Proteína de unión a ácidos grasos 4 en la estenosis aórtica
Especialistas pertenecientes al sector de Investigación Traslacional Cardiovascular, Navarrabiomed, del Hospital Universitario de Navarra (HUN) de la Universidad Pública de Navarra (UPNA), de Pamplona, España, propusieron mejorar las características patológicas de la estenosis aórtica, tomando como target terapéutico a la proteína de unión a ácidos grasos 4*.
Las proteínas de unión a los ácidos grasos (FABP por las siglas en inglés de Fatty acid-binding protein) fueron descubiertas a principios de la década del ’70.
Estas proteínas de bajo peso molecular, de 14 a 15 kDa, presentes abundantemente en el citosol, están involucradas con la unión y el transporte de ácidos grasos de cadena larga.
Por otra parte, la estenosis aórtica (EA) es la principal causa de enfermedad valvular cardíaca (47 %), con una prevalencia del 2-7 % en individuos >65 años y una mortalidad a los 2 años que aumenta hasta el 50 % en pacientes sintomáticos.
Las proyecciones de envejecimiento de la población estiman un aumento continuo en el número de personas mayores de 75 años en las próximas décadas, lo que aumentará la prevalencia de estenosis aórtica a más del doble.
La falta de estrategias farmacológicas restringe el manejo de la EA grave al reemplazo quirúrgico de la válvula aórtica y al implante percutáneo de válvula aórtica.
Varios mecanismos patogénicos y factores de riesgo promueven el daño en etapa temprana en la estructura de la válvula aórtica (VA).
Una secuencia compleja de eventos lleva a las células intersticiales de válvulas residentes (VIC por las siglas en inglés de Valve interstitial cells ) a responder activamente a un microambiente alterado al diferenciarse en células similares a miofibroblastos o células osteogénicas.
La remodelación alterada de la matriz extracelular (ECM por las siglas en inglés de extracellular matrix) y la inflamación crónica inducen la apoptosis de las VIC, que, junto con la diferenciación osteoblástica, conduce a la mineralización de las valvas.
Los hombres tienen un mayor riesgo de desarrollar estenosis nórtica que las mujeres.
Aunque se han evidenciado claras diferencias específicas del sexo en la presentación clínica o el manejo del paciente, los mecanismos subyacentes dependientes del sexo que impulsan la patogenia de la EA aún no se han explorado en profundidad.
La caracterización histológica reciente de la válvula aórtica y los estudios in vitro en VIC han demostrado que los hombres presentan un aumento de los procesos inflamatorios, apoptóticos y de calcificación que las mujeres, así como una disminución de la remodelación de la matriz extracelular.
La proteína de unión a ácidos grasos (FABP) 4 es una chaperona de ácidos grasos de cadena larga que desempeña un papel clave en el transporte de lípidos intracelulares y la homeostasis, regulando la lipólisis en el tejido adiposo.
Se expresa y secreta principalmente en los adipocitos, pero también se puede encontrar en macrófagos y células endoteliales.
Tal expresión aumentada conduce a la acumulación de ésteres de colesterol, formación de células espumosas y/o disfunción endotelial.
La forma secretada podría actuar como una adipocina, dirigida a múltiples órganos y tipos de células.
FABP4 contribuye al desarrollo de una variedad de condiciones patológicas asociadas con el síndrome metabólico, como la resistencia a la insulina, la obesidad, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca y la aterosclerosis.
De especial interés, la expresión ectópica de FABP4 en placas ateroscleróticas se debe a su producción excesiva por macrófagos que se infiltran dentro de la lesión, asociándose con mayor inflamación local o vulnerabilidad de la placa.
Los experimentos in vitro han demostrado que la secreción local de FABP4 por la grasa epicárdica/perivascular y los macrófagos dentro de la lesión aterosclerótica puede tener efectos paracrinos/autocrinos, regulando al alza la inflamación vascular o alterando la función endotelial, lo que contribuye a la progresión del daño aterosclerótico
FABP4 también se ha implicado en la modulación de la apoptosis en diferentes tipos de células a través de la vía del factor nuclear-κB (NF-κB).
El bloqueo farmacológico de FABP4 con inhibidores de molécula pequeña como BMS309403 ha demostrado ser una estrategia terapéutica eficaz contra la resistencia a la insulina, la diabetes mellitus y la aterosclerosis al suprimir los procesos inflamatorios y apoptóticos asociados.
Las diferencias sexuales en la expresión de FABP4 siguen siendo un tema de debate. Las mujeres con fibrilación auricular o aterosclerosis coronaria presentan niveles plasmáticos de FABP4 más elevados, mientras que las mujeres con angina estable y enfermedad renal crónica presentan niveles reducidos de FABP4 plasmático.
Aún no se ha abordado la posible participación de FABP4 en el desarrollo de EA.
Teniendo en cuenta las características similares entre la aterosclerosis y la EA, los autores proponen que FABP4 puede desempeñar un papel importante en la fisiopatología de la EA y, en consecuencia, puede postularse como una nueva diana terapéutica.
Para ello, se investigó la expresión de FABP4 en las válvulas aórticas y VIC de pacientes con EA y su relación con diferentes marcadores de inflamación, apoptosis y calcificación, así como los efectos de su inhibición. También se exploraron las posibles diferencias de sexo en la expresión de FABP4 en la válvula de pacientes con estenosis.
La asociación de FABP4 y calcificación ha sido inexplorada.
Los estudios clínicos señalan que la FABP4 sérica se asocia positivamente con el grado de calcificación de la aorta abdominal en pacientes en diálisis peritoneal, así como con la presencia de calcio arterial coronario en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
Los datos obtenidos por los autores españoles están de acuerdo con estas publicaciones.
Primero, la expresión de FABP4 fue mayor en las regiones fibrocalcificadas y se correlacionó positivamente con los marcadores de calcificación en las válvulas.
En segundo lugar, la expresión de FABP4 fue inducida por medios procalcificantes en VIC masculinos.
En tercer lugar, la inhibición farmacológica de FABP4 protegió a las VIC contra la calcificación al disminuir los marcadores osteogénicos IL-8 y BMP-2, así como el contenido de calcio.
Sin embargo, FABP4 se ha identificado como un gen clave asociado directamente con la litogénesis del oxalato de calcio.
Por lo tanto, la regulación a la baja de FABP4 impulsa la calcificación en el desarrollo de la enfermedad de cálculos renales.
Las discrepancias podrían deberse a las diferencias en los mecanismos fisiopatológicos que conducen a la enfermedad de cálculos renales y enfermedades cardiovasculares.
En las cohortes de EA, las calcificaciones distróficas, la precipitación espontánea de cristales de fosfato de calcio, son la causa en el 23% de los casos.
Sin embargo, los cálculos renales pueden representar oxalato de calcio puro (50 %), fosfato de calcio (apatita) (5 %) y una mezcla de ambos (45 %).
Se ha demostrado que el bloqueo farmacológico de FABP4 es eficaz para el tratamiento de la aterosclerosis al modular las vías metabólicas e inflamatorias.
El objetivo de los autores fue analizar la expresión específica de sexo de FABP4 en la estenosis aórtica y su papel potencial como objetivo terapéutico.
Se reclutaron un total de 226 pacientes (61,5 % hombres) con EA grave sometidos a reemplazo valvular quirúrgico. Los niveles de FABP4 aumentaron en las válvulas de los pacientes con EA en comparación con los sujetos de control, mostrando una mayor expresión en las regiones fibrocalcificadas.
Las válvulas aórticas masculinos exhibieron niveles más altos de FABP4 en comparación con las mujeres, lo que se correlaciona con marcadores de inflamación (IL-6, Rantes), apoptosis (Bax, caspasa-3, Bcl-2) y calcificación (IL-8, BMP-2 y BMP- 4).
Los VIC derivados de pacientes con EA mostraron la expresión basal de FABP4 in vitro.
Los medios osteogénicos indujeron una regulación al alza de los niveles de FABP4 intracelulares y secretados en VIC masculinos después de 7 días, junto con un aumento de los niveles de marcadores inflamatorios, proapoptóticos y osteogénicos.
El tratamiento con BMS309403, un inhibidor específico de FABP4, evitó todos estos cambios. Por lo tanto, los autores propusieron FABP4 como un nuevo objetivo terapéutico farmacológico específico del sexo en esta valvulopatía.
En conclusión, FABP4 se asocia con aspectos que caracterizan el desarrollo y progresión de EA; a saber, inflamación, apoptosis de VIC y calcificación valvular
La expresión de FABP4 exhibe un patrón específico de sexo, siendo su papel más relevante en los hombres.
Estos hallazgos respaldan la noción de que la inhibición farmacológica específica del sexo de FABP4 podría representar una nueva estrategia terapéutica para el manejo de pacientes con EA, principalmente en hombres.
El estudio actual tuvo varias limitaciones que deben reconocerse con respecto a la interpretación de los hallazgos.
En primer lugar, los pacientes con EA habían sido tratados con fármacos antihipertensivos o estatinas, que se ha informado que modifican los niveles de FABP4.
Sin embargo, la ingesta de estatinas en los hombres fue mayor que en las mujeres, por lo que se descartó cualquier efecto de estos fármacos sobre la expresión.
En segundo lugar, no se ha determinado la FABP4 circulante.
En tercer lugar, la ausencia de modelos animales representativos para AS limita el impacto de los hallazgos.
* Garaikoetxea M, Martín-Núñez E, Navarro A, Matilla L, Fernández-Celis A, Arrieta V, García-Peña A, Gainza A, Álvarez V, Sádaba R, Jover E, López-Andrés N. Targeting Fatty Acid-Binding Protein 4 Improves Pathologic Features of Aortic Stenosis. Int J Mol Sci. 2022 Jul 29;23(15):8439. doi: 10.3390/ijms23158439. PMID: 35955575; PMCID: PMC9369247.
