Prevalencia de variantes patogénicas en genes asociados a miocardiopatía en la miocarditis aguda
Investigadores de Italia y Reino Unido realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis de los estudios disponibles con el propósito de analizar en pacientes afectados de miocardios aguda, la prevalencia de variantes nosológicas en genes asociados a miocardiopatía, que publicaron en la edición de junio de 2024 del JACC Heart Failure*.
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Introduciendo el tema los autores indicaron que la miocarditis es una enfermedad inflamatoria del miocardio que se debe a una amplia gama de causas infecciosas y no infecciosas.
Tiene diferentes presentaciones clínicas según el grado de afectación cardíaca, y, aunque muchos pacientes presentan recuperación espontánea, algunos progresan a disfunción ventricular crónica.
La observación de que la miocarditis aguda puede ser la primera manifestación clínica en pacientes que desarrollan miocardiopatía arritmogénica a posteriori ha llevado a la hipótesis de que las variantes patológicas en genes estructurales podrían aumentar la vulnerabilidad miocárdica a la inflamación inducida por agentes infecciosos u otros factores de estrés.
Tras la descripción de la muerte súbita cardíaca (MSC) relacionada con la miocarditis en individuos que resultaron ser portadores de mutaciones causantes de la enfermedad en genes desmosómicos, otros informes de casos, series de casos y estudios de cohorte han informado la presencia de variantes patológicas en genes asociados a la miocardiopatía entre pacientes con miocarditis aguda.
Los genes desmosómicos son aquellos que codifican las proteínas que forman los desmosomas, estructuras esenciales para la adhesión y el mantenimiento de la integridad celular, particularmente en el corazón y la piel.
Las mutaciones en estos genes, como el gen PKP2 o DSP, son la causa principal de enfermedades como la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (MAVD), que provoca la sustitución del músculo cardíaco por tejido graso y aumenta el riesgo de arritmias y muerte súbita.
Otros datos sugieren que la variación genética puede desempeñar un papel en la determinación del curso clínico y los resultados de los pacientes con miocarditis aguda.
El objetivo de esta revisión sistemática y metaanálisis fue entonces, definir la prevalencia de variantes patogénicas o probablemente patogénicas (P/LP por sus siglas en inglés de likely pathogenic) en genes asociados a la miocardiopatía en pacientes con miocarditis aguda.
A manera de resumen cabe acotar que siendo así, la miocarditis aguda es una enfermedad inflamatoria que puede preceder al desarrollo de una miocardiopatía dilatada o arritmogénica.
El objetivo de este estudio, en consecuencia fue investigar la prevalencia informada de variantes patógenas o probablemente patógenas (P/LP) en genes asociados a la miocardiopatía en pacientes con miocarditis aguda.
A tales efectos, para esta revisión sistemática y metaanálisis, se realizaron búsquedas en las bases de datos PubMed y Embase el 4 de marzo de 2023.
Se incluyeron estudios observacionales que evaluaron la prevalencia de variantes P/LP en genes asociados a miocardiopatía en pacientes con miocarditis aguda.
Los estudios se estratificaron en grupos de edad adulta y pediátrica y para los siguientes escenarios:
1) miocarditis complicada (es decir, que se presenta con insuficiencia cardíaca aguda, fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida o arritmias ventriculares potencialmente mortales); y
2) miocarditis no complicada.
El estudio se registró en el Registro Prospectivo Internacional de Revisiones Sistemáticas ( CRD42023408668 ) y siguió las pautas de los Elementos de Informe Preferidos para Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis.
De los 732 estudios identificados, 8 cumplieron los criterios de inclusión y proporcionaron datos de 586 pacientes con miocarditis aguda.
Se reportaron 89 variantes de P/LP en genes asociados a la miocardiopatía presentes en 85 pacientes.
Para la miocarditis no complicada, la prevalencia combinada fue del 4,2 % (IC del 95 %: 1,8 %-7,4 %; I² = 1,4 %), mientras que para la miocarditis complicada, la prevalencia combinada fue del 21,9 % (IC del 95 %: 14,3 %-30,5 %; I² = 38,8 %) y del 44,5 % (IC del 95 %: 22,7 %-67,4 %; I² = 52,8 %) en adultos y niños, respectivamente.
Las variantes P/LP en genes desmosómicos fueron predominantes en la miocarditis no complicada (64%), mientras que las variantes de genes sarcoméricos fueron más prevalentes en la miocarditis complicada (58% en adultos y 71% en niños).
Iniciando la discusión sobre estas observaciones, en esta revisión sistemática y metaanálisis, los autores evaluaron la prevalencia de variantes P/LP en genes asociados a miocardiopatía en pacientes cursando una miocarditis aguda.
Encontraron que la frecuencia reportada de variantes P/LP y los genes involucrados variaban según la edad y la presentación clínica.
Agregaron que existe un creciente interés en la predisposición genética a las cardiopatías, que anteriormente se consideraban causadas predominantemente por mecanismos ambientales o inmunológicos.
Por ejemplo, varios estudios han subrayado el papel de rasgos genéticos poco comunes en la miocardiopatía inducida por el embarazo, el alcohol y la quimioterapia, identificándose variantes patogénicas en genes asociados a la miocardiopatía, como TTN o MYH7, en una proporción de pacientes.
Esta revisión sistemática sugirió que los mecanismos genéticos también predisponían al miocardio a la miocarditis aguda.
Así, encontraron que una proporción significativa de pacientes con miocarditis albergan variantes P/LP en genes asociados a miocardiopatía.
Un análisis agrupado de pruebas genéticas positivas en todos los estudios, independientemente de la edad y la gravedad de la miocarditis, demostró un grado significativo de heterogeneidad, reflejo de las diferentes características dentro de las cohortes del estudio.
Sin embargo, cuando los estudios se estratificaron por presentación clínica, esta heterogeneidad disminuyó.
Específicamente, los pacientes que experimentaron miocarditis no complicada rara vez portaron variantes genéticas (solo el 4% de los casos), mientras que la prevalencia fue mucho mayor en pacientes con miocarditis que presentaron insuficiencia cardíaca aguda, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida o arritmias ventriculares potencialmente mortales, que oscilaron entre el 22% en adultos y el 45% en niños
Dedicaron un capítulo específico para analizar estas variantes en pacientes con miocarditis no complicada.
Se encontró una relación significativa entre la presentación clínica de la miocarditis y los genes afectados por las variantes P/LP.
De forma consistente, las variantes DSP (en el gen desmoplaquina) se identificaron principalmente en pacientes con miocarditis aguda sin complicaciones, pero se observaron con menos frecuencia en adultos y estuvieron ausentes en niños con insuficiencia cardíaca aguda o arritmias ventriculares.
Las variantes de DSP causan una miocardiopatía distinta caracterizada por fibrosis ventricular izquierda y, en etapas avanzadas, una alta incidencia de arritmias ventriculares.
Se ha observado que en pacientes portadores de variantes de DSP , la miocarditis puede ser la primera manifestación clínica de una miocardiopatía subyacente y que los episodios de lesión miocárdica aguda a menudo ocurren en presencia de una función sistólica normal, presagiando la progresión de la enfermedad.
Con respecto a la miocarditis complicada, afirmaron que las variantes patogénicas en TTN (cambios en el ADN del gen de la titina) se informan comúnmente en pacientes con miocardiopatía dilatada (hasta el 25% de los casos) y se han implicado en aproximadamente el 10% de los pacientes con miocardiopatía periparto y el 12% de los individuos con miocardiopatía inducida por quimioterapia.
En este estudio, encontraron que las variantes de TTN también fueron comunes entre los pacientes con miocarditis que presentaron insuficiencia cardíaca aguda, FEVI reducida o arritmias ventriculares.
Estos hallazgos fueron consistentes con los de los estudios que mostraron que las variantes de TTN transmiten una predisposición a la enfermedad en presencia de desencadenantes hemodinámicos o tóxicos extraños, lo que respalda una hipótesis de «impacto múltiple», en la que la acumulación de factores de riesgo (genéticos y ambientales) aumenta la probabilidad de desarrollar un fenotipo de enfermedad.
La miocarditis puede desencadenarse por la exposición a un antígeno extraño, más comúnmente viral, y la autoinmunidad.
En estudios previos, DMD , que codifica la proteína distrofina (mutaciones genéticas en el gen de la distrofina que resultan en la falta de producción de proteína distrofina funcional), se ha identificado como un gen de susceptibilidad potencial para la infección viral miocárdica, y aunque en esta revisión solo 1 paciente portaba una variante patogénica en DMD , parece probable que las variantes en otros genes asociados con la miocardiopatía también aumenten la susceptibilidad a la infección viral miocárdica.
Con respecto a la autoinmunidad, la inflamación crónica puede ser un determinante de la progresión de la enfermedad en algunos fenotipos de miocardiopatía, más notablemente DCM, pero la interacción entre los efectores inmunes y las variantes en los genes de proteínas sarcoméricas requiere más estudios.
Con menor frecuencia, se han identificado variantes de P/LP en genes no TTN , como los que codifican otras proteínas sarcoméricas (p. ej., MYH7 , MYBPC3 , TNNI3 , TNNT2 , TNNC1 ) o proteínas no sarcoméricas (p. ej., SCN5A , BAG3 ), en pacientes con miocarditis complicada.
Algunas de estas variantes se han asociado previamente con la miocardiopatía hipertrófica.
En pacientes portadores de estas variantes genéticas, la inflamación puede influir en el desencadenamiento de arritmias ventriculares, la promoción de la progresión de la fibrosis miocárdica y la incidencia de eventos adversos.
Con respecto a la edad y variantes genéticas, además de la presentación clínica, los autores observaron una correlación entre la edad de inicio de la miocarditis, su gravedad y los genes específicos afectados por las variantes P/LP.
Los pacientes con miocarditis complicada fueron notablemente más jóvenes que aquellos con miocarditis no complicada, y la prevalencia de variantes P/LP en la miocarditis complicada fue significativamente mayor en niños que en adultos (45 % frente a 22 %).
En adultos, las variantes en la TTN y en los genes desmosómicos fueron más prevalentes que en niños, lo que coincide con datos previos que indicaron un riesgo de aparición de la enfermedad dependiente de la edad.
De interés clínico, los genes asociados con la miocardiopatía en pacientes con miocarditis complicada se superponen con genes bien conocidos responsables de la miocardiopatía dilatada tanto en adultos como en niños, siendo las variantes truncadoras de TTN las más comunes en adultos y las variantes de genes sarcoméricos no TTN (p. ej., MYH7 , MYPBC3 , TNNI3 , TNNT2 ) las más prevalentes en niños.
Los autores se detuvieron en subrayar la implicancias clínicas de estas observaciones.
Si son representativos de la experiencia real, los hallazgos de esta revisión tuvieron importantes consecuencias para la práctica clínica.
Se ha observado que los pacientes con miocarditis y variantes P/LP presentan peores pronósticos que aquellos sin y la identificación de una variante P/LP podría permitir predecir la evolución a miocardiopatía.
El cribado genético en casos de miocarditis también permitió realizar pruebas predictivas en familiares con una predisposición similar a la enfermedad.
El grupo investigador admitió limitaciones del estudio.
En primer lugar, los estudios disponibles fueron observacionales o series de casos con sesgos metodológicos y de publicación intrínsecos e incluían sólo pacientes de Europa y Estados Unidos, lo que restringíió la generalización de los resultados a otros países.
En segundo lugar, hubo una heterogeneidad considerable entre los estudios, explicada en parte por el pequeño número de pacientes, la inclusión de pacientes con miocarditis clínicamente sospechada y comprobada por biopsia, y la definición variable de miocarditis complicada y no complicada en cada estudio.
Aunque en algunos casos, fue posible discriminar con precisión entre pacientes que cumplían las definiciones de miocarditis complicada y no complicada, en otros, la dicotomización se realizó de acuerdo con las características clínicas generales de la cohorte.
Por ejemplo, para el estudio de Lota et al, clasificaron a los pacientes incluidos en la cohorte de Londres como con miocarditis no complicada, ya que tenían FEVI más altas y síntomas menos graves.
Por el contrario, los pacientes incluidos en la cohorte de Maastricht, con FEVI bajas y síntomas más graves, fueron clasificados como con miocarditis complicada.
Sin embargo, esta dicotomización no evitó una posible clasificación errónea de los pacientes dentro de los 2 grupos.
En tercer lugar, la prevalencia de pruebas genéticas positivas en pacientes con miocarditis no complicada también podría verse influenciada por el uso limitado de pruebas genéticas en este contexto.
Finalmente, la estimación del rendimiento diagnóstico de las pruebas genéticas en este subgrupo se basó en gran medida en un estudio, lo que subrayó la necesidad de futuras investigaciones.
Como conclusiones, esta revisión sistemática y metaanálisis informaron una alta prevalencia de variantes P/LP en genes asociados a miocardiopatía en pacientes con miocarditis.
La prevalencia de las variantes P/LP y los genes afectados varió según la presentación clínica.
* Monda E, Bakalakos A, Cannie D, O’Mahony C, Syrris P, Kaski JP, Limongelli G, Elliott PM. Prevalence of Pathogenic Variants in Cardiomyopathy-Associated Genes in Acute Myocarditis: A Systematic Review and Meta-Analysis. JACC Heart Fail. 2024 Jun;12(6):1101-1111. doi: 10.1016/j.jchf.2024.02.012. Epub 2024 Apr 3. PMID: 38573261.
