Pensamiento lateral en la enfermedad cardiovascular congénita sindrómica
El 1º de mayo de 2023, autores pertenecientes a la Sección de Biología del Desarrollo, del Departamento de Pediatría de la Escuela de Medicina de la Universidad de Colorado, y del Departamento de Ciencias Moleculares de la Vida de la Universidad de Zúrich, Suiza, publicaron en el Disease Models & Mechanisms un texto en el que abordan el inquietante tema del Pensamiento lateral en la enfermedad cardiovascular congénita sindrómica*.
Se introducen al tema planteando que las observaciones comparativas en diferentes organismos modelo guían la comprensión de cómo se desarrolla, funciona y manifiestan las anomalías congénitas el cuerpo humano.
Numerosas enfermedades congénitas raras se presentan con fenotipos sindrómicos complejos que afectan órganos o tipos de células aparentemente desconectados.
El estudio de dichos fenotipos de enfermedades en organismos modelo puede:
(1) revelar nuevos conocimientos clínicamente significativos sobre un origen embrionario o mecanismo molecular potencialmente compartido, e
(2) informar sobre posibles fenotipos adicionales en pacientes afectados.
Sin embargo, descifrar las causas moleculares y de desarrollo subyacentes de los defectos congénitos sindrómicos complejos sigue siendo un desafío cuando se carece de un concepto unificador para conectar los fenotipos observados.
La formación del corazón proporciona un poderoso ejemplo de la estrecha relación genética y de desarrollo de los linajes embrionarios con ubicaciones aparentemente distantes en el plan corporal final.
El corazón se desarrolla a partir del mesodermo de la placa lateral (LPM por sus siglas en inglés) que emerge inicialmente en el borde del embrión vertebrado en formación.
Curiosamente, el campo cardíaco emergente es parte de una población de células progenitoras más amplia denominada campo cardiofaríngeo (CPF) que incluye células progenitoras que forman varios grupos musculares del cuello y la cabeza.
Además del corazón, el LPM también da lugar a varios linajes de músculo liso, dermis ventral, mesotelio y tejido conectivo de las extremidades, incluidos los huesos largos.
Los riñones, tradicionalmente descritos como mesodermo intermedio en aves y mamíferos, comparten relaciones clonales y de expresión génica con otros progenitores derivados de LPM en vertebrados.
Esta compleja arquitectura de desarrollo y genética hace que la LPM sea sensible a defectos en su patrón y especificación del destino celular, con amplias consecuencias para varios de sus órganos y tejidos descendientes.
Por ejemplo, los síndromes corazón-mano se manifiestan como anomalías cardiovasculares y de las extremidades superiores.
Aunque estos fenotipos se presentan en órganos aparentemente distantes, los progenitores tanto del corazón como del esqueleto de la extremidad superior comparten una estrecha conexión de desarrollo a medida que emergen de territorios celulares adyacentes dentro del LPM, que también tienen una cantidad considerable de genes coexpresados.
La superposición de fenotipos de enfermedades sindrómicas complejas con información sobre el desarrollo proporciona un marco conceptual para descubrir mecanismos subyacentes y posibles comorbilidades relevantes a largo plazo para la salud del paciente.
Aquí, se discute el LPM como un concepto de desarrollo para conectar fenotipos aparentemente dispares en defectos congénitos humanos que afectan el corazón y más allá con genes causales conocidos y desconocidos.
Además, se presentan síndromes huérfanos hasta el momento que carecen de asociaciones de genes causales que se manifiestan como posibles enfermedades de LPM debido a que afectan a dos o más tejidos derivados de dicha placa.
Por último, se describe cómo los laboratorios de biología clínica, computacional y del desarrollo pueden colaborar productivamente para revelar las causas de los síndromes congénitos complejos que afectan al corazón y las comorbilidades.
Los defectos congénitos sindrómicos son enfermedades raras que pueden presentarse con comorbilidades aparentemente pleiotrópicas.
Los principales ejemplos son anomalías cardíacas y cardiovasculares congénitas raras que pueden ir acompañadas de defectos en las extremidades superiores, trastornos renales y más.
Si tales defectos multiorgánicos comparten un vínculo de desarrollo sigue siendo una pregunta clave con relevancia para el diagnóstico, la intervención terapéutica y la atención a largo plazo de los pacientes afectados.
Los linajes cardíaco, endotelial y sanguíneo se desarrollan juntos a partir del mesodermo de la placa lateral (LPM), que también alberga las células progenitoras del tejido conectivo de las extremidades, los riñones, el mesotelio y el músculo liso.
Esta plasticidad de desarrollo del LPM, que se basa en células progenitoras de múltiples linajes y la expresión compartida del factor de transcripción en diferentes linajes descendientes, tiene el potencial de explicar los defectos sindrómicos aparentemente dispares en enfermedades congénitas raras.
La combinación de datos de secuenciación del genoma del paciente con estudios de organismos modelo ya ha proporcionado una gran cantidad de información sobre defectos de nacimiento complejos asociados con LPM, como los síndromes corazón-mano.
Aquí, se resumen los mecanismos causantes de enfermedades conocidas y del desarrollo en el patrón LPM temprano, se aborda cómo los defectos en estos procesos impulsan comorbilidades multiorgánicas y se describe cómo varios defectos congénitos cardiovasculares y hematopoyéticos con comorbilidades complejas pueden ser enfermedades asociadas a LPM.
También se discuten estrategias para integrar la secuenciación de pacientes, los recursos de agregación de datos y los estudios de organismos modelo para decodificar mecánicamente los defectos congénitos, incluidas las enfermedades huérfanas potencialmente asociadas eventualmente, con LPM.
La secuenciación de próxima generación ha avanzado conocimientos innovadores sobre mutaciones y variantes genéticas asociadas con trastornos del desarrollo y estudios de asociación fortalecidos para loci de susceptibilidad a enfermedades.
Varias bases de datos disponibles públicamente conservan información sobre la genética de enfermedades, como Monarch Initiative y OMIM.
Aunque son extremadamente poderosas para agregar diversos datos de estudios clínicos y funcionales, el usuario de dichas bases aún debe determinar cualquier conexión mecánica o de desarrollo para las enfermedades asociadas con LPM, como el origen conjunto de LPM de los órganos afectados.
Además, sacar conclusiones funcionales o causales de mutaciones individuales o variación genética está muy influenciado por los conocimientos adquiridos en los estudios de organismos modelo, en particular, evaluando el impacto fenotípico de las perturbaciones de genes individuales en los defectos congénitos estructurales.
Como no todos los ortólogos y parálogos de genes humanos han sido probados funcionalmente en organismos modelo de desarrollo, la comunidad todavía enfrenta una brecha en el conocimiento de la ontología genética que restringe la predicción basada en secuencias de los rasgos de la enfermedad.
La mutagénesis mediada por CRISPR (en inglés: Clustered Regularly Interspace Short Palindromic Repeats, en español: repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas ) es una familia de secuencias de ADN que se encuentran en el genoma de los organismos procariotas. para pruebas funcionales básicas de genes candidatos es posible mediante microinyección en pez cebra y Xenopus : estos mutantes somáticos inducidos por CRISPR, llamados crispants, pueden recapitular aspectos importantes de la función del gen candidato.
No obstante, aunque los crispants proporcionan una poderosa herramienta de descubrimiento para los primeros conocimientos funcionales antes de los estudios de inactivación en ratones, requieren controles estrictos y validación de mutantes de línea germinal en especies que permitan este flujo de trabajo.
La gran falta de interfaces que vinculen los datos genéticos de los pacientes con el seguimiento funcional in vivo, como la falta de integración entre especies con modelos animales en bases de datos individuales, sigue siendo una brecha clave.
El sitio web de recursos agregados de organismos modelo para la exploración de variantes raras ( MARRVEL ) selecciona los recursos de organismos modelo disponibles para genes relevantes para enfermedades humanas, lo que proporciona un recurso poderoso para superar esta brecha.
La información adicional, como las coordenadas genómicas o la interconexión con bases de datos que mapean características no codificantes del genoma, podría expandir significativamente los datos de secuencias derivadas de pacientes.
Además, las diversas versiones del ensamblaje del genoma humano utilizadas en las bases de datos individuales dificultan las comparaciones.
Aunque los genes individuales de interés se pueden cruzar manualmente, la generación sistemática de listas de genes candidatos para validar en organismos modelo sigue siendo laboriosa y no ampliamente accesible.
Ampliar las bases de datos para impulsar la validación experimental de mutaciones, variantes y el descubrimiento de genes causales en general proporcionaría un terreno fértil para las colaboraciones entre médicos, bioinformáticos y biólogos del desarrollo para acelerar la investigación sobre trastornos LPM raros, como se comenzó a definir a lo largo de esta revisión y más allá.
En última instancia, un obstáculo importante para diagnosticar y atender por completo las anomalías congénitas sindrómicas sigue siendo la gran complejidad de los fenotipos humanos, como los trastornos del corazón y la mano.
Los pacientes con una enfermedad que afecta a un órgano específico a menudo requieren atención altamente especializada.
Con frecuencia, no es posible realizar una evaluación diagnóstica completa del fenotipo de potencialmente docenas de síntomas en múltiples órganos por razones relacionadas con el tiempo, las finanzas, la tecnología o la falta de consentimiento.
No obstante, proporcionar información sobre la biología subyacente de las comorbilidades vinculadas de la enfermedad congénita sindrómica tiene el potencial de mejorar la atención a largo plazo y, en consecuencia, la calidad de vida de los pacientes afectados.
Este artículo es parte de una colección ‘Moving Heart Failure to Heart Success: Mechanisms, Regeneration & Therapy’, que se lanzó en un número especial especial editado por Jeroen Bakkers, Milena Bellin y Ravi Karra.
Consulte los artículos relacionados de esta colección en https://journals.biologists.com/collection/8169/Moving-Heart-Failure-to-Heart-Success .
* Kocere A, Lalonde RL, Mosimann C, Burger A. Lateral thinking in syndromic congenital cardiovascular disease. Dis Model Mech. 2023 May 1;16(5):dmm049735. doi: 10.1242/dmm.049735. Epub 2023 May 1. PMID: 37125615.
