Patología y patogenia de la cardiopatía chagásica

Una completa revisión sobre Patología y patogenia de la enfermedad cardiaca de Chagas escrita por autores estadounidenses, fue publicada como adelanto en octubre de 2018* siendo que en 2019 será publicada la versión final.

La NOTICIA DEL DÍA comentará este texto que aborda desde las cuestiones más generales conocidas de larga data a novedosos conceptos de inmunopatología

Precisamente, para introducir el tema los autores recuerdan que la enfermedad cardíaca de Chagas es una miocardiopatía inflamatoria que se desarrolla en aproximadamente un tercio de las personas infectadas con el parásito protozoo Trypanosoma cruzi.

También conocida como tripanosomiasis americana, es endémicoa en vastas áreas del hemisferio occidental, desde Argentina hasta los Estados Unidos.

Es una zoonosis, transferida naturalmente entre los animales domésticos y salvajes y los humanos por insectos triatominos llamados insectos reduvideos.

Además de la transmisión de insectos, que representa aproximadamente el 70% de las infecciones, la transmisión congénita es responsable del 26% de los casos, y un pequeño número de personas (<1% de cada una de las siguientes categorías) se infectan por transfusión de sangre o trasplante desde un donante infectado, accidentes de laboratorio o consumo de líquidos o alimentos contaminados con T. cruzi.

Los individuos infectados por T. cruzi se encuentran en todo el mundo debido a la migración de individuos infectados de áreas con alta endemicidad de la enfermedad (como Sur y Centroamérica) a áreas con transmisión de insectos relativamente baja (Estados Unidos) o inexistente.

La enfermedad afecta actualmente a 6–8 millones de personas y es responsable de aproximadamente 12,000 muertes por año mientras que se presentan aproximadamente 28,000 nuevos casos por año.

Todos estos números son mucho más bajos ahora que hace varias décadas debido al mayor conocimiento público de la enfermedad, el análisis de sangre para reducir la enfermedad adquirida por transfusión y los programas de fumigación con insecticidas destinados a reducir la transmisión.

El benznidazol y el nifurtimox son compuestos de nitroimidazol utilizados para tratar la infección por T. cruzi. Son razonablemente eficaces tanto en la enfermedad aguda como en la crónica, -según opinión de los autores-, aunque el tratamiento de pacientes con miocardiopatía crónica no afecta la progresión a insuficiencia cardíaca, según los resultados del estudio BENEFIT.

Este estudio no abordó la importante cuestión de si tratar a la gran mayoría de las personas infectadas, que no tienen una enfermedad cardíaca, podría reducir la probabilidad de que la desarrollen.

Hubo mucho entusiasmo por probar la eficacia de la terapia con estos medicamentos en pacientes crónicos con miocardiopatía establecida. El BENEFIT probó la seguridad del benznidazol y su eficacia para mejorar los resultados clínicos de las personas con miocardiopatía. Desafortunadamente, aunque se redujo la parasitemia, ello no evitó  la progresión de la enfermedad cardíaca durante los 5 años de seguimiento.

Actualmente no existe una vacuna para la infección por T. cruzi, aunque muchos esperan que se desarrolle en los próximos años.

En general, se considera que el curso clínico de la enfermedad de Chagas tiene fases agudas, indeterminadas (concepto éste que ha sido cuestionado por numerosos investigadores ya que en estos pacientes es posible demostrar grados incipientes de lesión) y crónicas.

Históricamente, no ha sido posible predecir con precisión qué individuos de “fase indeterminada” progresarán a un estado de enfermedad crónica; sin embargo, un tipo de microARN de plasma circulante, denominado microARN-208a, se ha estudiado como un biomarcador potencial para predecir el riesgo de progresión de la enfermedad de Chagas.

Aproximadamente el 30–40% de los individuos infectados eventualmente progresan de la fase sin manifestaciones ostensibles de enfermedad, a la crónica (clínica) de la enfermedad de Chagas. En estos individuos, la fase indeterminada puede implicar años de acumulación no detectada de daño miocárdico difuso antes de la detección clínica.

La miocardiopatía es la manifestación clínica más importante de la enfermedad de Chagas crónica debido a la frecuencia con la que se desarrolla (en 20 a 30% de los individuos infectados) y su gravedad, morbilidad y mortalidad.

Así, la miocardiopatía chagásica es una enfermedad compleja que incluye un amplio espectro de manifestaciones, que van desde una afectación menor del miocardio hasta una disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, miocardiopatía dilatada, arritmias, eventos tromboembólicos e insuficiencia cardíaca terminal.

En este artículo los autores revisan la patología macroscópica y microscópica y los mecanismos principales de la patogenia del compromiso cardíaco, con énfasis en los procesos inmune innato, inmune adaptativo y no inmune.

En la literatura actual, está claro que los resultados variables y en gran medida impredecibles de la infección por T. cruzi resultan de una interacción compleja de interacciones huésped-parásito. Estas incluyen respuestas protectoras del huésped, como la infiltración de células inmunitarias en tejidos infectados y la liberación de citoquinas inflamatorias, ROS y mediadores de lípidos, y una variedad de respuestas inmunitarias específicas para parásitos, así como los efectos patógenos de la infección, como la destrucción de miocitos, inflamación, autoinmunidad y estrés oxidativo patógeno y modulación de los adipocitos.

¿Podemos prevenir la progresión de la enfermedad cardiaca de Chagas?, se preguntas los autores norteamericanos.

La patología de la enfermedad cardíaca de Chagas es fascinante. ¿Por qué los aneurismas cardíacos apicales son tan comunes en Chagas pero no en otras infecciones cardíacas?

¿Por qué la patología cardíaca es focal y no difusa?

¿Cómo progresan la inflamación de los tejidos, el edema y la fibrosis a lo largo del tiempo en un individuo, y por qué algunas lesiones se curan mientras que otras se desarrollan? ¿Cómo podría la eliminación de T. cruzi (especialmente de los sitios de reservorio) a través del tratamiento farmacológico prevenir la progresión de la fase indeterminada a la crónica?

A manera de pensamientos finales sobre la patogénesis, señalan que esencialmente, cada respuesta del huésped a la infección por T. cruzi que apunta a matar o suprimir el parásito también puede dañar al huésped. Cuando varios mecanismos operan simultáneamente, por ejemplo el estrés oxidativo y la inmunidad adaptativa, pueden ser sinérgicos o antagónicos.

Las respuestas regulatorias involucradas en la restauración de la auto tolerancia que puede romperse durante la infección pueden debilitar la inmunidad específica para parásitos y permitir que T. cruzi se replique y disemine.

Al final, el equilibrio es mejor tanto para el huésped como para el parásito. Este equilibrio probablemente se produce en la gran mayoría de las personas infectadas, que permanecen en la fase indeterminada de la infección y eventualmente mueren por causas distintas a la enfermedad de Chagas.

Un equilibrio saludable de la supresión de parásitos y la inmunidad modulada mantiene la patología del tejido al mínimo, pero permite que los parásitos circulen y se transfieran a otros huéspedes.

En este sentido, la muerte de un individuo infectado durante la fase aguda de la infección es un trágico accidente desde la perspectiva del parásito. Las preguntas clave que quedan sobre la patogenia de la enfermedad de Chagas y la enfermedad cardíaca de Chagas en particular: ¿Qué determina la distribución tisular de T. cruzi a lo largo del tiempo? ¿Cuáles son los mecanismos de migración transendotelial y tropismo tisular?

¿Cuáles son los factores genéticos, ambientales y fisiológicos que determinan el resultado de la infección en cada individuo? Estos son probablemente numerosos, y la importancia y complejidad de este problema no pueden ser exageradas. ¿Cuál es la prevalencia de la infección autóctona en los Estados Unidos y cuáles son los resultados de las personas infectadas con aislamientos naturales de T. cruzi?

Al final, la enfermedad de Chagas es una colección de enfermedades relacionadas que tienen diferentes grados de gravedad.

Queda mucho trabajo antes de que podamos determinar con precisión si una persona infectada pasará de la (mal) llamada fase indeterminada a la fase crónica y cómo intervenir para prevenir esta progresión.

* Bonney, K. M., Luthringer, D. J., Kim, S. A., Garg, N. J., & Engman, D. M. (2017). Pathology and Pathogenesis of Chagas Heart Disease. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease, 14(1). doi:10.1146/annurev-pathol-020117-043711