revisión sistemática y un metaanálisis de estudios prospectivos y retrospectivos.
Las publicaciones se identificaron mediante búsquedas en MEDLINE/PubMed, Embase y SCOPUS desde su inicio hasta el 26 de noviembre de 2022, con una revisión de actualizaciones realizada el 2 de mayo de 2024.
Los estudios elegibles incluyeron pacientes con PPGL que se habían sometido a una PET-FDG.
Los datos sobre los niveles de catecolaminas, estratificados según la presencia de aBAT, se extrajeron y agruparon mediante el modelo de efectos aleatorios con el método de la varianza inversa.
Para la síntesis cuantitativa, se utilizaron las diferencias de medias estandarizadas y el metaanálisis de proporciones.
Se realizó una evaluación del riesgo de sesgo mediante la herramienta «Calidad en Estudios Pronósticos».
La búsqueda arrojó 6 estudios aptos para su inclusión.
Los datos agrupados mostraron una diferencia positiva estadísticamente significativa en los niveles de catecolaminas desmetiladas aisladas en los grupos con aBAT positivo en comparación con los grupos con aBAT negativo.
No se encontraron diferencias significativas en múltiples dominios, como el tamaño del tumor, la carga tumoral, las mutaciones de la línea germinal o la localización.
La proporción de pacientes con PPGL que presentan aBAT es de aproximadamente el 25%.
Discutiendo sus propios hallazgos los autores afirmaron que la combinación de datos comparables resultó difícil, ya que no todos los estudios midieron los mismos parámetros para la evaluación de catecolaminas, dependiendo de la disponibilidad de ensayos en sus laboratorios.
Además, algunos estudios combinaron las variables medidas, mientras que otros no.
Por todas estas razones, se tuvo que evaluar la información obtenida combinando todos los valores antes de su análisis y estandarizando los datos.
Las concentraciones de metabolitos desmetilados, prefijados con nor- (es decir, normetanefrina y norepinefrina), mostraron valores medios estadísticamente significativos más altos en los grupos aBAT positivos en comparación con los aBAT negativos, lo que sugiere su uso potencial en la predicción de la presencia de tejido adiposo pardo activo en pacientes con PPGL.
Durante el análisis de los resultados metaanalíticos acumulativos, se observó que el patrón de aumento de los niveles de catecolaminas fue consistente en todos los estudios, concomitante con una disminución en la heterogeneidad, lo que resultó en el acortamiento de los intervalos de confianza y un aumento de la significación estadística.
Agregar los resultados de este estudio, aunque estadísticamente insignificantes en forma aislada, redujo la heterogeneidad total agrupada en un 12%, así como el intervalo de confianza y el valor P , lo que demuestra su importancia en la contribución a los resultados generales y la predicción de resultados equivalentes en estudios posteriores.
Además, se observó que la inclusión de las proporciones de pacientes con PPGL y aBAT en el estudio de los autores tiende a ser baja en comparación con otros estudios, lo que aumenta la heterogeneidad de los resultados.
Sin embargo, el resultado acumulado solo cambia un 3 % tras su inclusión, lo que indica que la proporción de pacientes con PPGL que presentan aBAT se mantiene estable en torno a una cuarta parte.
Si bien no se pudo obtener el texto completo del estudio de Mubeen et al., incluyeron sus resultados porque coinciden con otros artículos revisados.
Se admitieron fortalezas y limitaciones a esta presentación.
Esta revisión sistemática con un metaanálisis añade más confirmación a la asociación cercana de catecolaminas elevadas y la predisposición a aBAT en imágenes funcionales en pacientes con PPGL.
De los estudios incluidos, se observó una relación inversa entre aBAT y peso/IMC.
Este ya es un área establecida de interés ya que se reconoce que aBAT en humanos puede tener un papel fundamental en la regulación del peso y por
lo tanto puede formar la base de un objetivo terapéutico en la obesidad.
Se postula que la activación y expansión de BAT en varias formas de cáncer puede ser un contribuyente notable a la caquexia asociada al cáncer (CAC) asociada con el estado hipermetabólico del cáncer y mediada a través del aumento del gasto energético mediante la actividad de UCP-1.
Sin embargo, recientes estudios retrospectivos de casos y controles a gran escala no han logrado demostrar vínculos significativos entre aBAT y CAC o aumento de la mortalidad.
Los modelos animales sugieren una mayor asociación entre aBAT y CAC que los resultados comparables en estudios humanos.
Si bien los datos presentados en esta síntesis cuantitativa indicaron un aumento de la mortalidad por cualquier causa en pacientes con PPGL y aBAT, no existe evidencia suficiente de dicha asociación en pacientes con otros tipos de cáncer a partir de estudios clínicos retrospectivos.
Por consiguiente, la hipótesis de que aBAT confiere peores resultados en pacientes con cáncer no
puede generalizarse, sino que requiere mayor investigación en estudios clínicos prospectivos.
Se evaluaron múltiples dominios de las características de los pacientes en cohortes con PPGL, sin observarse diferencias estadísticamente significativas en los pacientes con aBAT, incluyendo el tamaño, la carga tumoral y la localización.
Cabe destacar que se ha demostrado que el aBAT se visualiza en otras modalidades de imagen, como la PET con FDG-PET, debido a la probable localización de la inervación simpática.
Sin embargo, este metaanálisis se basa en seis estudios elegibles y, dada la variabilidad en los diseños de los estudios, el tamaño muestral y los parámetros de medición, las conclusiones podrían no ser totalmente generalizables.
Un análisis más profundo del aBAT en pacientes con PPGL con métodos de imagen alternativos a la PET con FDG-PET podría aportar información valiosa a una creciente base de conocimientos.
Como conclusiones los autores afirmaron que la esperanza de vida y las asociaciones con mutaciones germinales no se analizaron exhaustivamente en los estudios incluidos.
A partir de los datos disponibles, no existe evidencia convincente de una mayor prevalencia de aBAT en pacientes con PPGL y mutaciones germinales.
Sin embargo, sí se observó una mayor mortalidad por cualquier causa en pacientes con PPGL y aBAT en comparación con los controles con PPGL sin aBAT.
Ambas áreas de gran interés se beneficiarían de una investigación futura continua y más exhaustiva, al igual que la posible asociación de aBAT en pacientes con caquexia oncológica.
En esta etapa, se podría postular que la presencia de aBAT podría conferir peores resultados o peor esperanza de vida en pacientes con PPGL.
Palabras clave: tejido adiposo pardo, MURCIÉLAGO, feocromocitoma, paraganglioma, tomografía computarizada por emisión de positrones, revisión sistemática
* Onyema MC, Oštarijaš E, Zair Z, Roy A, Minhas R, Lajeunesse-Trempe F, Kearney J, Drakou EE, Grossman AB, Aylwin SJ, Canecki-Varžić S, Dimitriadis GK. The Role of Active Brown Adipose Tissue in Patients With Pheochromocytoma or Paraganglioma. Endocr Pract. 2025 Feb;31(2):208-214. doi: 10.1016/j.eprac.2024.11.003. Epub 2024 Nov 16. PMID: 39557120.
