Predicción de la prolongación del QTc inducido por fármacos
En la edición del 26 de abril de 2022 de Toxicological Sciences, investigadores de EEUU y el Reino Unido publicaron un artículo de revisión en el cual abordaron los desafíos de predecir la prolongación del QTc inducido por fármacos en pacientes medicados con dichos medicamentos.
Plantean de inicio que la arritmia ventricular inducida por fármacos, específicamente la Torsades de Pointes (TdP), sigue siendo un grave problema de salud pública en el desarrollo de productos farmacéuticos seguros.
Evaluar si un nuevo medicamento prolonga el intervalo QT, que es un factor de riesgo para la TdP, es fundamental para el desarrollo de fármacos seguros y se evalúa mediante modelos in vivo e in vitro durante el desarrollo no clínico de fármacos.
La importancia de detectar la responsabilidad de la prolongación del intervalo QT ha sido reforzada por las pautas regulatorias tanto clínicas como no clínicas (Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos para Productos Farmacéuticos para Uso Humano [ICH] S7B) y (ICH E14) respectivamente.
Un desafío clave para la comunidad de desarrollo de fármacos y los médicos cardiovasculares (CV) es comprender cómo los hallazgos derivados de los ensayos no clínicos predicen los resultados de la evaluación QT en pacientes.
El Instituto de Ciencias Ambientales y de la Salud (HESI por sus siglas en inglés) inició un consorcio hace más de una década que incluye representantes de compañías farmacéuticas, agencias reguladoras globales y líderes de opinión clínicos y no clínicos clave de las comunidades de investigación científica y médica.
Este consorcio se llama HESI Pro-Arrhythmia Working Group y se formó con el objetivo de comprender qué tan bien los métodos de seguridad no clínicos pueden evaluar la repolarización ventricular cardíaca y determinar si (o cómo) se puede mejorar la seguridad cardíaca durante desarrollo de fármacos.
El objetivo principal del HESI Pro-Arrhythmia Working Group fue evaluar la concordancia entre los resultados de los ensayos de repolarización no clínicos y la prolongación clínica del intervalo QT.
El primer paso fue una búsqueda bibliográfica exhaustiva, que abarcó el período de 1960 a 2011, para identificar estudios en humanos y animales no roedores que evaluaran los cambios inducidos por fármacos en el intervalo QT corregido (QTc) para el mismo fármaco.
La búsqueda encontró que, en los últimos 51 años de literatura científica publicada, hubo una fuerte concordancia cualitativa entre los resultados de QT encontrados en humanos y los resultados de QT en estudios con animales no roedores.
Se encontró que el 91% de los fármacos que prolongaban el intervalo QT en humanos también lo hacían en animales y el 88% de los fármacos que no prolongaban el QT en humanos no tenían efecto en animales.
Se produjo una falta de concordancia para aproximadamente el 10 % de los fármacos evaluados, y parecía haber explicaciones plausibles para la desconexión subyacente entre los resultados del QT en humanos y animales no roedores.
La Administración de Alimentos y Medicamentos y HESI desarrollaron una base de datos conjunta de datos clínicos y no clínicos, y se revisó un análisis retrospectivo de 150 candidatos a fármacos anónimos para comparar el rendimiento de 3 ensayos no clínicos estándar con los hallazgos del estudio TQT clínico (riguroso estudio clínico sobre el QT), así como para investigar los mecanismos potencialmente responsable de las aparentes discrepancias identificadas.
Los ensayos no clínicos fueron bloqueo de corriente funcional (IKr) (gen relacionado con el éter humano-a-go-go), duración del potencial de acción e intervalo QT corregido en animales (QT corregido in vivo).
Aunque estos ensayos no clínicos demostraron una buena especificidad para predecir la prolongación del intervalo QT clínico negativo, tuvieron una sensibilidad relativamente baja para predecir la prolongación del intervalo QT clínico positivo.
Después de la revisión, se identificaron 28 fármacos TQT positivos discordantes.
Este artículo proporcionó una descripción general de los mecanismos directos e indirectos responsables de la prolongación del intervalo QT y las razones teóricas de la falta de concordancia entre los estudios clínicos de TQT y los ensayos no clínicos.
Se examinaron 6 fármacos positivos para TQT específicos y discordantes como ejemplos de casos.
Estos se derivaron de la base de datos única de HESI/Administración de Alimentos y Medicamentos.
Los autores quisieron enfatizar sobre algunas razones para la discordancia de los datos, incluidos datos no clínicos insuficientes o inadecuados, efectos del fármaco en otros canales iónicos cardíacos y efectos indirectos y/o no electrofisiológicos de los fármacos, incluida la frecuencia cardíaca alterada.
También describieron las mejores prácticas que se desarrollaron en base a la evaluación realizada.
Como se describe en las pautas de la ICH (International Council for Harmonization), es importante evaluar los cambios inducidos por fármacos en el intervalo QT con evaluaciones de riesgo integradas que tengan en cuenta la metodología de estudio y prueba.
La relevancia del intervalo QT como único indicador de riesgo es cuestionable porque muchos estudios confirman que la prolongación del intervalo QT por sí sola no precede necesariamente al desarrollo de arritmias TdP.
Dado que los científicos de seguridad de medicamentos deben actuar con cautela, es probable que se interrumpa el desarrollo de un medicamento si hay indicadores no clínicos de riesgo de seguridad de TdP, sin importar cuán extensa sea la validación para el modelo utilizado.
Este artículo intentó evaluar las fortalezas y las limitaciones. de los ensayos utilizados para evaluar los intervalos QT.
Si bien existen brechas en la traducción de ensayos no clínicos a la clínica, es esperable que el contenido de este artículo permita a los investigadores y médicos tener una mayor confianza en esas pruebas preclínicas de responsabilidad de TdP y los aliente a desarrollar nuevas plataformas de ensayo y mejorar las metodologías actuales.
Si estos esfuerzos tienen éxito, pueden cambiar la política regulatoria; pero hasta que se llenen las lagunas de conocimiento sobre los modelos no clínicos actuales, habrá cambios limitados en los métodos de seguridad de medicamentos utilizados actualmente.
* Valentin JP, Hoffmann P, Ortemann-Renon C, Koerner J, Pierson J, Gintant G, Willard J, Garnett C, Skinner M, Vargas HM, Wisialowski T, Pugsley MK. The Challenges of Predicting Drug-Induced QTc Prolongation in Humans. Toxicol Sci. 2022 Apr 26;187(1):3-24. doi: 10.1093/toxsci/kfac013. PMID: 35148401; PMCID: PMC9041548.
