Pérdida de peso a largo plazo y resultados cardiorrenales según el IMC inicial en el ensayo VERTIS CV
En la edición de febrero de 2025 de Diabetes, Obesity and Metabolism, un consorcio de investigadores de Suecia, EEUU y Canadá, publicaron los resultados de un ensayo controlado y aleatorizado, –VERTIS CV-, que analizó el papel del adelgazamiento a largo plazo en relación con resultados cardiorrenales de acuerdo al IMC basal*
Estos hallazgos serán hoy comentados en la NOTICIA DEL DÍA.
Los autores recordaron de inicio que se conoce que aproximadamente el 90% de las personas con diabetes tipo 2 tienen sobrepeso u obesidad, y a menudo presentan afecciones cardiometabólicas concurrentes, como dislipidemia, hipertensión, enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD por sus siglas en inglés de atherosclerotic cardiovascular disease) e insuficiencia cardíaca.
Destacaron que el riesgo de multimorbilidad cardiometabólica aumenta a medida que aumenta el índice de masa corporal (IMC); el riesgo es dos veces mayor en personas con IMC de 25,0 a 29,9 kg/m2 y más de 10 veces mayor en aquellas con IMC ≥35,0 kg/m2, en comparación con individuos con IMC de 20,0 a 24,9 kg/m2
En personas con diabetes tipo 2, una intervención intensiva en el estilo de vida que condujo a una pérdida de peso de aproximadamente el 6 % se asoció con mejoras significativas en el control glucémico, los niveles de lípidos y la presión arterial en comparación con una intervención menos intensiva y una pérdida de peso de <1 %.
Así, las sociedades médicas profesionales recomiendan intervenciones en la dieta y el estilo de vida, tanto como tratamientos farmacológicos que promueven la pérdida de peso en personas con diabetes tipo 2 y sobrepeso/obesidad.
Por otro lado, los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (SGLT2) se asocian con pérdida de peso en personas con diabetes tipo 2.
Esto se debe, en parte, a sus efectos en la reducción de la reabsorción renal de glucosa y la consiguiente excreción de glucosa en la orina, lo que resulta en pérdida calórica.
En el programa clínico de fase 3 VERTIS, el inhibidor de SGLT2 ertugliflozina, solo o en combinación con metformina o metformina y sitagliptina, se asoció con pérdida de peso en personas con diabetes tipo 2 y sobrepeso u obesidad; para placebo, ertugliflozina 5 y 15 mg, el cambio medio en el peso corporal fue de −1,2, −3,1 y −3,2 kg, respectivamente.
En VERTIS CV, el ensayo de resultados cardiovasculares de ertugliflozina en personas con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica, ertugliflozina redujo la hospitalización por insuficiencia cardíaca (HHF por sus siglas en inglés de hospitalization for heart failure) y el resultado renal exploratorio, incluida una reducción ≥40 % en la eGFR (por sus siglas en inglés de estimated glomerular filtration rate) desde el inicio en comparación con placebo.
Un análisis de mediación identificó el peso como un mediador potencial del efecto de ertugliflozina con un cambio en el peso que media el 27 % y el 41 % del efecto sobre la HHF y el resultado renal exploratorio, respectivamente, en el análisis univariado.
Esto planteó la posibilidad de que los efectos de ertugliflozina pudieran no ser consistentes por IMC.
Estos análisis post hoc en VERTIS CV exploraron los efectos de ertugliflozina sobre la pérdida de peso, los resultados cardiovasculares y renales de acuerdo al IMC inicial.
Sintetizando lo expresado, el propósito de los autores del ensayo VERTIS CV fue evaluar la pérdida de peso y los resultados cardiorrenales según el índice de masa corporal (IMC) inicial.
Los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular (ECV) aterosclerótica fueron asignados aleatoriamente a ertugliflozina o placebo.
Estos análisis post hoc evaluaron los resultados cardiometabólicos y cardiorrenales (una combinación de muerte por causas ECV u hospitalización por insuficiencia cardíaca, muerte ECV, HHF y un resultado renal exploratorio compuesto que incluía una disminución de la tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] ≥40 %) según el IMC inicial, utilizando categorías clínicas convencionales y modelos de riesgos proporcionales de Cox.
En total, se aleatorizaron 8246 adultos (edad media 64,4 años, duración de la diabetes 13,0 años, IMC 32,0 kg/m2 , 61% con IMC >30 kg/m2.
La reducción absoluta del peso corporal fue mayor con ertugliflozina frente a placebo a los 3 y 5 años en la población general ( p < 0,001) y en todos los subgrupos de IMC.
Ertugliflozina aumentó la proporción de participantes que lograron una reducción del peso corporal ≥5% y ≥10% (ertugliflozina 34,9% y 13,6%, placebo 19,4% y 4,1%; odds ratio [intervalo de confianza del 95%, IC], 2,21 [1,76–2,77] y 3,65 [2,39–5,57], respectivamente) a los 5 años.
No se observó ninguna diferencia significativa en el efecto de ertugliflozina sobre las HHF en los subgrupos de IMC ( interacción iP = 0,61).
De manera similar, no se observó ninguna diferencia significativa en el efecto de ertugliflozina sobre el resultado compuesto renal en los subgrupos de IMC ( interacción P = 0,39).
Los resultados fueron similares para otros resultados CV y la seguridad fue consistente con el perfil conocido de ertugliflozina.
Los investigadores pusieron en debate sus hallazgos; señalaron que en estos análisis post hoc del ensayo VERTIS CV, la pérdida de peso y la reducción de la HbA1c con ertugliflozina se mantuvieron durante 5 años de seguimiento en todos los subgrupos de IMC.
El efecto de ertugliflozina sobre la HHF, el compuesto renal (incluida una reducción de ≥40 % de la TFGe) y otros criterios de valoración CV fue consistente en todos los subgrupos de IMC.
Manifestaron que en el estudio VERTIS CV, la ertugliflozina se asoció con una pérdida de peso significativa en comparación con placebo en la población general con diabetes tipo 2 y ECV aterosclerótica.
En este estudio, la mayor pérdida de peso numérica se observó en el subgrupo con el IMC más alto (≥35 kg/m2.
La modesta pérdida de peso observada con placebo probablemente refleje la dieta y el ejercicio constantes y habituales que exigió el protocolo.
Se lograron reducciones de peso corporal de ≥5% y 10% en significativamente más participantes que recibieron ertugliflozina versus placebo a los 3 y 5 años.
Este nivel moderado de reducción de peso en aquellos con diabetes tipo 2 pudo contribuir a un mejor control glucémico, y su importancia clínica ha sido reconocida por sociedades profesionales.
De hecho, una diferencia en la pérdida de peso media de ≥5% versus placebo o ≥35% de los pacientes tratados de forma activa y dos veces mayor que los pacientes tratados con placebo que logran una pérdida de peso ≥5% fue el parámetro de eficacia establecido por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. para tratamientos efectivos de control de peso.
Previamente, los datos agrupados ( N = 1377) del programa VERTIS Fase 3 revelaron hallazgos similares.
Los participantes con un IMC inicial ≥25 kg/m2 tuvieron una mayor reducción del peso corporal y una mayor proporción de participantes que lograron una pérdida de peso ≥5% desde el inicio con ertugliflozina frente a placebo en la semana 26.
Las reducciones del peso corporal oscilaron entre 2,4 y 4,3 kg en los subgrupos de IMC a las 26 semanas en comparación con 2,7 a 8,2 kg en los subgrupos de IMC a los 5 años en los análisis actuales.
Los análisis actuales refuerzan los hallazgos del análisis de 26 semanas del programa VERTIS Fase 3 y sugieren un beneficio de pérdida de peso progresiva a más largo plazo (seguimiento de ≥5 años) de ertugliflozina.
Estos datos resaltaron el potencial de pérdida de peso sostenida de ertugliflozina en personas con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica en todo el espectro de IMC, incluidas aquellas con un IMC ≥35 kg/m2 .
En términos más generales, se examinó la pérdida de peso asociada con el inhibidor de SGLT2, y los metaanálisis mostraron una reducción de peso modesta, dependiente de la dosis, de 1,5 a 2 kg frente a placebo en ensayos controlados aleatorizados de ≥2 años.
En el caso de la dapagliflozina, la reducción de peso de ~4,5 kg desde el valor inicial se mantuvo ≥4 años.
Las reducciones desde el valor inicial en HbA1c fueron consistentemente mayores con ertugliflozina versus placebo en todos los subgrupos de IMC, aunque las mayores reducciones se observaron en el subgrupo de IMC más alto (≥35 kg/m2 ) .
Los análisis agrupados realizados previamente ( N = 1377) del programa VERTIS Fase 3 también demostraron reducciones de HbA1c con ertugliflozina versus placebo en todos los subgrupos de IMC.
Esto sugiere que las personas con diabetes tipo 2 se beneficiarán de la eficacia glucémica de ertugliflozina independientemente del IMC.
Esto fue consistente con los resultados de un metaanálisis de agentes antihiperglucémicos que incluyeron los inhibidores de SGLT2 dapagliflozina, empagliflozina, ipragliflozina y canagliflozina con personas categorizadas por IMC inicial.
La reducción de HbA1c observada fue evidente en los participantes con IMC ≥25 a <30, así como en aquellos con IMC ≥30.
El análisis de regresión indicó que la reducción de HbA1c fue independiente del IMC inicial.
No se observó ninguna diferencia significativa en el efecto relativo de la ertugliflozina sobre la HHF o los resultados renales en los subgrupos de IMC iniciales, en consonancia con los resultados observados en los análisis de subgrupos de IMC de otros ensayos de resultados cardiovasculares con inhibidores de SGLT2.
En un análisis post hoc del programa CANVAS, el IMC inicial no afectó el efecto de la canagliflozina sobre la HHF o los resultados renales y un análisis de subgrupos del ensayo EMPA-REG OUTCOME sugirió que los efectos beneficiosos de la empagliflozina sobre la HHF y la nefropatía incidente o empeorada no se vieron afectados por el IMC.
En un análisis del ensayo DECLARE-TIMI 58, las reducciones del riesgo relativo y los resultados renales con dapagliflozina fueron generalmente consistentes en todo el rango de IMC.
Sin embargo, la reducción del riesgo absoluto en los resultados relacionados con la obesidad, incluida la HHF y la fibrilación o el aleteo auricular, tendió a ser mayor con un IMC más alto.
Además, actualmente existe un interés considerable en la clase de fármacos para la diabetes agonistas del receptor GLP-1 (AR), agentes que están asociados con la pérdida de peso y que tienen efectos cardiorrenales.
Un análisis de mediación previo sugirió que los AR GLP-1 también pueden proporcionar protección renal que no está mediada significativamente por la pérdida de peso.
Un análisis futuro del ensayo FLOW publicado recientemente puede aportar información adicional.
Los hallazgos para otros resultados CV, incluyendo MACE, fueron similares para todos los subgrupos de IMC con todas las interacciones P > 0,05.
Esto fue consistente con varios metaanálisis grandes de participantes en ensayos con inhibidores de SGLT2, que demostraron reducciones en el riesgo de eventos CV independientemente del IMC, o el estado de diabetes.
En los análisis de los autores, en línea con estudios previos, la tasa más alta de muerte CV tanto para ertugliflozina como para placebo se observó en participantes con IMC <25 kg/m 2
En general, la ertugliflozina fue bien tolerada en todos los subgrupos de IMC basales y los resultados de seguridad fueron consistentes con el perfil conocido de ertugliflozina.
La incidencia de infecciones del tracto urinario, hipoglucemia sintomática y eventos adversos relacionados con hipovolemia fue baja y similar en todos los grupos de tratamiento.
De los eventos adversos de interés preespecificados para los inhibidores de SGLT2, la incidencia de infecciones micóticas genitales fue mayor con ertugliflozina que con placebo, como se esperaba dado que este es un efecto de clase conocido de los inhibidores de SGLT2 debido a la glucosuria asociada.
La naturaleza post hoc de estos análisis fue una limitación clave.
VERTIS CV no se estratificó por subgrupo de IMC inicial.
En consecuencia, hubo un pequeño número de pacientes en algunos subgrupos de IMC, en particular el subgrupo <25 kg/m2 a los 5 años, lo que podría reducir la confiabilidad de los análisis estadísticos.
Además, el número de participantes con datos de peso corporal disponibles a los 3 y 5 años fue notablemente menor que el número de participantes aleatorizados.
También hubo algunas diferencias en las características iniciales entre los subgrupos de IMC (p. ej., proporción de participantes asiáticos, uso de antecedentes de otros agentes antihiperglucémicos), que podrían afectar los efectos observados de ertugliflozina.
Además, el estudio no fue diseñado ni potenciado originalmente para detectar interacciones.
A pesar de estas limitaciones, los hallazgos confirmaron y ampliaron los de ensayos previos con inhibidores de SGLT2 al mostrar efectos metabólicos, cardiovasculares y renales consistentes de ertugliflozina en todos los subgrupos de IMC.
En el estudio VERTIS CV, se observó una pérdida de peso con ertugliflozina en comparación con placebo en todos los valores de IMC iniciales y se mantuvo durante 5 años de seguimiento.
Los efectos de ertugliflozina en la HHF y en la composición renal fueron consistentes en todos los valores de IMC iniciales.
Palabras clave: índice de masa corporal, resultados cardiovasculares y renales, ertugliflozina, resultados metabólicos, diabetes tipo 2
* Cosentino F, Dagogo-Jack S, Frederich R, Cannon CP, Cherney DZI, Mancuso JP, Wynant W, Xing A, Gantz I, Cater NB, Pratley RE. Long-term weight loss and cardiorenal outcomes by baseline BMI in the VERTIS CV trial. Diabetes Obes Metab. 2025 Feb;27(2):583-594. doi: 10.1111/dom.16050. Epub 2024 Dec 18. PMID: 39696829; PMCID: PMC11701189.
