Pronóstico de la terapia de resincronización cardíaca con o sin desfibrilador profiláctico para la miocardiopatía no isquémica
Autores suecos realizaron un estudio de cohorte a nivel nacional con el propósito de efectuar una comparación estratificada por edad del pronóstico de la terapia de resincronización cardíaca con o sin desfibrilador profiláctico para la miocardiopatía no isquémica cuyos resultados y conclusiones publicaron en la edición del 4 de julio de 2023 de Europace*, que será la base de la NOTICIA DEL DÍA de hoy.
Desde que se publicaron los grandes ensayos controlados aleatorios sobre el tratamiento primario profiláctico con desfibrilador cardioversor implantable (CDI) hace unos 20 años, las guías han recomendado el tratamiento con DAI para pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida.
Sin embargo, para los pacientes con indicación concomitante de tratamiento con terapia de resincronización cardíaca, ha habido más controversia en cuanto a la elección de la terapia de resincronización cardíaca (TRC) con marcapasos (TRC-P) o con desfibrilador (TRC-D).
Si bien los efectos positivos de la TRC para pacientes seleccionados son indiscutibles, no se han realizado ensayos controlados aleatorios con poder para evaluar una comparación directa con respecto a la mortalidad entre la TRC-P y la TRC-D.
En el único ensayo aleatorizado grande que incluyó tanto la TRC-P como la TRC-D (el estudio COMPANION), no hubo diferencias significativas entre los dos grupos, aunque solo se observó una reducción significativa de la mortalidad en comparación con el tratamiento médico en el grupo de la TRC-D .
Estudios más pequeños y metaanálisis han señalado el riesgo muy bajo de arritmias ventriculares en los respondedores a la TRC que mejoran en la fracción de eyección.
En algunos países, esto ha desencadenado un cambio en la práctica durante los últimos 10 años hacia un mayor uso de la TRC-P en pacientes en los que se espera una buena respuesta a la TRC.
Sin embargo, quienes se oponen a esta estrategia han argumentado que la respuesta positiva de la TRC nunca está garantizada y que, para una fracción desconocida de pacientes, el riesgo de muerte cardíaca súbita sigue siendo lo suficientemente importante como para justificar el tratamiento general con TRC-D.
La cicatriz miocárdica no desaparece con una terapia de CRT exitosa, y la cicatriz remanente puede ser un sustrato para arritmias malignas incluso en los que responden a la CRT.
En el estudio DANISH se incluyeron únicamente pacientes con miocardiopatía no isquémica, con o sin indicación concomitante de TRC
El estudio no mostró ningún beneficio significativo del DAI frente a la terapia estándar, y el 58 % de los pacientes fueron tratados con TRC, lo que enfatiza la fuerte conexión entre el cumplimiento de las indicaciones para la TRC y las indicaciones para el DAI profiláctico primario.
Sin embargo, en un subanálisis preespecificado, se demostró que hubo una reducción de la mortalidad en los pacientes más jóvenes de la cohorte y que el punto de corte óptimo para el uso de DAI se estimó en 70 años de edad.
En la práctica clínica, el uso de la TRC-D es habitual en pacientes con miocardiopatía isquémica, especialmente en aquellos con cicatriz miocárdica manifiesta, ya que ésta se considera sustrato de futuras arritmias ventriculares (AV).
A la luz de esto, el objetivo fue explorar más a fondo los efectos estratificados por edad de la TRC-D frente a la TRC-P específicamente en la miocardiopatía no isquémica, fuera del entorno del ensayo clínico, utilizando una cohorte de registro nacional.
Estudios anteriores han sugerido que el beneficio del tratamiento con desfibrilador preventivo primario para pacientes con miocardiopatía no isquémica, tratados con terapia de resincronización cardíaca, puede depender de la edad.
El objetivo entonces, fue comparar las tasas de mortalidad estratificadas por edad y el modo de muerte en pacientes con miocardiopatía no isquémica tratados con terapia de resincronización cardíaca preventiva primaria con desfibrilador (CRT-D) o CRT con marcapasos (CRT-P).
Se incluyeron todos los pacientes con miocardiopatía no isquémica y TRC-P o TRC-D de prevención primaria que fueron implantados en Suecia durante el período 2005-2020.
Se utilizó la puntuación de propensión para crear una cohorte emparejada.
El resultado primario fue la mortalidad por todas las causas dentro de los 5 años.
En total se incluyeron 4027 pacientes: 2334 con TRC-P y 1693 con TRC-D.
La mortalidad bruta a los 5 años fue de 635 (27 %) frente a 246 (15 %), p < 0,001.
En el análisis de regresión de Cox, ajustado por covariables clínicamente relevantes, la TRC-D se asoció de forma independiente con una mayor supervivencia a 5 años [0,72 (0,61–0,85), P < 0,001].
La mortalidad cardiovascular fue similar entre los grupos (62 frente a 64 %, p = 0,64), pero la muerte por insuficiencia cardíaca fue más frecuente en el grupo de TRC-D (46 frente a 36 %, p= 0,007).
En la cohorte emparejada ( n = 2414), la mortalidad a los 5 años fue del 21 % (24 frente al 16 %, P < 0,001).
En los análisis estratificados por edad, la TRC-P se asoció con una mayor mortalidad en los grupos de edad de <60 años y de 70 a 79 años, pero no hubo diferencias en los grupos de edad de 60 a 69 años o de 80 a 89 años.
Concluyendo, en este estudio basado en registros a nivel nacional, los pacientes con CRT-D tuvieron una mejor supervivencia a 5 años en comparación con los pacientes con CRT-P.
La interacción entre la edad y la reducción de la mortalidad no fue uniforme, pero los pacientes con TRC-D menores de 60 años tuvieron la mayor reducción absoluta de la mortalidad.
En esta gran cohorte nacional de más de 4000 pacientes, se muestra que la TRC-D con una indicación preventiva primaria (en comparación con la TRC-P sola) se asoció de forma independiente con una mejor supervivencia a los 5 años, y que el efecto fue más fuerte en pacientes de edad avanzada. menos de 60 años de edad en el momento del implante.
Estos datos están de acuerdo con los resultados del estudio DANISH en pacientes con miocardiopatía no isquémica, donde la mayoría de los pacientes también tenían un dispositivo de TRC.
Los presentes resultados también confirman y amplían los datos publicados previamente del registro sueco de insuficiencia cardíaca.
Schrage et al. utilizando emparejamiento de puntaje de propensión ( n= 1290) de una cohorte original de 1988 pacientes con TRC-P o TRC-D mostró que la TRC-D se asoció con una mortalidad más baja a 1 y 3 años.
En los análisis de subgrupos, los pacientes con una fracción de eyección más baja (<30 %) se beneficiaron más de la TRC-D, mientras que no hubo diferencias para los pacientes de <70 años en comparación con los de ≥70 años en el momento del implante.
En comparación con el estudio de Schrage et al., este estudio estuvo compuesto por una cohorte más grande y tuvo un seguimiento más prolongado, pero carece de algunos de los datos detallados del registro de insuficiencia cardíaca.
El análisis estratificado por edad proporcionó datos más granulares que el límite dicotómico utilizado en el estudio anterior, y se mostró que no existe una relación lineal entre el beneficio de la CRT-D y la disminución de la edad.
De hecho, esta puede ser la razón por la que no hubo interacción entre la edad menor o mayor de 70 años y el beneficio de la TRC-D en el estudio anterior.
La FEVI reducida cuantificada por ecocardiografía es una medida que está sujeta a variación en el tiempo, así como al sesgo del observador interindividual al interpretar las mismas imágenes.
Sin embargo, es uno de los predictores más robustos de un mayor riesgo de arritmias ventriculares y muerte súbita cardiaca.
El aumento del riesgo de arritmias ventriculares en pacientes con LVEF ≤35 % es la justificación para ofrecer tratamiento preventivo primario con DAI, y el número necesario a tratar varió entre 11 y 14 en los primeros ensayos controlados aleatorios.
El seguimiento inicial hasta el punto final primario de estos estudios fue típicamente más corto de 3 años, lo cual es una limitación reconocida ya que tanto el beneficio de muerte cardíaca súbita, las complicaciones y el aumento del costo de la terapia del dispositivo se acumulan con el tiempo, por ejemplo, cuando llega el momento de cambiar el generador.
Por lo tanto, es relevante observar también los resultados del seguimiento a mediano y largo plazo, cuando se comparan los datos con los resultados del presente estudio.
Para los pacientes con miocardiopatía isquémica y DAI de prevención primaria, el seguimiento a largo plazo del estudio MADIT II mostró un beneficio continuo en todos los grupos y, por lo tanto, no sugirió un efecto dependiente de la edad.
Sobre la base de los resultados de la base de datos inicial, se desarrolló la puntuación de beneficios de MADIT-ICD (para predecir el beneficio de la terapia con ICD) y, posteriormente, también se probó fuera del entorno del ensayo controlado aleatorio, en 475 pacientes consecutivos con CRT-D.
Se encontró que la puntuación funciona tan bien como el juicio multidisciplinario de expertos, con un área bajo la curva de 0,69.
Sin embargo, los datos a largo plazo centrados en pacientes con miocardiopatía no isquémica del estudio de muerte súbita cardíaca (MSC)-HeFT no mostraron ningún beneficio del DAI de prevención primaria, independientemente del grupo de edad HR 0,97 [intervalo de confianza (IC) del 95 %: 0,79 –1,20], P = 0,80.
Esto contrasta con varios metaanálisis recientes de DAI de prevención primaria (sin TRC) en miocardiopatía no isquémica, en los que todos mostraron beneficio del tratamiento con DAI.
En el estudio EU-CERT-ICD publicado recientemente, el DAI de prevención primaria se asoció con una reducción del 27 % de la mortalidad, pero los subanálisis indicaron que no hubo beneficio para las personas mayores de 75 años.
La situación de los pacientes con CRT es algo diferente en comparación con aquellos con ICD, ya que la parte de resincronización del tratamiento en realidad puede mejorar la función cardíaca y la FEVI a un nivel por encima del umbral del 35% para ICD de prevención primaria.
Varios estudios han informado una disminución del riesgo de arritmias ventriculares en aquellos pacientes que muestran una respuesta positiva objetiva a la TRC.
Otros informes han destacado que quienes no responden a la TRC parecen tener un mayor riesgo de arritmias ventriculares.
La respuesta individual a la TRC depende de muchos factores, incluidos, entre otros, la morfología del ECG, la duración del QRS, la viabilidad del miocardio, la programación del dispositivo, la posición del electrodo del ventrículo izquierdo, la medicación para la insuficiencia cardíaca y la función renal.
Teniendo esto en cuenta, actualmente es imposible predecir la respuesta individual exacta a la TRC y, por lo tanto, también a priori.predecir el riesgo de arritmias ventriculares durante el tratamiento con TRC.
A esto se suma el hecho de que el efecto de remodelado inverso asociado con la TRC se produce de manera gradual, y presumiblemente también se desarrolla un riesgo reducido de arritmia con el tiempo.
En esta cohorte, el riesgo de muerte súbita cardiaca por arritmia fue muy bajo, y es probable que la arritmia como causa de muerte estuviera infradiagnosticada.
Todos los pacientes de este estudio tenían insuficiencia cardíaca, y sin interrogar al dispositivo y/o presenciar una pérdida repentina del conocimiento, a menudo es imposible saber la causa exacta de la muerte.
En estos casos, es posible que la ‘insuficiencia cardíaca’ o la enfermedad cardiovascular crónica se utilicen como una causa subyacente probable, y no se indica ninguna otra causa específica en el certificado de defunción.
Sin embargo, la muerte por VA fue numéricamente más común en el grupo de TRC-P, y la muerte por insuficiencia cardíaca fue más común en el grupo de TRC-D, lo que respalda la idea de que la protección del desfibrilador puede estar justificada.
De hecho, en un metaanálisis reciente, los autores concluyeron que «a pesar de una reducción significativa en la mortalidad por todas las causas y el riesgo de VA en los respondedores a la TRC, sigue existiendo un riesgo residual sustancial no trivial de estos resultados».
En el documento de posición conjunta de la European Heart Rhythm Association/Heart Failure Association/European Association of Cardiovascular Imaging de 2021, los autores concluyen que, si bien los pacientes con múltiples comorbilidades también se benefician de la TRC, es necesario discutir los beneficios de la TRC-D en una base individual.
En esta cohorte, la muerte por insuficiencia cardíaca fue relativamente más común en pacientes que recibieron TRC-D (46 vs. 36%, P= 0,007), lo que puede implicar que el médico tratante percibió que la probabilidad de una respuesta positiva a la TRC era menor en estos pacientes y, por lo tanto, el riesgo de muerte por arritmia era mayor, lo que justificaba un desfibrilador.
Dado que el riesgo de AV probablemente sea mayor al inicio del tratamiento y menor una vez que se haya producido el remodelado inverso, una opción puede ser reconsiderar la indicación de TRC-D en superrespondedores (y posiblemente respondedores con FEVI >40%) al el momento del cambio de generador.
Por supuesto, esta estrategia se ve dificultada por el hecho de que no hay adaptadores disponibles comercialmente de conectores DF4 a DF1, lo que impide el uso de dispositivos CRT-P más baratos en lugar de un dispositivo CRT-D con terapias de taquicardia desactivadas.
Estos datos y otros previos han demostrado que el mayor beneficio de la terapia con DAI se obtiene en el grupo de edad más joven.
Actualmente no hay razón para creer que el sustrato arrítmico cardíaco per se en la miocardiopatía no isquémica con FEVI reducida es diferente dependiendo únicamente de la edad del paciente.
Sin embargo, lo que puede ser diferente es el efecto competitivo de mortalidad de las comorbilidades y la capacidad general de tolerar ráfagas más cortas de AV sin una progresión a muerte cardíaca súbita.
Aunque los pacientes muy ancianos (> 90 años) también tienen riesgo de MSC, rara vez se les implantan DAI o TRC-D de prevención primaria, y esto no es controvertido.
En pacientes más jóvenes, la proporción de TRC-D aumenta gradualmente e, idealmente, deberíamos tener un algoritmo de decisión que nos ayude a identificar, para cada paciente individual, si los beneficios superan los riesgos de elegir un TRC-D en lugar de un TRC-P .
Los datos actuales pueden ser útiles a este respecto, respaldando el uso continuado de TRC-D en los grupos de edad más jóvenes menores de 80 años.
Este fue un estudio retrospectivo basado en registros con todas las limitaciones inherentes a dicho diseño.
Sin embargo, se cree que la estrategia de inclusión a nivel nacional y la gran cantidad de pacientes aún hacen que los resultados sean relevantes para la evaluación de una población de CRT de todos los participantes.
Si bien se utilizaron todas las herramientas estadísticas disponibles para compensar las diferencias en la demografía entre los grupos antes del implante, es probable que haya un sesgo residual que haga que los resultados se interpreten con cierta cautela.
Este sesgo residual podría afectar potencialmente los resultados y las conclusiones basadas en los datos actuales.
Entre otras cosas, hubiera sido relevante tener datos sobre la clasificación de la New York Heart Association, la FEVI, el tratamiento farmacológico y la duración del QRS nativo antes y durante la estimulación biventricular.
En Suecia, el uso de CRT-P ha variado un poco con el tiempo.
Durante la parte inicial del período de inclusión, se implantó la mayoría de los TRC-P, pero esto cambió con el tiempo con más TRC-D progresivamente hasta 2017-2018, cuando los números se estabilizaron y hubo una pequeña disminución en los TRC-D relativos.
En teoría, estos patrones de implantación variables a lo largo del tiempo pueden haber afectado los resultados, aunque la suposición de riesgos proporcionales se cumplió en todos los análisis dependientes del tiempo.
Las tasas de complicaciones para la TRC-D son generalmente más altas que para la TRC-P, tanto en ensayos aleatorios como en DANISH pero esto cambió con el tiempo con más CRT-D progresivamente hasta 2017-2018, donde los números se estabilizaron y hubo una pequeña disminución en los números relativos de CRT-D nuevamente.
En teoría, estos patrones de implantación variables a lo largo del tiempo pueden haber afectado los resultados, aunque la suposición de riesgos proporcionales se cumplió en todos los análisis dependientes del tiempo.
Las tasas de complicaciones para la TRC-D son generalmente más altas que para la TRC-P, tanto en ensayos aleatorios como en DANISH pero esto cambió con el tiempo con más CRT-D progresivamente hasta 2017-2018, donde los números se estabilizaron y hubo una pequeña disminución en los números relativos de CRT-D nuevamente.
Por lo tanto, parte del beneficio de mortalidad observado en el tratamiento con CRT-D puede haber sido contrarrestado por tasas de complicaciones más altas, incluidas infecciones graves relacionadas con el dispositivo que pueden aumentar potencialmente la mortalidad.
Como conclusión, en este estudio nacional basado en un registro, los pacientes con CRT-D tuvieron una mejor supervivencia a 5 años en comparación con aquellos con CRT-P, pero la diferencia absoluta en la cohorte como un todo fue relativamente pequeña.
La interacción entre la edad en el momento del implante y la reducción de la mortalidad al agregar un desfibrilador no fue constante, pero los pacientes con TRC-D menores de 60 años tuvieron la mayor reducción relativa de la mortalidad.
Estos resultados respaldan el uso de TRC-D en lugar de TRC-P en pacientes menores de 60 años y un enfoque de toma de decisiones compartido y personalizado para pacientes mayores de hasta 80 años.
Idealmente, estos hallazgos deberían investigarse más a fondo en ensayos prospectivos aleatorizados. para evitar el riesgo de sesgo residual que puede haber afectado los resultados de este estudio observacional.
* Farouq M, Rorsman C, Marinko S, Mörtsell D, Chaudhry U, Wang L, Platonov PG, Borgquist R. Age-stratified comparison of prognosis in cardiac resynchronization therapy with or without prophylactic defibrillator for nonischemic cardiomyopathy-a nationwide cohort study. Europace. 2023 Jul 4;25(7):euad187. doi: 10.1093/europace/euad187. PMID: 37392462; PMCID: PMC10368447.
