Perfil diurno del intervalo QTc y moxifloxacina
Mejorado parcialmente del proceso febril que lo aquejara, el Editor reinicia la columna de la NOTICIA DEL DÍA que hoy se ocupará de comentar un paper que abordó el tema del perfil diurno del intervalo QTc después de la administración de moxifloxacina*. El mismo debido a autores ingleses y de Suiza se publicó en el Journal of Clinical Pharmacology.
La moxifloxacina es una fluoroquinolona que se desarrolló específicamente para el tratamiento de las infecciones respiratorias extrahospitalarias.
El efecto de los fármacos sobre la repolarización cardíaca -mediante la evaluación del intervalo QT del electrocardiograma (ECG) – es una herramienta importante en la evaluación de la propensión de nuevos productos médicos para inducir arritmias, que ha sido una de las principales causas de los retiros de medicamentos. del mercado.
Los estudios clínicos y farmacológicos han indicado que la vulnerabilidad a las arritmias inducidas varía a lo largo del día.
La regulación de la función cardíaca por factores diurnos permite el acoplamiento eficiente de la respuesta fisiológica a la demanda ambiental anticipada.
Los biorritmos que se aproximan a un ciclo de 24 horas se encuentran en varios parámetros electrofisiológicos como intervalo QT, duración del QRS y variabilidad de la frecuencia cardíaca (FC), mientras que las células cardíacas exhiben ciclos de actividad circadianos endógenos que pueden ser arrastrados por las características ambientales. Los cambios diurnos en la función del canal iónico regulan estos ritmos.
La modulación del intervalo QT por factores diurnos y su dependencia de la hora del día también pueden tener implicaciones en la medición de la velocidad de repolarización en estudios de cardiotoxicidad de productos médicos de investigación. Se ha sugerido que la magnitud del efecto de un medicamento sobre el intervalo QT corregido (QTc) puede depender de la hora del día.
Un acortamiento del QT corregido calculado por el método de Fridericia QTcF) después de una comida estandarizada también ha sido bien documentada.
Por estas razones, tomar en cuenta los cambios diurnos temporales puede delinear mejor la capacidad de un medicamento para prolongar la repolarización cardíaca.
La moxifloxacina es un antibiótico de fluoroquinolona de amplio espectro con un efecto prolongador del QT bien documentado y consistente, y se usa ampliamente en estudios exhaustivos de QT (TQT) como control positivo para demostrar la sensibilidad del ensayo.
La moxifloxacina se une e inhibe la subunidad IKr α del gen relacionado con eter-a-go-go humano (hERG) y por lo tanto prolonga el intervalo de repolarización cardíaca . Los estudios de patch-clamp indican que la moxifloxacina puede unirse con alta afinidad a la IKr abierta y bloquear la conductancia.
Aunque la inhibición directa del canal hERG es el mecanismo mejor caracterizado por el cual los fármacos pueden inhibir la repolarización cardíaca, otros 20 mecanismos inhibidores incluyen la interferencia de IKr con el tráfico intracelular de proteínas hERG o la promoción de la degradación de esta proteína y acción sobre el sistema nervioso autónomo o el nodo sinoauricular.
El modelado estereoquímico indica varios mecanismos diferentes por los cuales las drogas pueden inhibir esta conductancia iónica, algunas de las cuales atraparían el fármaco en el canal inactivado, extendiendo así la disociación del fármaco. de la proteína mucho más allá de la exposición al plasma.
Esto sugiere que en los estudios de cardiotoxicidad, la modulación de la repolarización debe seguirse durante un período mucho más allá de la exposición plasmática a concentraciones farmacológicamente efectivas.
Tal retraso en el retorno a los valores iniciales puede interpretarse como una forma de histéresis o sea la tendencia a conservar una de sus propiedades, en ausencia del estímulo que la ha generado, es decir, un retraso entre PK y efectos farmacodinámicos. Esto es particularmente importante cuando se usa la monitorización de ECG intensiva de dosis ascendente única / múltiple, generalmente empleando modelos de concentración-efecto.
El objetivo del presente estudio fue describir los cambios diurnos en la repolarización cardíaca, evaluar el impacto de las comidas estandarizadas en el intervalo QTc por la corrección de Fridericia y caracterizar la variación en la duración de la repolarización cardíaca durante 24 horas después de la administración 400 mg de moxifloxacina evaluado con ECG periódico combinado con datos ECG de Holter continuos con el fin de dilucidar el curso real de la prolongación del QTc atribuible a la moxifloxacina.
Este análisis retrospectivo se realizó sobre la base de datos tomados de un exhaustivo estudio del QT con 40 sujetos. Cada período de evaluación consistió en un electrocardiograma basal (ECG) día (día -1) y un día de tratamiento (día 1). En ambos días, los ECG se registraron simultáneamente usando 2 sistemas diferentes que funcionan en paralelo: un ECG de cabecera y una grabación Holter continua.
Los sujetos fueron aleatorizados a 1 de 4 tratamientos: 5 mg y 40 mg de amisulprida intravenosa, una dosis oral única de moxifloxacina (400 mg) o placebo.
Se sirvieron comidas estandarizadas, idénticas en los 4 períodos, con un valor nutricional similar. Los resultados de ECG de cabecera confirmaron que el efecto máximo de moxifloxacina se retrasó en el estado de alimentación y mostró que la prolongación de QT corregida por Fridericia inducida por moxifloxacina persistió hasta el final del período de medición de 24 horas.
El uso del monitoreo Holter continuo brindó una mayor comprensión, ya que reveló que el efecto de la moxifloxacina en QTc fue influenciado por factores ambientales diurnos y nocturnos, y los efectos de histéresis fueron notables. Los hallazgos sugieren que la moxifloxacina prolonga el QTc más allá de su eliminación de la circulación sanguínea. Esto es relevante para los enfoques actuales de modelado de concentración-efecto, que presumen la ausencia de efectos de histéresis.
* Täubel J, Ferber G, Fernandes S, Camm AJ. Diurnal Profile of the QTc Interval Following Moxifloxacin Administration. J Clin Pharmacol. 2018 Jul 24. doi: 10.1002/jcph.1283. [Epub ahead of print]
