Predicción pronóstica de genotipo vs fenotipo en las miocardiopatías genéticas
En la edición del 22 de noviembre de 2022 del Journal of American College of Cardiology, investigadores de Italia, Reino Unido y EEUU publicaron los resultados y conclusiones de un estudio que analizó la predicción pronóstica de genotipo vs fenotipo en las miocardiopatías genéticas*.
Las miocardiopatías (CMP por sus siglas en inglés) son un grupo heterogéneo de enfermedades cardíacas primarias caracterizadas por anomalías estructurales y eléctricas que se asocian con frecuencia a mutaciones en genes relacionados con la enfermedad.
Actualmente, las CMP se clasifican clínicamente según la expresión fenotípica observada como
– miocardiopatía hipertrófica (MCH),
– miocardiopatía dilatada (MCD),
– miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (MAVD o ARVC por sus siglas en inglés),
– miocardiopatía restrictiva y otras formas raras, cada una con pautas específicas para el tratamiento.
En los últimos años, sin embargo, una comprensión más profunda de las características clínicas de estas condiciones ha revelado un escenario más complejo.
Aunque la MCH representa una enfermedad distinta en términos de fisiopatología, tratamiento terapéutico y evaluación pronóstica, la MCD y la MAVD presentan con frecuencia aspectos superpuestos que desafían la clasificación convencional, lo que lleva a proponer una definición única, la miocardiopatía arritmogénica (MCA), que incorpora la MAVD , miocardiopatía arritmogénica izquierda dominante (ALVC, left-dominant arrhythmogenic cardiomyopathy) y ACM (arrhythmogenic cardiomyopathy) biventricular (BiV).
En MCD y ACM, la variabilidad en la expresión fenotípica se puede encontrar dentro de la misma familia o el mismo paciente a lo largo del tiempo, y varios factores, incluidos los antecedentes genéticos individuales y la exposición a factores ambientales, pueden influir en el fenotipo de presentación y la progresión de la enfermedad.
Las tecnologías de secuenciación de última generación permiten la identificación de la variante monogénica causante subyacente en aproximadamente el 30 % al 45 % de los casos de MCD y ACM.
La correlación entre las mutaciones genéticas y la expresión de la enfermedad es útil para el diagnóstico temprano, mejorando la supervivencia y reduciendo la morbilidad.
Aunque los sustratos genéticos no siempre predicen la misma expresión fenotípica de la enfermedad, los datos de la literatura sugieren que genes específicos pueden conducir a distintos resultados, particularmente en lo que respecta a los riesgos de insuficiencia cardíaca progresiva (IC), muerte cardíaca súbita (MS) y arritmias.
Los estudios previos de genotipo-fenotipo se han centrado principalmente en el análisis de un solo fenotipo, y las características de diagnóstico y pronóstico de los genotipos de CMP en diferentes expresiones fenotípicas siguen sin comprenderse bien.
En este estudio, se evaluaron la predicción pronóstica de una clasificación clínica inicial basada en el fenotipo frente a la aplicación de una clasificación basada en el genotipo en una gran cohorte de pacientes con fenotipos de CMP no hipertróficos (DCM, ARVC, ALVC o BiV) que portan variantes patogénicas/probablemente patogénicas (P/LP likely pathogenic variants) en genes CMP.
Diversos antecedentes genéticos a menudo conducen a la heterogeneidad fenotípica en las miocardiopatías (CMP).
Los estudios previos de genotipo-fenotipo se han centrado principalmente en el análisis de un solo fenotipo, y las características de diagnóstico y pronóstico del genotipo CMP en diferentes expresiones fenotípicas siguen sin comprenderse bien.
Los autores intentaron definir las diferencias en la predicción de resultados al estratificar a los pacientes según el fenotipo en la presentación en comparación con el genotipo en una gran cohorte de pacientes con CMP y pruebas genéticas positivas.
En este estudio se examinaron la miocardiopatía dilatada (MCD), la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, la miocardiopatía arritmogénica izquierda dominante y la miocardiopatía arritmogénica biventricular.
Se incluyeron un total de 281 pacientes (80% MCD) con variantes patogénicas o probables patogénicas.
Los resultados primarios y secundarios fueron:
1) mortalidad por todas las causas (D, death)/trasplante cardíaco (TC);
2) muerte súbita cardíaca/arritmias ventriculares mayores (SCD/MVA por sus siglas en inglés); y
3) muerte relacionada con insuficiencia cardiaca (FHD, heart failure–related death )/HT/implante de dispositivo de asistencia ventricular izquierda (LVAD, left ventricular assist device).
El análisis de supervivencia reveló que los eventos de SCD/MVA ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes sin un fenotipo de MCD y en portadores de las variantes en los genes DSP , PKP2 , LMNA y FLNC .
Sin embargo, después del ajuste por edad y sexo, la clasificación basada en el genotipo, pero no la clasificación basada en el fenotipo, fue predictiva de SCD/MVA. LMNA mostró las peores tendencias en términos de D/HT y DHF/HT/LVAD.
Los genotipos se asociaron con una heterogeneidad fenotípica significativa en las miocardiopatías genéticas. Sin embargo, en el estudio, la clasificación basada en el genotipo mostró una mayor precisión en la predicción del resultado de los pacientes con CMP que la clasificación basada en el fenotipo. Estos hallazgos se suman a la comprensión actual de los CMP hereditarios y contribuyen a la estratificación del riesgo de los pacientes con pruebas genéticas positivas.
Tanto las clasificaciones basadas en el fenotipo como en el genotipo pudieron identificar a los pacientes con mayor riesgo de MVA durante el seguimiento en esta gran cohorte de CMP genéticos.
Sin embargo, la clasificación basada en el genotipo ha demostrado ser más precisa para la predicción de SCD/MVA. En particular, de acuerdo con esta clasificación, solo los «genes arrítmicos» fueron predictivos de este resultado en el análisis multivariable, mientras que el fenotipo no lo fue.
Este hallazgo tiene un impacto clínico, porque implica que cuando los datos genéticos están disponibles y son informativos, permiten una mejor predicción del riesgo de SCD/MVA que el fenotipo solo.
Consistentemente, los genes que se clasificaron como «arrítmicos» presentaron la heterogeneidad fenotípica más alta, y no encontramos correlación entre FEVI y SCD/MVA, como se mostró previamente en alguna forma genética específica de CMP.
Estos resultados pueden considerarse confirmatorios en una población más general de CMP con pruebas genéticas disponibles y respaldan aún más las tendencias recientes en las recomendaciones de las guías actuales para considerar la positividad del genotipo para genes de alto riesgo (LMNA, FLNC, DSP, y PKP2 ) para una pronta evaluación para la implantación de DAI independientemente de la gravedad de la disfunción del VI.
Además, en este estudio, tanto las clasificaciones basadas en el genotipo como en el fenotipo mostraron una correlación significativa con la mortalidad global (D/HT).
Este resultado, de acuerdo con la clasificación basada en el genotipo, podría estar parcialmente relacionado con una progresión de la enfermedad más rápida y peor en los portadores de la variante LMNA , lo que también muestra claramente el resultado de DHF/HT/LVAD.
La población de LMNA se caracterizó por una alta prevalencia de bloqueos AV, FA, BRI y TVNS, y se confirmó un alto riesgo de MSC/AVM, incluso sin disfunción sistólica del VI, como ya se describió.
En este estudio, sin embargo, el peor pronóstico global variantes de LMNA, también en comparación con los otros «genes arrítmicos», se debió principalmente a una mayor incidencia de eventos adversos no arrítmicos durante el seguimiento, igualmente presentes en todos los fenotipos de LMNA .
Finalmente, las variantes TTN y SARC fueron las mutaciones genéticas más representadas en nuestra población de estudio.
Las variantes en estos genes se asociaron casi exclusivamente con el fenotipo MCD al inicio del estudio.
Actualmente hay disponibles pocos informes contradictorios sobre MCD relacionados con las variantes de SARC y sus resultados.
Estas mutaciones se han identificado en casi el 25% de los casos de MCD y en el 10% de las formas familiares de MCD, mostrando un curso leve de la enfermedad y poca tendencia a la progresión
Sin embargo, la presentación temprana en la vida (desde la infancia hasta la adolescencia) y algunas variantes específica parecen caracterizarse por resultados más graves.
Además, para las variantes truncadas de TTN ( TTNtv ), en estudios previos se informaron datos de pronóstico inconsistentes con respecto a MV y la respuesta a la terapia médica óptima.
Un informe reciente destacó una carga arrítmica TTNtv relevante asociada principalmente con disfunción sistólica grave del VI.
El estudio respalda un papel relativamente benigno, en términos de D/HT y SCD/MVA, de variantes TTNtv y SARC que presentan el fenotipo MCD en comparación con mutaciones en otros genes.
Finalmente, la predictibilidad del genotipo para D/HT y SCD/MVA se fortaleció aún más cuando se incluyó en el estudio una cohorte de pacientes con variante negativa de P/LP.
En esta población más grande, el estado negativo de la variante P/LP se asoció solo con el resultado primario, mientras que el fenotipo MCD, en comparación con el fenotipo ACM, fue levemente protector para SCD/MVA.
Las declaraciones disponibles de las principales sociedades cardiológicas proporcionan recomendaciones orientadas fenotípicamente.
Estos datos, por el contrario, sugieren que un enfoque en el que los pacientes con CMP se clasifiquen primero de acuerdo con el genotipo subyacente (p. ej., TTN -CMP, FLNC -CMP, DSP -CMP) puede mejorar aún más su manejo clínico. y estratificación pronóstica.
Los autores admiten ciertas limitaciones en sus observaciones.
Este fue un estudio retrospectivo obtenido de 2 centros de referencia para CMP, en su mayoría dedicados a MCD, que representaron el 80% de la población.
Los pacientes con BiV y ALVC se agruparon debido al número limitado de pacientes en cada grupo. Era una población predominantemente masculina (70%) de etnias en su mayoría blancas o caucásicas.
Debido al número estadísticamente insuficiente de individuos, los portadores de variantes P/LP en genes raros se excluyeron del análisis de los resultados, lo que redujo aún más el espectro de caracterización clínica y pronóstica de una población genética más grande de MCD y ACM.
Para contribuir al mismo efecto, se utilizó una única tecnología para la secuenciación, lo que llevó a la exclusión de los pacientes falsos negativos de este análisis debido a la tasa de error intrínseco.
Aunque la clasificación fenotípica parece ser precisa, los datos de resonancia magnética no se consideraron en este análisis, y existe la posibilidad de eventos arrítmicos no reconocidos que experimentaron los pacientes pero que no fueron capturados por ninguna medida fenotípica, lo que lleva a una clasificación errónea de algunos ACM en MCD.
En resumen, estos resultados deben validarse en estudios multicéntricos más grandes, posiblemente asociados con la disponibilidad de datos de resonancia magnética y múltiples técnicas de genotipado, para optimizar aún más el fenotipado y el genotipado de toda la cohorte.
Como conclusiones el estudio demuestra que la predicción de resultados clínicos clave en función de la presencia de un gen mutado específico es superior a la clasificación basada en el fenotipo en una población de CMP no hipertrófica genética heterogénea.
Independientemente del fenotipo (ARVC, ALVC, BiV o DCM), DSP , FLNC , LMNA y PKP2 predijeron una tasa más alta de SCD/MVA que las variantes TTN y SARC P/LP, mientras que LMNA mostró el peor pronóstico en términos de enfermedad y eventos no arrítmicos.
Estos hallazgos deberían impulsar la inclusión de genotipos, además de fenotipos, en la evaluación y manejo de CMP.
* Paldino A, Dal Ferro M, Stolfo D, Gandin I, Medo K, Graw S, Gigli M, Gagno G, Zaffalon D, Castrichini M, Masè M, Cannatà A, Brun F, Storm G, Severini GM, Lenarduzzi S, Girotto G, Gasparini P, Bortolotti F, Giacca M, Zacchigna S, Merlo M, Taylor MRG, Mestroni L, Sinagra G. Prognostic Prediction of Genotype vs Phenotype in Genetic Cardiomyopathies. J Am Coll Cardiol. 2022 Nov 22;80(21):1981-1994. doi: 10.1016/j.jacc.2022.08.804. PMID: 36396199.
