Pioglitazona, enfermedad cardiovascular, esteatosis hepática y cáncer de vejiga

En pleno proceso de recuperación, el Editor reinicia con este comentario la publicación diaria de la NOTICIA DEL DÍA.

Por lo menos lo intentará.

Días pasados durante su internación,  varios hemoglucotest que le fueron realizados mostraron cifras elevadas; ciertamente elío fue motivo de preocupación.

Esto motivò que realizara una consulta en el Grupo de Diabetes del Proyecto Telegram.

El doctor Santiago Bruzone, un destacado díabetòlogo que coordina las actividades de dicho grupo, mencionó a la pioglitazona para la esteatosis hepática como superior a la metformina a tales efectos; por lo tanto este será el tema que será abordado en la noticia del día de hoy a partir de un metaanálisis actualizado de la exposición a pioglitazona y su comparación con el efecto del fármaco sobre la enfermedad cardiovascular y la esteatohepatitis no alcohólica y su relación con el cáncer de vejiga y su incidencia*.

Digamos para comenzar que la pioglitazona es un fármaco antidiabético, activo por vía oral, de la familia de las tioazolidindionas también llamadas «sensibilizantes insulínicos». El primer fármaco de esta nueva familia fue la troglitazona, si bien este fármaco está asociado a una cierta hepatotoxicidad. Por el contrario, la pioglitazona no es hepatotóxica. La pioglitazona no guarda ningún parentesco con otros antidiabéticos orales como las biguanidas o las sulfonilureas.

La pioglitazona actúa específicamente sobre la resistencia insulínica, una patología que se cree es la responsable de la diabetes mellitus no dependiente de insulina y de la hipertensión que suele afectar estos pacientes. El tratamiento con pioglitazona mejora de forma significativamente el control glucémico sin que se desarrolle taquifilaxia. La pioglitazona se administra en monoterapia o asociada a insulina, metformina o sulfonilureas.

Asimismo, la resistencia a la insulina está asociada con la enfermedad cardiovascular (ECV). En ensayos clínicos aleatorizados, el tratamiento con pioglitazona sensibilizadora a la insulina benefició significativamente a  la ECV a través de la evaluación del grosor íntima-media carotídea y el porcentaje de volumen de ateroma de la arteria coronaria asumidos como subrogados de la enfermedad CV. La pioglitazona también redujo significativamente los eventos  y otros resultados relacionados con la ECV.

La esteatosis hepática no alcohólica (NASH por sus siglas en inglés) es muy común en pacientes con diabetes y como enfermedad fibrótica progresiva, la cirrosis y la muerte relacionada con el hígado ocurren hasta en 20% y 12% de estos pacientes, respectivamente. En ensayos controlados aleatorizados, la pioglitazona fue un tratamiento efectivo, incluida la mejora en sus características histológicas. Como único fármaco eficaz contra esta grave afección, tres sociedades, las Asociaciones Europeas para el Estudio del Hígado (EASL), la Diabetes (EASD) y la Obesidad (EASO) han recomendado oficialmente la pioglitazona en las guías de práctica para el tratamiento de NASH.

También es conocido  que en los estudios preclínicos de pioglitazona, se observó un aumento en el cáncer de vejiga en ratas macho (pero no en ratas hembras ni en ratones de ningún sexo ni posteriormente en perros o monos). La investigación del mecanismo por el cual la pioglitazona puede haber causado el aumento del cáncer de vejiga en ratas macho reveló que se formaron microcristales (debido al alto pH urinario) después de lo cual la irritación e inflamación resultante probablemente resultó en una mayor tendencia a formar cáncer de vejiga. Este postulado fue apoyado por la formación notablemente reducida de cáncer de vejiga después de la acidificación de la orina por la dieta en las ratas macho.

Sin embargo, debido a estos datos preclínicos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) solicitó un gran estudio de seguridad epidemiológica para examinar si la pioglitazona aumentaba el riesgo de cáncer de vejiga.

Con ese fin, se inició un estudio de epidemiología de 10 años utilizando la base de datos de Kaiser Permanente Northern California (KPNC). El informe provisional de 5 años de ese estudio reveló que no hay diferencia en el cáncer de vejiga cuando se comparan  pacientes tratados con pioglitazona versus aquellos que no la recibieron nunca, pero sí se observó una asociación significativa en pacientes expuestos a otras tiazolidindiona (TZD) durante más de 2 años.

Después de ese informe, la FDA emitió una advertencia y se llevaron a cabo una gran cantidad de estudios epidemiológicos para evaluar la asociación entre la exposición a la pioglitazona y el cáncer de vejiga. En una revisión reciente de 10 cohortes de observación y 7 estudios de casos y controles 14 fueron negativos y solo tres mostraron una asociación positiva significativa de la TZD con el cáncer de vejiga.

Sin embargo, un metaanálisis de los datos es una evaluación más rigurosa como el que se comenta en la NOTICIA e incluye examinar las dosis acumuladas y la duración de la exposición al fármaco. Para poner estos resultados en un contexto clínico, también se resumieron los efectos de la pioglitazona sobre la enfermedad cardiovascular (ECV) y la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA o NASH).

Por lo tanto los autores realizaron un metanálisis de estudios epidemiológicos que evaluaban la exposición a la pioglitazona y el riesgo de cáncer de vejiga y compararon estos resultados con los efectos del medicamento sobre la enfermedad cardiovascular (ECV) y la esteatohepatitis no alcohólica.

Se analizaron datos de 17 trabajos. En los estudios de cohortes, 822 de 357.888 pacientes expuestos a pioglitazona (0,23%) desarrollaron cáncer de vejiga, mientras que 7691 de 2.898.682 no expuestos (0,26%) lo hicieron.

En los estudios de control de casos, 3219 de 1.146.916 pacientes (0.28%) desarrollaron cáncer de vejiga. Un modelo de efectos aleatorios no mostró una asociación significativa entre expuestos vs no expuestos con dosis acumuladas de pioglitazona. Sin embargo, hubo una asociación significativa con 1-2 años (HR = 1.28 [1.08-1.55]) y> 2 años (HR = 1.42 [1.14-1.77]) de exposición.

La FDA citó como evidencia un desequilibrio de cánceres de vejiga en el estudio PROactive. Este fue un ensayo de control aleatorio que examinó si la pioglitazona podría reducir la ECV en el tipo 2 de DBT con evidencia de enfermedad macrovascular extensa. En ese ensayo, 2605 sujetos fueron aleatorizados para recibir pioglitazona y 2633 el placebo. Después de un promedio de 2.9 años de observación, 14 pacientes en el grupo de pioglitazona y 6 pacientes en el grupo control habían desarrollado cáncer de vejiga (P <0.069).

Sin embargo, dos expertos externos en cáncer de vejiga opinaron que los tumores descubiertos durante el primer año no podían deberse a la droga, una conclusión aceptada por la mayoría de los investigadores en el campo. Después de revisar los datos aún en blanco, se eliminaron 11 casos, quedando 6 en el grupo de pioglitazona y 3 en el grupo de control. Los pacientes también fueron seguidos después del final del estudio. Después de un promedio de 7.8 años en total, 14 pacientes en el grupo que recibió inicialmente pioglitazona y 21 pacientes en el grupo que recibió inicialmente el placebo desarrollaron cáncer de vejiga. Por lo tanto, el estudio PROactive no parece ser una fuerte evidencia de que la pioglitazona aumenta el riesgo de cáncer de vejiga.

El número potencialmente pequeño de pacientes con riesgo de cáncer de vejiga después de una exposición más prolongada a la pioglitazona es superado por el número mucho mayor de pacientes con ECV y NASH que se beneficiarían del medicamento.

Por lo tanto, en general, dada la efectividad de la pioglitazona en pacientes con diabetes tipo 2 que han suspendido dos o más medicamentos no insulínicos, su efecto beneficioso comprobado en los resultados de ECV y la necesidad de un tratamiento eficaz del número cada vez mayor de personas con  NASH, el precursor más común de la cirrosis hepática, es el momento de resucitar el uso de pioglitazona. 

* M.B. Davidson, D. Pan, An Updated Meta-Analysis of Pioglitazone Exposure and Bladder Cancer and Comparison to the Drug’s Effect on Cardiovascular Disease and Non-Alcoholic Steatohepatitis, Diabetes Research and Clinical Practice (2017), doi: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2017.11.002