Piridostigmina en el tratamiento de la hipotensión ortostática
Expertos científicos australianos, de Canadá y EEUU realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis que investigó el rol de la piridostigmina indicada en la hipotensión ortostática y publicaron sus hallazgos en la edición del 25 de marzo de 2025 de Open Heart*.
Estas observaciones darán lugar a la NOTICIA DEL DÍA de hoy
Los autores comenzaron señalando que la hipotensión ortostática (HO) es una enfermedad crónica incapacitante que se define como una reducción de la presión arterial sistólica (PAS) de al menos 20 mmHg o una reducción de la PA diastólica (PAD) de al menos 10 mmHg en los 3 minutos siguientes a la bipedestación.
Puede deberse tanto a etiologías neurogénicas, como enfermedades neurodegenerativas y neuropatía periférica, como a causas no neurogénicas, como enfermedades cardiovasculares, consumo de medicamentos y depleción de volumen.
Los pacientes con HO tienen mayor probabilidad de desarrollar episodios sincopales y caídas, lo que conlleva deterioro funcional, hospitalizaciones frecuentes y una menor calidad de vida.
Los pacientes de edad avanzada también presentan un mayor riesgo de desarrollar deterioro cognitivo y demencia, así como de muerte por causas vasculares.
Sin embargo, tratar la hipotensión ortostática (HO) puede ser complicado.
Asimismo, los tratamientos farmacológicos agresivos de esta entidad, pueden agravar la hipertensión supina preexistente.
Los objetivos terapéuticos se centran en mejorar el estado funcional y los síntomas posturales, en lugar de priorizar la normotensión en posición vertical.
Las estrategias de tratamiento se centran en adaptaciones conductuales, aumentando la presión arterial mediante el aumento del volumen plasmático o administrando agentes vasoactivos.
Si bien la midodrina (en Argentina, Gutron) y la fludrocortisona (Lonikan MR) se utilizan actualmente en el tratamiento de la HO, estos medicamentos conllevan el riesgo de agravar la hipertensión supina.
Por lo tanto, existe la necesidad clínica de determinar opciones de tratamiento alternativas que mejoren la HO sin aumentar la presión arterial en decúbito supino.
Incluso los pacientes con trastornos neurodegenerativos progresivos pueden presentar tono simpático residual, que puede aprovecharse mediante terapias farmacológicas.
Si bien la piridostigmina (en Argentina, Mestinon) ha sido aprobada para el tratamiento de la miastenia gravis y la vejiga hipoactiva, también se ha utilizado fuera de indicación para el tratamiento de la HO.
La piridostigmina es un inhibidor de la colinesterasa que mejora la neurotransmisión ganglionar en la vía barorrefleja simpática.
Como esta vía se activa principalmente bajo estrés ortostático, la piridostigmina puede ser capaz de aumentar la presión arterial en posición de pie sin afectar la presión arterial en posición supina.
En este informe, el objetivo fue evaluar los datos disponibles sobre el uso de piridostigmina en el tratamiento de la HO por cualquier causa.
Con ello, los autores buscaron proporcionar a los profesionales clínicos evidencia resumida sobre el uso de esta droga en el manejo de la entidad.
En resumen, los enfoques farmacológicos actuales para el tratamiento de la hipotensión ortostática (HO) pueden afectar negativamente la presión arterial (PA) en decúbito supino.
Este efecto secundario suele ser inaceptable y limita la utilidad del tratamiento médico.
La piridostigmina se ha propuesto como una posible alternativa terapéutica que puede mejorar la HO sin empeorar la hipertensión supina.
Esta revisión sistemática y metaanálisis tuvo como objetivo evaluar los datos disponibles sobre el uso de piridostigmina en el tratamiento de la HO por cualquier causa.
Se realizó una revisión sistemática de acuerdo con las directrices de elementos de informe preferidos para revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Se realizaron búsquedas de publicaciones en PubMed, EMBASE, Cochrane y SCOPUS hasta el 4 de junio de 2024.
Se utilizó un modelo de efectos aleatorios para el metaanálisis.
La búsqueda arrojó 715 resultados, de los cuales 6 ensayos controlados aleatorios cumplieron con los criterios de inclusión.
Varios estudios informaron una mejoría estadísticamente significativa en la PA ortostática después de la administración de piridostigmina.
Dos estudios encontraron que la piridostigmina no tuvo efecto en la PA en bipedestación entre pacientes con insuficiencia autonómica grave.
Un estudio sugirió que la terapia combinada con atomoxetina (Recit en Argentina) puede obtener un efecto sinérgico.
En la mayoría de los estudios, la piridostigmina no tuvo un efecto significativo en la PA en decúbito supino.
Los efectos adversos fueron mínimos en los estudios incluidos.
Los resultados agrupados del metaanálisis mostraron que si bien la piridostigmina sola resultó en una caída ortostática sistólica y diastólica más baja, ninguno de los resultados fue estadísticamente significativo.
Sin embargo, cuando la piridostigmina se combina con midodrina (Gutron en Argentina), se demostró una mejora significativa de la presión sistólica.
La piridostigmina puede ser útil en el tratamiento de la hipotensión ortostática (HO), especialmente en pacientes con hipertensión supina.
La respuesta de la presión arterial en bipedestación a la piridostigmina puede ser mayor en pacientes con función barorrefleja y reserva simpática relativamente conservadas.
En la discusión de las observaciones los autores indicaron que la hipotensión ortostática (HO) tiene una prevalencia de aproximadamente el 20% en la comunidad, afectando principalmente a personas mayores, y es la causa más común de discapacidad en pacientes con insuficiencia autonómica.
Las opciones actuales de tratamiento farmacológico incluyen medicamentos que aumentan la reabsorción de sodio y expanden el volumen circulatorio (es decir, fludrocortisonas) y medicamentos vasoactivos (es decir, midodrina).
Sin embargo, estos enfoques no son selectivos para la posición corporal y, por lo tanto, se producen a expensas del aumento de la hipertensión supina.
Dado que la hipertensión supina ya está presente en el 50% de los pacientes con insuficiencia autonómica, este efecto secundario suele ser inaceptable y limita la utilidad de estos medicamentos.
En esta revisión sistemática y metaanálisis, se consideró la evidencia que respalda el uso de piridostigmina en el tratamiento de la HO.
Los autores encontraron que la preponderancia de la evidencia respalda el uso de piridostigmina en el manejo de la HO; sin embargo, el efecto sobre la PA en bipedestación puede ser solo modesto.
Singer et al. , por ejemplo, determinaron solo un aumento de 5 mm Hg en su resultado primario de PAD en bipedestación en comparación con un placebo.
Aunque este pequeño aumento en la PA en bipedestación puede ser suficiente para aliviar los síntomas, particularmente porque los pacientes con HO a menudo tienen una autorregulación cerebral expandida.
La piridostigmina puede ser menos efectiva para manejar la HO en pacientes con deterioro autonómico significativo, especialmente entre aquellos con lesiones graves en sus fibras eferentes posganglionares.
Sin embargo, la terapia combinada con atomoxetina puede producir un efecto sinérgico, que podría aprovecharse para esta población de pacientes.
El manejo de la HO sin comprometer la hipertensión supina es un desafío terapéutico importante.
Si bien cinco de los seis estudios incluidos midieron el impacto de la piridostigmina en la presión arterial en decúbito supino, solo Byun et al. encontraron que la piridostigmina la aumentó.
Concluyeron que la presión arterial en decúbito supino en el grupo de piridostigmina fue significativamente mayor que la basal, tanto en el seguimiento de 1 como en el de 3 meses.
Sin embargo, dado que el grupo que solo recibió midodrina presentó valores basales más altos de presión arterial en decúbito supino, no fue posible la comparación entre los grupos de tratamiento.
También cabe considerar que el estudio de Byun et al . tuvo la mayor duración de seguimiento de los ensayos experimentales.
Los resultados agrupados del metaanálisis que evaluó la piridostigmina en el tratamiento de la OH mostraron resultados mixtos.
En comparación con placebo, la piridostigmina mostró una reducción modesta en la caída ortostática sistólica (−2,07 mmHg, IC del 95%: −4,20; 0,06) y diastólica (−4,58 mmHg, IC del 95%: −11,45; 2,29).
Sin embargo, como los IC incluyeron cero para ambos, ningún resultado alcanzó la significación estadística.
Por el contrario, cuando la piridostigmina se combina con midodrina, demostró una reducción significativa en la caída ortostática sistólica (−6,7 mmHg, IC del 95%: −13,15; −0,33), favoreciendo la terapia combinada sobre placebo.
El efecto de la piridostigmina sobre la presión arterial sistólica en decúbito supino fue insignificante (diferencia media: 1,35 mmHg; IC del 95 %: -10,42; 13,12), lo que sugiere que la piridostigmina no exacerba la hipertensión en decúbito supino.
Sin embargo, este resultado tampoco fue estadísticamente significativo.
Aunque la heterogeneidad fue baja para el descenso ortostático sistólico solo (placebo vs. piridostigmina) (I² = 15,9%), fue sustancial para el descenso ortostático diastólico (placebo vs. piridostigmina) (I² = 93,0%), el descenso ortostático sistólico (piridostigmina + midodrina vs. placebo) (I² = 63,1%) y la PAS en decúbito supino (placebo vs. piridostigmina) (I² = 87,6%), lo que sugiere variabilidad entre los estudios incluidos.
Sin embargo, esto no fue relevante debido a que se utilizó un modelo de efectos aleatorios.
Con respecto a la calidad metodológica de los estudios incluidos, solo Schreglmann et al y Singer et al fueron ensayos aleatorios doble ciego, aunque el doble ciego puede no ser esencial, ya que la medida de resultado primaria fue una medición objetiva de la PA.
Schreglmann et al intentaron una comparación de no inferioridad de piridostigmina a fludrocortisona.
Sin embargo, una revisión Cochrane encontró que hay evidencia incierta para fludrocortisona en el manejo de la HO, incluida la enfermedad de Parkinson.
Por lo tanto, el método de este estudio fue significativamente limitado, ya que los controles activos deben haber demostrado previamente eficacia para demostrar la sensibilidad del ensayo.
El Okamoto et al , Schreglmann et al , Singer et al , Shibao et al fueron ensayos cruzados.
Si bien ofrecieron ciertas ventajas, como aumentar el poder estadístico y reducir las variables de confusión, la interpretación de estos ensayos debe realizarse con cautela.
Okamoto et al. evaluaron placebo, atomoxetina y piridostigmina en días separados en un orden aleatorio, ya sea en días consecutivos o con un día de diferencia.
Schreglmann et al. tuvieron un período de lavado de 21 días antes del cruce.
Singer et al. tuvieron cada tratamiento precedido por un día de estudio de preinclusión y un día de lavado.
Sin embargo, Shibao et al. no proporcionaron detalles sobre el período de lavado, lo que podría haber dado lugar a efectos de arrastre inconsistentes.
Dada la variabilidad en los períodos de lavado de cada estudio y la información poco clara en el estudio de Shibao et al. , esto redujo la calidad de la evidencia.
Una consideración importante fue que los resultados evaluados en los estudios incluidos comprendieron principalmente cambios en la disminución de la presión arterial ortostática o en la puntuación de síntomas ortostáticos.
Byun et al. y Schreglmann et al. fueron los únicos estudios que examinaron el efecto de la piridostigmina en la calidad de vida y el funcionamiento neuropsiquiátrico.
Cabe destacar que ningún estudio incluido evaluó criterios de valoración clave como la frecuencia de caídas, las hospitalizaciones o la mortalidad.
El enfoque limitado en los resultados fisiológicos limitó la utilidad clínica de los datos.
De los seis estudios incluidos, solo dos evaluaron la eficacia de la piridostigmina durante un período de tiempo mayor a 2 semanas, mientras que ningún estudio analizó cuantitativamente la seguridad de la piridostigmina más allá de los 3 meses.
Se necesita más investigación para evaluar su eficacia y seguridad en el tratamiento de la HO durante un período de tiempo más largo.
Como el manejo sintomático abarca más que solo los objetivos de PA en bipedestación, se deben incluir medidas de resultado que incluyan frecuencia de caídas, hospitalizaciones, calidad de vida relacionada con la salud y datos de seguridad para brindar un panorama más amplio del posible beneficio en la morbilidad.
Como el tamaño de muestra más grande de los estudios incluidos fue de solo 87 pacientes, la falta de poder estadístico, particularmente con respecto a los criterios de valoración secundarios, es un factor a considerar en la interpretación de estos estudios.
Además, varios estudios involucraron cohortes heterogéneas, que variaron tanto en la etiología subyacente de la HO como en la gravedad de la enfermedad.
Las investigaciones futuras deben incluir tamaños de muestra más grandes o enfocarse en una etiología de enfermedad subyacente específica.
Los autores reconocieron varias limitaciones de esta revisión.
Así, debido al reducido número de estudios incluidos, no realizaron un análisis de influencia.
Por consiguiente, no pudieron discernir si algún estudio individual pudo haber influido desproporcionadamente en los resultados.
Además, el sesgo de publicación podría haber afectado el resultado de la revisión.
Otra limitación fue que se excluyeron los estudios en idiomas distintos del inglés y los estudios sin texto completo disponible.
En definitiva, estos hallazgos sugirieron que la piridostigmina pudo tener una eficacia limitada cuando se usa sola, pero podría ser efectiva como terapia combinada, particularmente para reducir las caídas de la presión arterial ortostática sin empeorar la hipertensión supina.
Sin embargo, es importante reconocer que los datos fueron limitados.
Solo unos pocos ensayos controlados aleatorizados han analizado el efecto de la piridostigmina sobre la HO, y estos ensayos se vieron limitados por el pequeño tamaño de las muestras y la falta de criterios de valoración concretos.
Por lo tanto, reconociendo que los datos incluidos en este metaanálisis fueron limitados, estas cuestiones debieron discutirse con los pacientes utilizando un enfoque de toma de decisiones compartida y considerando otras opciones de tratamiento.
Los factores del paciente que pudieron favorecer la consideración de la piridostigmina incluyeron la preservación relativa de la función barorrefleja y la reserva simpática, y la hipertensión supina preexistente.
Aunque faltaron datos a largo plazo, en la mayoría de los estudios, la piridostigmina demostró ser segura y no elevó la presión arterial en decúbito supino.
Además, la terapia combinada pudo ser útil para pacientes que no responden a la monoterapia sola.
Puede ser menos probable que la piridostigmina sea eficaz en pacientes con disfunción autonómica grave con degeneración significativa de las fibras eferentes posganglionares.
Podría ser beneficioso realizar estudios adicionales que evalúen el papel de la piridostigmina en la HO causada por etiologías subyacentes específicas.
Por ejemplo, los estudios existentes sobre la enfermedad de Parkinson y la lesión medular presentan limitaciones metodológicas, por lo que sus resultados deben interpretarse con cautela.
Estos estudios futuros deberían buscar evaluar criterios de valoración holísticos, incluyendo una evaluación longitudinal de las caídas y la calidad de vida.
Como conclusiones los autores subrayaron que la evidencia colectiva de seis estudios sugirió que la piridostigmina puede ser una opción eficaz y segura para ciertos pacientes con HO, en particular aquellos con la forma neurogénica.
En la mayoría de los casos, la piridostigmina mejoró la presión arterial en bipedestación sin aumentar significativamente la presión arterial en decúbito supino.
Si bien las limitaciones metodológicas de algunos estudios requieren mayor investigación, los hallazgos generales respaldan la consideración de la piridostigmina en pacientes adecuadamente seleccionados.
Estudios futuros deberían centrarse en ensayos clínicos más amplios y bien diseñados para validar mejor estos hallazgos y explorar los beneficios a largo plazo (más de 3 meses) y la seguridad de la piridostigmina, tanto en monoterapia como en combinación con otros fármacos.
* Pavic NV, Zhang S, Maloof AG, Goh R, Kovoor J, Kovoor P, Postuma R, Lau D, Edwards S, Bacchi S. Pyridostigmine in the management of orthostatic hypotension: a systematic review and meta-analysis. Open Heart. 2025 Mar 25;12(1):e003106. doi: 10.1136/openhrt-2024-003106. PMID: 40132893.
