Perfiles de metabolitos plasmáticos asociados con la puntuación de estilo de vida y el riesgo futuro de desarrollar enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2
El 16 de septiembre de 2023 en la respectiva edición de Cardiovascular Diabetology, investigadores españoles, de EEUU y Dinamarca publicaron los resultados y conclusiones de un ensayo clínico que analizó los perfiles de metabolitos plasmáticos asociados con la puntuación de estilo de vida del Fondo Mundial para la Investigación del Cáncer/Instituto Americano para la Investigación del Cáncer y el riesgo futuro de desarrollar enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2*; la NOTICIA DEL DÍA hoy comentará los hallazgos de este estudio.
El papel de los factores del estilo de vida en la salud ha sido objeto de numerosos estudios en las últimas décadas.
La mayoría de los estudios informan una fuerte relación entre el estilo de vida y la morbilidad y mortalidad por enfermedades crónicas.
Los comportamientos de estilo de vida poco saludables, como la inactividad física, la dieta poco saludable, el tabaquismo, el consumo excesivo de alcohol y el estrés, se han asociado individualmente con un mayor riesgo de diabetes tipo 2 (DT2) y enfermedades cardiovasculares (ECV) .
Debido al efecto sinérgico de los estilos de vida, se han propuesto varias puntuaciones de estilo de vida para evaluar el riesgo de enfermedades crónicas.
Algunas de estas puntuaciones han sido validadas y demuestran mayores reducciones en el riesgo de diabetes tipo 2 o ECV en comparación con la reducción esperada de los factores de estilo de vida individuales incluidos en la puntuación.
Uno de estos puntajes se puso en práctica en base a las recomendaciones de 2018 del Fondo Mundial para la Investigación del Cáncer/Instituto Americano para la Investigación del Cáncer (WCRF/AICR por sus siglas en inglés).
Esta puntuación considera componentes del estilo de vida como
(1) peso saludable,
(2) actividad física,
(3) ingesta de fibra de alimentos vegetales,
(4) consumo de comida rápida y alimentos procesados,
(5) consumo de carnes rojas y procesadas,
(6 ) consumo de bebidas azucaradas,
(7) ingesta de alcohol,
(8) suplementos para la prevención del cáncer y
(9) lactancia materna.
Curiosamente, a diferencia de otras puntuaciones de estilos de vida de bajo riesgo, la puntuación WCRF/AICR no considera la dieta general como un componente único y permite evaluar la sinergia entre los componentes nutricionales.
Las puntuaciones más altas del WCRF/AICR de 2018 se han asociado prospectivamente con el cáncer y la mortalidad por enfermedades cardiovasculares en adultos mayores y también con el riesgo de diabetes tipo 2.
Varios ensayos clínicos han demostrado que las intervenciones en el estilo de vida pueden tener un efecto beneficioso sobre el metabolismo intermedio y los factores de riesgo cardiovascular, reduciendo el riesgo de incidencia de diabetes tipo 2 o ECV.
Con el reciente desarrollo de tecnologías ómicas (como la genómica, la transcriptómica, la proteómica, la metagenómica, la metatranscriptómica, etc), la identificación de perfiles característicos de la metabolómica asociados con la HL (por sus siglas en inglés de “estilo de vida saludable”) puede ser de interés para comprender mejor qué vías metabólicas están involucradas en el desarrollo de la enfermedad y puede proporcionar información útil para diseñar intervenciones preventivas apropiadas.
Recientemente, dos estudios han identificado firmas metabólicas que reflejan un patrón de estilo de vida saludable que se asocian inversamente con el riesgo de cáncer.
Sin embargo, hasta donde se sabe, solo se ha realizado un estudio para evaluar la asociación de una medida compuesta de estilo de vida con perfiles de metabolitos plasmáticos e incidencia de diabetes tipo 2, y si estos metabolitos podrían explicar la asociación prospectiva entre un estilo de vida saludable (HL por sus siglas en inglés) e incidencia de T2D.
En ese estudio, la puntuación HL propuesta mostró una fuerte asociación inversa con la diabetes tipo 2, que se explica en gran medida por un conjunto de metabolitos plasmáticos medidos años antes del diagnóstico clínico.
Por lo tanto, el objetivo del presente estudio fue identificar un perfil metabólico de la puntuación de estilo de vida WCRF/AICR y relacionar este perfil metabólico con el riesgo de diabetes tipo 2 y ECV en un subconjunto de participantes del estudio PREvención con DIeta MEDiterránea (PREDIMED).
Un estilo de vida saludable (HL) se ha relacionado inversamente con la diabetes tipo 2 (DT2) y las enfermedades cardiovasculares (ECV).
Sin embargo, pocos estudios han identificado un perfil de metabolitos asociado con el HL.
El presente ensayo tuvo como objetivo identificar un perfil de metabolitos de una puntuación HL y evaluar su asociación con la incidencia de diabetes tipo 2 y ECV en individuos con alto riesgo cardiovascular.
En un subconjunto de 1833 participantes (de 55 a 80 años de edad) del estudio PREDIMED, se estimó la adherencia a un HL utilizando una puntuación compuesta basada en las recomendaciones de 2018 del Word Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research.
Los metabolitos plasmáticos se analizaron utilizando métodos LC-MS/MS al inicio (muestra de descubrimiento) y al año de seguimiento (muestra de validación).
La cromatografía líquida con espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) es una poderosa técnica analítica que combina el poder de separación de la cromatografía líquida con la capacidad de análisis de masas altamente sensible y selectiva de la espectrometría de masas de triple cuadrupolo.
Las asociaciones transversales entre 385 metabolitos conocidos y la puntuación HL se evaluaron mediante regresión de Cox multivariada.
Se utilizó un procedimiento de validación cruzada de 10 y se evaluaron los coeficientes de correlación o AUC entre los perfiles de metabolitos identificados y la puntuación HL autoinformada.
Se estimaron las asociaciones entre los perfiles de metabolitos identificados y la diabetes tipo 2 y la enfermedad cardiovascular utilizando modelos de regresión de Cox multivariada.
Los perfiles de metabolitos que identificaron HL como una variable dicotómica o continua incluyeron 24 y 58 metabolitos, respectivamente.
Se trata de aminoácidos o derivados, lípidos e intermediarios energéticos o compuestos xenobióticos (Sustancias químicas extrañas a los sistemas biológicos. Incluyen compuestos naturales, drogas, agentes ambientales, carcinógenos, insecticidas, etc., o sea sustancias químicas extrañas a los sistemas biológicos.
Después del ajuste por posibles factores de confusión, los perfiles basales de metabolitos se asociaron con un menor riesgo de diabetes tipo 2 (cociente de riesgo [HR] e intervalo de confianza (IC) del 95 %: 0,54, 0,38–0,77 para HL dicotómico y 0,22, 0,11–0,43 para HL continuo).
Se observaron resultados similares con ECV (HR, IC 95%: 0,59, 0,42–0,83 para IC dicotómica y HR, IC 95%: 0,58, 0,31–1,07 para HL continuo).
La reducción del riesgo de diabetes tipo 2 y ECV se mantuvo o atenuó, respectivamente, durante el perfil metabolómico de 1 año.
En este estudio, se identificó una firma metabólica de una puntuación HL predefinida en la población PREDIMED mediante un enfoque agnóstico de aprendizaje automático.
La firma metabólica se asoció inversamente con la incidencia de diabetes independientemente de la puntuación HL y en menor medida con el riesgo de ECV.
Hasta donde se sabe, este es el primer estudio que identificó firmas de metabolitos plasmáticos de una puntuación de estilo de vida que predice el riesgo de diabetes tipo 2 y ECV en el futuro en individuos con alto riesgo cardiovascular, utilizando datos al inicio y después de 1 año de seguimiento.
En la última década, algunos de los perfiles de metabolitos identificados con patrones dietéticos, comportamientos de estilo de vida y puntuaciones de estilo de vida se han relacionado con el riesgo de diversas enfermedades crónicas.
Por ejemplo, en PREDIMED, una firma metabólica que refleja sólidamente la adherencia y la respuesta metabólica a una dieta mediterránea predice prospectivamente el riesgo de ECV independientemente de los factores de riesgo tradicionales en cohortes españolas y estadounidenses.
En el estudio Coronary Artery Risk Development in Young Adult (CARDIA), las firmas metabólicas de la dieta también se han asociado con diabetes a largo plazo y riesgo cardiovascular.
Recientemente también se han informado firmas metabólicas de la actividad física.
Sin embargo, pocos estudios han analizado las asociaciones entre las firmas metabolómicas de las puntuaciones de estilos de vida saludables y el riesgo de enfermedades futuras.
Dos estudios identificaron una firma metabólica que refleja un patrón de HL que se asocia inversamente con el riesgo de cáncer.
Desafortunadamente, sólo en unos pocos estudios se han explorado los perfiles de metabolitos plasmáticos de las puntuaciones de HL y se han relacionado prospectivamente con el riesgo de enfermedades cardiometabólicas.
Hasta donde se sabe, solo se ha realizado un estudio para identificar la firma de metabolitos plasmáticos de una medida compuesta de estilo de vida, y si estos metabolitos pueden explicar prospectivamente la asociación entre un HL e incidencia de diabetes tipo 2.
La puntuación HL utilizada en ese estudio mostró una fuerte asociación inversa con la incidencia de diabetes tipo 2, que se explica en gran medida por un conjunto de metabolitos plasmáticos medidos años antes del diagnóstico clínico.
En el caso de las ECV, recientemente se utilizaron datos del biobanco del Reino Unido para asociar la firma metabólica de una puntuación HL validada con la incidencia de enfermedad arterial coronaria que mejoró la predicción del riesgo de padecerla utilizando factores de riesgo cardiovascular clásicos.
Este estudio identificó dos firmas metabólicas de la puntuación HL (categórica o continua) con 24 y 58 metabolitos seleccionados.
El análisis de desempeño confirma que la correlación entre las puntuaciones de NS autoinformadas y previstas es bastante fuerte.
Los metabolitos seleccionados pueden usarse como biomarcadores potenciales del estilo de vida y podrían proporcionar una mejor comprensión del mecanismo subyacente a los beneficios de la LH.
Sin embargo, esto requiere confirmación en otros estudios y poblaciones.
La mayoría de los metabolitos seleccionados superpuestos para ambas firmas (12 de los cuales se asociaron negativamente con HL y 11 positivamente) fueron aminoácidos y derivados, lípidos, metabolitos involucrados en el metabolismo energético intermedio, xenobióticos y productos del co-metabolismo bacteriano.
Se había informado anteriormente que la mayoría de los metabolitos identificados estaban altamente relacionados con los factores de estilo de vida incluidos en la puntuación WCRF/AICR HL de 2018 que se utilizó para construir firmas de metabolitos (peso saludable, actividad física, fibra de alimentos vegetales, comida rápida y alimentos procesados). alimentos, carnes rojas y procesadas, bebidas azucaradas y consumo de alcohol).
Con respecto al componente de peso corporal saludable de la puntuación HL, los resultados aquí observados están en línea con estudios previos que informaron asociaciones entre algunos aminoácidos, lípidos y sus metabolitos derivados con el estado de peso corporal, el IMC y la masa grasa.
Los aminoácidos de cadena ramificada (BCAA por sus siglas en inglés), como la leucina, la isoleucina y la valina, son los que más comúnmente se asocian con la obesidad, mientras que solo la glicina se ha asociado inversamente con un aumento de la masa grasa.
Además, los niveles más altos de BCAA y las concentraciones más bajas de glicina y glutamina se han relacionado con la resistencia a la insulina y un mayor riesgo de diabetes tipo 2.
Asimismo, las concentraciones elevadas de glutamato se han relacionado con un mayor IMC y resistencia a la insulina.
Los metabolitos lipídicos, como las acilcarnitinas de cadena corta y larga, los ácidos grasos (particularmente los ácidos grasos proinflamatorios) y los fosfolípidos, se han relacionado con la adiposidad, el aumento del peso corporal, la resistencia a la insulina y el metabolismo de la glucosa.
En este estudio, la isoleucina, el glutamato y algunos metabolitos lipídicos (carnitina C5 y C7, TAG C52:1 y C54:1) se asociaron negativamente con la puntuación HL, mientras que la glicina, PE (C36:3 y C38:2) y LPC (C18:0 y C22:0) se asociaron positivamente.
Las asociaciones observadas podrían reflejar el componente de puntuación de peso corporal saludable y pueden contribuir a explicar la disminución del riesgo de ECV y DT2 observada para la firma del metabolito HL, ya que algunos de estos metabolitos se han asociado previamente con un riesgo elevado de DT2 y ECV.
En lo que respecta a la actividad física, en 7271 hombres de la cohorte finlandesa Síndrome METabólico en MEN (METSIM), el aumento de la actividad física se asoció significativamente con niveles elevados de colina plasmalógenos, lisofosfatidilcolinas, ácidos grasos poliinsaturados, acilcarnitinas de cadena larga, imidazoles, bilirrubina, hidroxiácidos, propionato de indol y lactato de indol.
Varios de estos metabolitos se han asociado previamente con un menor riesgo de diabetes tipo 2 o ECV y con una dieta saludable.
Por el contrario, los individuos con mayor actividad física mostraron niveles más bajos de diacilgliceroles, monogliceroles, fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, fosfatidil inositol, esfingolípidos, ácidos biliares, esteroides, acilcarnitinas de cadena corta, γ-glutamil-aminoácidos, N-acil-L-α- aminoácidos, glutamato, creatina, tirosina, piruvato y lactato que los individuos físicamente inactivos.
Al igual que en el estudio METSIM, en este estudio el propionato de indol también se asoció directamente con el HL, mientras que las acilcarnitinas de cadena corta (C5, C7 y C9) y el glutamato se asociaron inversamente, lo que probablemente refleja el componente de actividad física de la puntuación.
Curiosamente, el propionato de indol y el glutamato se han relacionado, negativa y positivamente, respectivamente con un mayor riesgo de diabetes, como también se observó con la firma metabolómica HL aquí obsrvada.
Sin embargo, los niveles de acilcarnitina C5 se asociaron inesperadamente de forma negativa con la puntuación HL cuando este metabolito se ha asociado con un mayor riesgo de diabetes.
Algunos metabolitos relacionados con HL en este estudio se asociaron previamente con una dieta vegetariana.
En una población general sana de EE. UU., una dieta basada en vegetales se relacionó inversamente con isoleucina, hidroxiprolina, carnitina C5, dos subclases de plasmalógenos y tres triacilgliceroles (C51:0, C:48:0 y C52:0).
Mientras tanto, se describieron asociaciones directas para trigonelina, hipurato, betaína, ácido pipecólico, ácido pantoténico, N-acetil ornitina, C22:0 LPE y C58:11 TAG.
Además, la firma metabólica de una dieta saludable basada en plantas se asoció con un riesgo un 15% menor de diabetes tipo 2.
En este sentido, el papel de la isoleucina, la hidroxiprolina y la carnitina C5 en el riesgo de diabetes tipo 2 y ECV está bien establecido, mientras que se ha demostrado que los metabolitos de la microbiota intestinal del hidroxihipurato y el indol-3-propionato están disminuidos en personas con diabetes tipo 2.
En este estudio, se observó que la isoleucina, la hidroxiprolina, la carnitina C5, el hipurato, el hidroxihipurato y el indol-3-propionato tenían asociaciones similares con la puntuación HL.
En la cohorte MASALA, un patrón dietético «prudente» (rico en frutas, verduras, nueces y legumbres) se asoció con prolina betaína, LPC (22:4/0:0), LPE (22:4/0 :0), PC (18:0/22:4) y SM(d19:1/16:0), pero en los análisis realizados por los autores solo se detectó la asociación con prolina betaína.
También se observó una relación positiva entre la puntuación HL y la n-metil prolina, que se ha asociado con una mayor adherencia a patrones dietéticos saludables.
La carne roja (RM por sus siglas en inglés) y la carne procesada (PM por sus siglas en inglés) se consideran en la puntuación HL que fue utilizada, y se ha informado evidencia consistente de que el alto consumo de estos productos alimenticios se asocia con un mayor riesgo de diabetes y enfermedades cardiovasculares.
En un análisis previo realizado en la misma población del estudio PREDIMED, el consumo de RM y PRM se asoció con niveles más bajos de lactato, algunas carnitinas, glicina, fosfatidiletanolamina (PE) C34:0, PC C40:10, SM C22:1 y uridina y niveles más altos de plasmalógeno C38:4 PC, isoleucina, leucina, ácido úrico y plasmalógeno C36:5 PC, cotinina y cortisol.
En el presente estudio, la glicina y la uridina se asociaron positivamente con la puntuación HL, mientras que la isoleucina, el ácido úrico, la cotinina y el cortisol se asociaron negativamente, lo que puede reflejar el menor consumo de RM y PM.
La mayoría de los metabolitos antes mencionados asociados con la puntuación HL en este estudio se han relacionado en la dirección esperada con el riesgo de diabetes o ECV en estudios previos.
En lo que respecta al cortisol, puede considerarse un mediador hormonal central de la carga alostática producida en respuesta a diversos estreses.
Las alteraciones del cortisol sérico matutino y del cortisol diurno diario se han asociado con adiposidad, dislipidemia, incidencia de diabetes y enfermedades cardiovasculares.
Una mayor ingesta de bebidas azucaradas se ha asociado prospectivamente con mayores niveles de valerato de dimetilguanidino (DMGV) en plasma.
Se ha informado que el DMGV es un biomarcador de grasa hepática y un predictor de diabetes.
Cabe señalar que en este estudio este metabolito se asoció negativamente con la puntuación HL.
Por otro lado, algunos estudios han informado que una dieta alta en fructosa aumenta la biosíntesis de novo de purinas en humanos, lo que aumenta la producción de ácido úrico.
Por ejemplo, la ingesta de bebidas endulzadas con jarabe de maíz con alto contenido de fructosa indujo un aumento dependiente de la dosis en los factores de riesgo de lípidos/lipoproteínas circulantes para ECV y ácido úrico.
Las bebidas carbonatadas y los jugos de frutas también se han asociado positivamente con los niveles plasmáticos de leucina e isoleucina, y negativamente con el ácido aconítico y el ácido metilmalónico.
En este estudio, el ácido úrico y la isoleucina, que se han relacionado con un mayor riesgo de diabetes y enfermedades cardiovasculares, se asociaron negativamente con la puntuación HL.
Fumar, uno de los comportamientos poco saludables más reconocidos, se ha asociado con un riesgo elevado de diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares.
En este estudio, los metabolitos de la cotinina y la hidroxicotinina del tabaco se relacionaron negativamente con el nivel bajo de HL, como se esperaba.
Se ha informado que los fumadores consumen con frecuencia mayores cantidades de alcohol, carne y alimentos procesados, y tienen niveles más bajos de actividad física, una combinación de hábitos poco saludables que aumenta el riesgo de diabetes tipo 2 y ECV.
Además, estudios previos realizados en la misma población PREDIMED, pero también en otras cohortes, informaron que los fumadores también son consumidores más frecuentes de café.
La asociación inversa observada entre la ingesta de cafeína y la puntuación HL en este estudio puede ser un reflejo de ello.
La pérdida de importancia de la asociación entre la firma metabolómica del HL y la incidencia de ECV al año puede explicarse por los cambios en el HL que ocurrieron como consecuencia de la intervención, así como por un número reducido de participantes incluidos en este análisis, en a pesar de que la tendencia de las asociaciones fue en la misma dirección que en el análisis inicial.
Además, aunque la dirección de las asociaciones entre la firma metabolómica HL y la incidencia de diabetes tipo 2 fue similar entre los tres brazos del ensayo, la importancia solo se observó en ambos grupos de Dieta Med probablemente debido al efecto de las intervenciones que disminuyen el riesgo de diabetes. como se informó anteriormente en PREDIMED.
Este estudio tuvo algunas limitaciones.
En primer lugar, los datos obtenidos mediante cuestionarios pueden ser susceptibles al sesgo de recuerdo de los participantes a pesar de haber sido registrados en entrevistas cara a cara por personal capacitado.
Los errores de medición deben considerarse una posibilidad a pesar de que los cuestionarios fueron validados en una población similar a PREDIMED.
En segundo lugar, debido a la insuficiencia de datos disponibles, se omitieron de esta puntuación HL dos recomendaciones del WCRF/AICR (lactancia materna y uso de suplementos multivitamínicos para la prevención del cáncer).
Sin embargo, es importante mencionar que estos componentes habrían tenido muy poco impacto en los resultados ya que solo son aplicables a subpoblaciones específicas.
También debe mencionarse que la información sobre la función renal estuvo disponible solo en un bajo porcentaje de participantes.
Entonces, la función renal no se ha incluido en el manuscrito como un posible factor de confusión en este análisis.
En tercer lugar, los participantes fueron seleccionados de una población mediterránea de edad avanzada con alto riesgo de ECV, y los factores patogénicos relacionados con el desarrollo de ECV podrían influir en los resultados.
Además, debido a que los participantes de este estudio fueron seleccionados en el contexto de un diseño de estudio de cohortes de casos, el número de participantes que desarrollaron ECV durante el seguimiento es mayor que en la población general.
Por esta razón, la generalización de los hallazgos a otras poblaciones puede ser limitada y los resultados deben replicarse y validarse en otras cohortes.
En cuarto lugar, la firma metabólica se estimó con más de 350 metabolitos bien caracterizados, pero pueden existir otros metabolitos relevantes desconocidos relacionados con el HL.
Finalmente, debido a su naturaleza observacional, este estudio no fue diseñado para establecer una relación causa-efecto inequívoca entre las firmas metabólicas identificadas de HL y la incidencia de T2D o ECV.
El estudio también tiene puntos fuertes: el hábito de fumar se incluyó en la puntuación HL debido a su importancia como factor de riesgo para la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares.
Además, los análisis se realizaron en una cohorte grande y la posible confusión fue controlada por varias covariables.
Finalmente, los resultados sobre la asociación entre las firmas de metabolitos y el riesgo de diabetes tipo 2 y ECV siguen en la misma dirección cuando se analizan por separado por grupo de intervención. Esto añade solidez a los hallazgos.
En conclusión, se seleccionaron un conjunto de metabolitos como biomarcadores potenciales de un patrón de LH en una población mediterránea de edad avanzada con alto riesgo de ECV.
La mayoría de estos metabolitos son aminoácidos y derivados, lípidos, xenobióticos y productos del cometabolismo bacteriano.
Esta firma metabolómica de HL se asoció inversamente con el riesgo de incidencia de diabetes tipo 2 y, en menor medida, con incidencia de enfermedad cardiovascular.
* Rios S, García-Gavilán JF, Babio N, Paz-Graniel I, Ruiz-Canela M, Liang L, Clish CB, Toledo E, Corella D, Estruch R, Ros E, Fitó M, Arós F, Fiol M, Guasch-Ferré M, Santos-Lozano JM, Li J, Razquin C, Martínez-González MÁ, Hu FB, Salas-Salvadó J. Plasma metabolite profiles associated with the World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research lifestyle score and future risk of cardiovascular disease and type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2023 Sep 16;22(1):252. doi: 10.1186/s12933-023-01912-6. PMID: 37716984; PMCID: PMC10505328.
