Proteínas inflamatorias asociadas con riesgo de enfermedad coronaria en pacientes con diabetes tipo 1
En la edición de enero de 2024 de Clinical Cardiology, investigadores de EEUU publicaron los resultados y conclusiones de un estudio que realizaran en el que efectuaron un análisis múltiple de la presencia de proteínas inflamatorias asociadas con el riesgo de enfermedad arterial coronaria en pacientes con diabetes tipo 1*.
Introducen el tema señalando que la enfermedad de las arterias coronarias (EAC) es una complicación y la principal causa de mortalidad en pacientes con diabetes tipo 1 (DT1).
La aterosclerosis resultante, debida a la acumulación de placa en los vasos, está relacionada con el accidente cerebrovascular isquémico y el infarto de miocardio ulteriores.
Los estudios ahora muestran un vínculo establecido entre la hiperglucemia, la enfermedad coronaria y la HbA1c diagnóstica como predictores de enfermedad cardiovascular (ECV) en pacientes con diabetes tipo 1.
Los informes de la Organización Mundial de la Salud muestran que los niveles elevados de glucosa en sangre representan el 20% de las muertes relacionadas con enfermedades cardiovasculares en todo el mundo.
El aumento de la disglucemia resultó en un aumento del 11% al 16% en las tasas de eventos de ECV por cada 1% de aumento en los niveles de HbA1c.
El Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) llevó a cabo un ensayo clínico longitudinal administrando una terapia intensiva que consistía en múltiples inyecciones diarias de insulina o una bomba de insulina externa para mantener los niveles normoglucémicos.
Después de seguir a los participantes durante 17 años, encontraron que una media de 6,5 años de terapia intensiva de rutina reducía la incidencia de ECV entre un 30% y un 42%.
Se sugirió esta intervención intensiva para inducir cambios vasculares beneficiosos a largo plazo en la fase temprana de la enfermedad que tendrían efectos duraderos.
Otro estudio realizado en 2019 se centró en medir la prevalencia de autoanticuerpos cardíacos (AAbs) en el DCCT.
Descubrieron que los pacientes con HbA1c de ≥9,0 % tenían niveles más altos de AAb (por sus siglas en inglés de autoantibodies) cardíacos.
Los pacientes con ≥2 AA mostraron niveles elevados de PCR-as (PCR de alta sensibilidad), que están relacionados con la inflamación.
Los hallazgos de estas investigaciones del DCCT proponen la HbA1c y los AA cardíacos como factores de riesgo potenciales para el desarrollo de ECV.
Sin embargo, la HbA1c y los AA cardíacos también pueden asociarse con múltiples complicaciones de la diabetes, lo que dificulta vincular directamente su papel en la progresión de la EAC.
Varios marcadores clínicos son factores de riesgo de enfermedad coronaria en pacientes con diabetes Tipo 1; sin embargo, estos marcadores carecen de capacidad para identificar y estratificar a los pacientes con diabetes tipo 1 en grupos de riesgo según sus perfiles de proteínas inflamatorias.
Con la esperanza de mejorar la estratificación del riesgo para los pacientes con diabetes tipo 1 con mayor riesgo de desarrollar enfermedad coronaria, se requiere más investigación sobre los marcadores inflamatorios séricos.
Una de las características subyacentes de la EAC en la diabetes es la inflamación crónica de bajo grado, que conduce a cambios aterogénicos en las arterias.
Trabajos previos han vinculado los marcadores sTNFRI y sTNFRII (Soluble tumor necrosis factor receptor I y II respectivamente) con la enfermedad coronaria en pacientes con diabetes Tipo 1; sin embargo, el objetivo fue explorar varios otros marcadores relacionados con la inflamación de bajo grado para proporcionar un enfoque específico para aplicaciones clínicas futuras.
Es por estas razones que se investigó e informó los resultados de los autores sobre los niveles séricos de marcadores inflamatorios y su potencial como factores de riesgo de enfermedad coronaria en una cohorte transversal de pacientes con diabetes tipo 1.
La hiperglucemia crónica no controlada, un precursor de la inflamación crónica de bajo grado, es una de las principales causas de enfermedad de las arterias coronarias (EAC) debido a la acumulación de placa en pacientes con diabetes tipo 1 (DT1).
Se evaluaron los niveles de 22 marcadores inflamatorios en muestras de suero transversales de 1222 sujetos para evaluar su potencial como factores de riesgo de enfermedad coronaria en pacientes con diabetes Tipo 1.
Se midieron los niveles séricos de 22 proteínas en pacientes con diabetes tipo 1 (DT1) con y sin enfermedad de las arterias coronarias (EAC) de manera de alto rendimiento mediante inmunoensayos múltiples.
Las puntuaciones basadas en aprendizaje automático pueden estratificar a los pacientes con EAC en grupos de riesgo bajo, medio y alto.
Estos hallazgos tienen potencial traslacional para identificar a los pacientes con diabetes tipo 1 con mayor riesgo de enfermedad coronaria.
Los autores partieron de la hipótesis de que los niveles circulantes de marcadores de inflamación pueden ser factores de riesgo de incidencia de CAD .
Los sujetos con diabetes tipo 1 se dividieron en dos grupos: aquellos sin CAD ( n = 1107) y con CAD ( n = 115).
Los niveles séricos de proteínas se analizaron mediante inmunoensayos múltiples en una plataforma Luminex.
Las diferencias entre los dos grupos se hicieron mediante análisis univariado.
Se utilizó regresión logística multivariada para determinar el potencial de las proteínas como factores de riesgo de CAD.
La influencia de la edad, la duración de la diabetes, el sexo, la hipertensión y la dislipidemia se determinó de forma gradual.
Los niveles séricos de 22 proteínas se combinaron en una puntuación compuesta utilizando la regresión de Ridge para la estratificación basada en el riesgo.
Los niveles medios de PCR, IGFBP1, IGFBP2, (Proteína de unión al factor de crecimiento parecido a la insulina 1 y 2) factores de crecimiento similares a la insulina que se unen a la proteína 6 (IGFBP6), MMP1 (matrix metalloproteinase-1), SAA, sTNFRI y sTNFRII (receptores de necrosis tumoral I y II respect) estaban elevados en pacientes con EAC ( n = 115) en comparación con pacientes con diabetes Tipo 1 sin EAC (nCAD, n = 1107).
Después de ajustar por edad, duración de la diabetes, sexo, hipertensión y dislipidemia, niveles más altos de sTNFRI (odds ratio [OR] = 2,18, 1,1 × 10 −3 ), sTNFRII (OR = 1,52, 1 × 10 −2 ) y IGFBP6 (OR = 3,62, 1,8 × 10 −3 ) se asociaron significativamente con CAD.
La puntuación compuesta basada en la regresión de Ridge pudo estratificar a los pacientes con EAC en grupos de riesgo bajo, medio y alto.
Los autores informaron que los niveles de ocho proteínas séricas mostraron diferencias significativas en pacientes con diabetes tipo 1 con y sin enfermedad coronaria, incluso cuando se ajustaron por covariables como hipertensión arterial, dislipidemia, edad, duración de la diabetes y sexo.
Todas estas proteínas se han informado en las vías de inflamación asociadas con la progresión de la diabetes Tipo 1 y sus complicaciones.
Estas proteínas séricas identificadas podrían desbloquear métodos mejorados para tratar y monitorear clínicamente a los pacientes con diabetes tipo 1 con riesgo de enfermedad coronaria.
Las proteínas o moléculas séricas correlacionadas en las vías de señalización posteriores podrían apuntarse para desarrollar nuevas farmacoterapias utilizadas como agentes para la profilaxis o el tratamiento clínico.
El grupo identificado (CRP, SAA, sICAM1, MMP9, IGFBP3, sgp130 y sVCAM1 ( r = 0,97 [0,93–1,00]) indica que los cambios correlacionados en estas proteínas inmunológicamente activas podrían contribuir de forma sinérgica a la patogénesis de la CAD debido a un regulador común aguas arriba .
El análisis multivariado que tiene en cuenta múltiples proteínas séricas se correlaciona más significativamente con las tasas de CAD que el análisis de marcadores séricos individuales.
Se utilizó un modelo de Lp (lipoproteínas) para rastrear la correlación de combinaciones de marcadores de proteínas séricas.
Este modelo de Lp combinado pudo estratificar con precisión a los pacientes según el riesgo de enfermedad coronaria.
Según los OR de los pacientes por tener EAC, el modelo Lp, Lp22, agrupa a los pacientes con diabetes tipo 1 en riesgo bajo (OR = 1), riesgo moderado (1 < OR < 59) o riesgo alto (OR > 59) en comparación con los pacientes con diabetes Tipo 1. sin CAD.
Dado que el modelo sólo requiere proteínas séricas, el riesgo de CAD de los pacientes podría rastrearse fácilmente con extracciones de sangre de rutina que son accesibles y mínimamente invasivas.
Las correlaciones entre los niveles de proteína sérica y la CAD respaldan el papel de la inflamación en la patogénesis de la CAD.
Las proteínas que se correlacionaron más significativamente con la CAD después del ajuste por covariables fueron sTNFRI, IGFBP6 y sTNFRII con p < 0,05.
Tanto sTNFRI como sTNFRII son receptores de superficie celular solubles para TNF-α, una citocina proinflamatoria.
El TNF-α es responsable de la activación de macrófagos, linfocitos Th1 y células endoteliales en la aterosclerosis.
Las células endoteliales activadas producen receptores y moléculas de adhesión para la migración anormal de leucocitos hacia las paredes de los vasos, que a su vez continúan liberando citocinas inflamatorias.
De manera similar, IGFBP6 se asocia con inflamación.
Aunque todavía se desconoce en gran medida el papel completo de IGFBP6, recientemente se le ha relacionado con la remodelación cardíaca y se le ha considerado un biomarcador de placas ateroscleróticas.
Este ensayo incluyó marcadores de inflamación sistémica y función vascular.
Las proteínas implicadas en la inflamación sistémica, SAA y PCR, mostraron niveles moderadamente elevados en pacientes con CAD frente a pacientes con nCAD.
La PCR se ha utilizado ampliamente como indicador de la salud cardiovascular.
Si bien la mayoría de las proteínas implicadas en la función vascular no mostraron niveles elevados en pacientes con diabetes Tipo 1 y CAD (sIL6R, sgp130 y sVCAM1), sICAM1 se elevó significativamente después de tener en cuenta las covariables.
La molécula 1 de adhesión intercelular soluble (sICAM-1) es un receptor de superficie celular soluble que facilita la adhesión y migración de los leucocitos a través del endotelio.
Junto con sVCAM1, también se sabe que está elevado en la CAD en otros estudios.
Tanto sICAM-1 como sVCAM-1 están regulados positivamente mediante la acción de las citoquinas IL-6 y TNF-α.
Se ha informado que la interleucina 6 y la PCR están asociadas con un mayor riesgo de enfermedad coronaria en individuos sanos.
Aquí se muestra que los niveles séricos de sgp130, compañero de unión de IL-6, en el quintil más alto se asocian con un mayor riesgo de enfermedad coronaria.
En este estudio de regresión, se observó que los receptores de TNF (CRP, sgp130, sICAM-1, MMP2 y MMP1) contribuyen a la Lp, lo que sugiere un papel más importante del TNF-a y la IL-6 como factores de riesgo informados para CAD. por estudios anteriores.
En conclusión, los pacientes con diabetes tipo 1 tuvieron niveles séricos más altos de sTNFRI, sTNFRII, IGFBP2, IGFBP6, IGFBP1, IGFBP3, PCR y SAA incluso después de ajustar por covariables de confusión.
Estas puntuaciones de riesgo basadas en la combinación de concentraciones de proteínas séricas se pueden utilizar para estratificar a los pacientes con diabetes tipo 1 en grupos de riesgo de enfermedad coronaria.
Estos hallazgos podrían utilizarse para nuevas estrategias terapéuticas para prevenir o tratar la EAC, además de ser una herramienta de detección clínicamente útil para la inflamación activada en pacientes con diabetes.
La contribución más importante de este estudio es la aplicación de un enfoque de aprendizaje automático para mejorar la precisión de la estratificación del riesgo de enfermedad coronaria en pacientes con diabetes tipo 1 a través del modelo Lp.
Las 22 proteínas evaluadas observaron una amplia gama de vías patogénicas, incluidas moléculas involucradas en la inflamación sistémica, la activación de la inflamación, la señalización del factor de crecimiento similar a la insulina y el funcionamiento vascular.
La variedad de marcadores séricos, junto con la gran población de CAD ( n = 115), mejoran la replicabilidad de los resultados.
El estudio está limitado por su naturaleza transversal.
La clasificación de CAD se basó simplemente en la revisión de la historia clínica y no incluyó evaluaciones clínicas adicionales.
Aunque la edad se consideró una covariable durante el análisis, los pacientes con CAD eran en promedio mayores que los pacientes con nCAD.
El envejecimiento se asocia con una mayor inflamación.
* Beatty C, Richardson KP, Tran PMH, Satter KB, Hopkins D, Gardiner M, Sharma A, Purohit S. Multiplex analysis of inflammatory proteins associated with risk of coronary artery disease in type-1 diabetes patients. Clin Cardiol. 2024 Jan;47(1):e24143. doi: 10.1002/clc.24143. Epub 2023 Oct 11. PMID: 37822049; PMCID: PMC10768730.
