Prótesis valvulares aórticas elastoméricas, bioabsorbibles y flexibles
Investigadores holandeses publicaron en la edición del 14 de noviembre de Communications Biology los resultados de su evaluación de prótesis valvulares aórticas elastoméricas, bioabsorbibles y flexibles implantadas en ovejas durante los 12 meses posteriores al procedimiento*.
Tal será el tema que desarrollará la NOTICIA DEL DÍA de hoy,
Introducen el tema los autores, señalando que debido al envejecimiento de la población, la prevalencia de valvulopatías está aumentando en todo el mundo.
La enfermedad valvular en etapa terminal generalmente se trata mediante el reemplazo de la válvula, con una prótesis valvular cardíaca mecánica o biológica.
Ambos tipos de prótesis se asocian con graves inconvenientes, como complicaciones tromboembólicas o durabilidad limitada inducida por la calcificación.
La apremiante necesidad de mejorar las prótesis de válvulas cardíacas ha estimulado la búsqueda de opciones de reemplazo sostenibles.
Las características distintivas de una válvula cardíaca sostenible incluyen que la válvula
1) sea un tejido vivo capaz de adaptarse,
2) tenga una buena funcionalidad a largo plazo,
3) no sea calcificante,
4) no sea propensa a infecciones,
5) no sea trombogénica y ,
6) no sea inmunogénica.
Hasta la fecha no se ha desarrollado ninguna prótesis valvular cardíaca que reúna todas estas propiedades.
En busca de la válvula cardíaca sostenible óptima, se han propuesto varios tipos innovadores de prótesis valvulares cardíacas.
En las últimas dos décadas, los estudios preclínicos y clínicos demostraron resultados prometedores para el uso de diversos materiales de valvas, incluidos alogénicos y xenoinjertos descelularizados, injertos descelularizados cultivados in vitro y polímeros sintéticos degradables.
El desarrollo de válvulas cardíacas sintéticas fibrosas bioabsorbibles, preferiblemente basadas en elastómeros, se encuentra entre los enfoques más novedosos, potencialmente capaces de cumplir todos los requisitos y, por lo tanto, superar la limitación intrínseca de las prótesis valvulares cardíacas tradicionales.
Las válvulas elastoméricas bioabsorbibles se pueden fabricar de forma reproducible y escalable, y pueden estar disponibles en el mercado.
Están libres de células cuando se implantan en el cuerpo y su estructura microfibrosa está diseñada para desencadenar la regeneración de la válvula, directamente in situ.
Las válvulas cardíacas diseñadas con tejido in situ dependen de la colonización endógena de la prótesis valvular implantada por parte de las células huésped, seguida de la formación y remodelación del tejido in situ, mientras que la válvula sintética fibrosa implantada (andamio) se reabsorbe gradualmente.
El equilibrio entre la formación de neotejido y la reabsorción del injerto es de suma importancia para que la válvula siga funcionando, ya que una reabsorción demasiado rápida podría inducir un fallo temprano del injerto y la deposición abundante de tejido podría inducir un engrosamiento y, finalmente, una retracción (acortamiento) de la valva.
Si es eficiente, eventualmente se creará una válvula viva dentro del cuerpo capaz de adaptarse a los cambios de demanda funcional.
Varios grupos de investigación han probado válvulas cardiacas elastoméricas fibrosas bioabsorbibles en posición pulmonar en ensayos crónicos con animales.
Cuando se implantan en la circulación pulmonar, las valvas de la válvula están expuestas a presiones bajas y condiciones hemodinámicas moderadas.
Se sabe que los resultados de estos ensayos preclínicos crónicos son variables.
Algunos estudios reportan resultados prometedores, incluida una buena funcionalidad de la válvula y la colonización de las valvas de la válvula con células.
Otros estudios informan variabilidad entre valvas e intervalos, incluida la remodelación no deseada, como el acortamiento y el engrosamiento que pueden provocar regurgitación valvular.
Aunque aún no se han comprendido los mecanismos subyacentes a esta variabilidad, se han logrado rápidos avances en este campo, incluido el desarrollo de abordajes pulmonares transcatéter y la primera implantación en humanos de válvulas pulmonares elastoméricas biorreabsorbibles.
Por lo tanto, un paso lógico fue investigar estas válvulas cardíacas elastoméricas bioabsorbibles en el complejo entorno hemodinámico de la circulación de alta presión.
La evaluación in vivo a largo plazo de prótesis valvulares cardíacas elastoméricas bioabsorbibles en posición aórtica no se había llevado a cabo antes, en parte debido al procedimiento quirúrgico técnicamente difícil en el corazón detenido, y en parte debido a la influencia aún desconocida de las altas presiones sistémicas en la formación de tejido y remodelación de la válvula cardíaca.
Aquí, se investigó el concepto de ingeniería tisular in situ de válvulas cardíacas aórticas en un modelo animal crónico.
Se empleó policarbonato modificado con bisurea como material de la válvula, un material de última generación conocido por su capacidad para facilitar la colonización y reabsorción celular in vivo, como lo demuestra un estudio previo de los autores con válvulas pulmonares.
Se monitorizó el desempeño a largo plazo de válvulas cardíacas elastoméricas flexibles y bioabsorbibles en la circulación sistémica de alta presión, en términos de funcionalidad, reclutamiento de células huésped, formación de neotejido in situ y reabsorción de andamios.
Sintetizando, se investigaron prótesis valvulares cardíacas elastoméricas bioabsorbibles, microfibrosas y flexibles en busca de un reemplazo valvular cardíaco sostenible.
Estos implantes libres de células las reclutan y desencadenan la formación de tejido en las válvulas in situ.
El objetivo fue investigar el comportamiento de estas prótesis valvulares cardíacas cuando se exponen a la circulación de alta presión.
Se realizó un estudio de seguimiento de 12 meses en ovejas para evaluar la funcionalidad in vivo y la formación de neotejidos de estas válvulas en posición aórtica.
Todas las válvulas permanecieron libres de endocarditis, complicaciones trombóticas y calcificaciones macroscópicas.
La colonización celular en los folíolos se restringió principalmente al área de la bisagra, mientras que la resorción de fibras sintéticas fue limitada.
La mayoría de las válvulas fueron flexibles y estructuralmente intactas (10/15); sin embargo, otras válvulas (5/15) mostraron engrosamiento de las cúspides, retracción u orificios en las valvas.
Se necesitan más investigaciones para evaluar si es posible la ingeniería de tejido valvular cardíaco in situ en la posición aórtica o si se prefieren las prótesis flexibles sintéticas no reabsorbibles.
Este estudio fue el primero en probar la remodelación de prótesis valvulares elastoméricas biodegradables en posición aórtica en un modelo preclínico de animales grandes.
Se demostró que las válvulas elastoméricas bioabsorbibles cumplen con varias de las características de los reemplazos valvulares sostenibles, ya que generalmente tienen valvas flexibles y funcionales y permanecen libres de endocarditis infecciosa, eventos trombóticos y calcificaciones macroscópicas 12 meses después de la implantación.
Sin embargo, también se observaron variabilidades interválvulas e intervalvas en los resultados del tejido, incluida la remodelación desadaptativa de algunas valvas valvulares que perjudicaron la funcionalidad de la válvula.
En general, se detectó una infiltración celular limitada y, en consecuencia, una progresión limitada en la deposición de tejido y la resorción del andamio, lo que indica una remodelación lenta o mínima hacia una válvula viva.
Se concluyó que los resultados exitosos obtenidos con válvulas idénticas en la posición pulmonar no pueden trasladarse 1 a 1 a la posición aórtica.
La búsqueda de un verdadero reemplazo de válvula cardíaca sostenible está en curso.
Aunque las válvulas bioprotésicas se emplean con frecuencia para su implantación en la clínica, su sostenibilidad se limita a 10-15 años debido a la escasa durabilidad y la calcificación temprana del injerto.
El fallo degenerativo temprano de las válvulas bioprotésicas es aún más profundo en pacientes pediátricos, lo que hace que las válvulas bioprotésicas no sean adecuadas para niños con cardiopatías congénitas.
Los ensayos con animales en los que se implantan válvulas bioprotésicas comerciales en circulación de alta presión muestran calcificaciones después de 6 a 8 meses de la implantación.
El uso de homoinjertos descelularizados está actualmente muy limitado debido a la escasez de donantes de órganos humanos.
Otros enfoques, como los xenoinjertos descelularizados o las matrices cultivadas in vitro descelularizadas, se han implantado en la posición aórtica durante ensayos preclínicos con animales.
Aunque en general se informó una buena funcionalidad aguda, los resultados a largo plazo fueron más variables.
Para conductos valvulares descelularizados porcinos y conejos, así como para válvulas fabricadas a partir de matrices descelularizadas cultivadas in vitro a base de fibrina, se informó un buen rendimiento hemodinámico con infiltración de células huésped y remodelación de tejido para implantación preclínica hasta 6 meses.
Por otro lado, los ensayos clínicos que utilizaron xenoinjertos descelularizados y conductos valvulados compuestos de submucosa del intestino delgado (SIS) porcino no informaron ninguna ventaja de este material sobre el politetrafluoroetileno.
Un ensayo clínico que utilizó válvulas cardíacas porcinas descelularizadas incluso informó una falla estructural repentina que provocó la muerte de 3 de 4 pacientes pediátricos.
En otros estudios, en los que se utilizó SIS porcina como parche para la reparación de la válvula aórtica, se requirieron reoperaciones después de 1,5 años debido a la alta infiltración inflamatoria que causaba cambios estructurales y después de 4 años debido a la alta incidencia de calcificación, fibrosis y retracción.
Por tanto, la investigación clínica con estos materiales debe realizarse con precaución.
El uso de andamios elastoméricos bioabsorbibles es un concepto emergente y prometedor en la búsqueda de prótesis valvulares cardíacas sostenibles.
En primer lugar, la capacidad de remodelación de las válvulas cardíacas elastoméricas bioabsorbibles podría proporcionar una prótesis valvular cardíaca sostenible de por vida, evitando la necesidad de regímenes antitrombóticos estrictos.
Además, las valvas de estos armazones son delgadas y flexibles, lo que las hace adecuadas para futuras aplicaciones transcatéter.
A diferencia de otros enfoques que apuntan a desarrollar prótesis de válvula cardíaca sostenibles, como homoinjertos descelularizados y válvulas bioprotésicas, los armazones elastoméricos bioabsorbibles se fabrican a partir de materiales disponibles en el mercado, lo que hace que estas válvulas sean económicamente atractivas, escalables en producción e independientes de la disponibilidad de cualquier material donado.
Un andamio elastomérico biodegradable implementado como implante percutáneo de válvula aórtica puede proporcionar una terapia de muy bajo costo para la enfermedad valvular reumática, que tiene una gran demanda en los países en desarrollo.
Las válvulas cardíacas elastoméricas bioabsorbibles como prótesis de válvula pulmonar se han evaluado en estudios preclínicos y en un ensayo clínico en curso.
En general, están ampliamente colonizadas por células huésped y la remodelación del tejido progresa desde la región bisagra hacia la punta de la valva; sin embargo, también se ha informado de una remodelación desadaptativa de varias válvulas (valvas).
No se han realizado ensayos crónicos in vivo en los que las válvulas cardíacas elastoméricas bioabsorbibles estén expuestas a las duras condiciones hemodinámicas de la circulación sistémica.
Para el presente estudio, se utilizó el mismo diseño de estructura, material elastomérico y método de fabricación que fue aplicado con éxito anteriormente como implantes de válvulas pulmonares.
A diferencia de los implantes pulmonares, las válvulas implantadas en posición aórtica mostraron una infiltración celular limitada, que se limitó principalmente a la región de la bisagra durante todo el período de seguimiento.
Se ha visto que las proteínas que se originan en la sangre, como la fibrina, se depositaban entre las fibras del armazón y formaban allí una masa densa y amorfa.
A pesar de la ausencia de celdas, la mayoría de las válvulas eran delgadas y flexibles y mantenían su resistencia mecánica, que es un sello importante para el reemplazo sostenible de válvulas.
La reabsorción limitada de las fibras del andamio subraya la noción de que la degradación del material sintético depende en gran medida de las células.
Además, se encontró que la endotelización de las valvas de la válvula era incompleta y el endotelio solo estaba presente en las subsecciones, predominantemente en el lado aórtico, mientras que en el lado ventricular, las fibras sintéticas estaban principalmente descubiertas por el endotelio.
Sin embargo, el alcance de la endotelización sigue siendo especulativo debido al posible daño de la capa endotelial durante el corte.
La presencia de un endotelio nativo sano se considera esencial para desarrollar una interfaz sangre-estructura hemocompatible y, por tanto, para prevenir eventos trombóticos y la funcionalidad a largo plazo de la prótesis valvular.
En este estudio, en el que sólo se administró carbasalato de calcio como terapia anticoagulante durante los primeros 90 días, no se observaron eventos trombogénicos.
El potencial de la formación de una capa endotelial en una válvula cardíaca puramente sintética tiene grandes beneficios clínicos y, por lo tanto, merece ser investigado más a fondo en ensayos futuros.
La infiltración celular limitada y, en consecuencia, la degradación limitada del injerto y la remodelación del tejido después de 12 meses de seguimiento dan lugar a la pregunta de si la válvula puede remodelarse completamente hasta convertirse en una válvula viva en la circulación de alta presión y qué plazo se requeriría.
Con este fin, es importante investigar más a fondo la causa de las diferencias en la colonización celular y la resorción del andamio observadas entre válvulas similares implantadas en la posición pulmonar y la posición aórtica (presente estudio).
Posiblemente, la falta de pre-recubrimiento con fibrina, previamente utilizado en válvulas elastoméricas similares implantadas en posición pulmonar, podría haber contribuido a la disminución de la infiltración celular.
El recubrimiento previo de los andamios con fibrina, antes de la implantación, podría promover la infiltración celular y sería interesante implementarlo en estudios futuros.
Además, el duro entorno hemodinámico de la válvula aórtica puede limitar la infiltración celular.
Se sabe que muchas células, incluidas las células inmunes y productoras de tejido, responden a su entorno mecánico y, por lo tanto, podrían interactuar de manera diferente en el mismo andamio implantado en circulación de baja o alta presión.
Esto lo subrayan los resultados de un estudio que mostró una tasa reducida de infiltración y migración celular al implantar parches de xenoinjerto descelularizados (Cormatrix) en la posición de la válvula aórtica en un entorno clínico.
Estos resultados indican que se puede obtener la funcionalidad a largo plazo de las válvulas cardíacas elastoméricas flexibles sin colonización celular en las estructuras.
De hecho, se observó la mejor funcionalidad en válvulas que no mostraron ninguna infiltración celular ni degradación del andamio.
Por lo tanto, una ruta potencialmente interesante hacia la aplicación clínica podría ser cambiar el material de la estructura por un material no degradable para formar válvulas cardíacas sintéticas duraderas, no vivas, delgadas y flexibles.
En general, se plantea la hipótesis de que el uso de válvulas cardíacas sintéticas no degradables y no vivas no presenta riesgo de engrosamiento o retracción de las valvas.
Las propiedades y la durabilidad de los materiales sintéticos no degradables y no vivos (p. ej., poliuretanos y polietilenos de peso molecular ultraalto) para la implantación de válvulas cardíacas se han optimizado en los últimos años, incluida la resistencia al desgarro y la resistencia a la fluencia.
Normalmente, las válvulas cardíacas sintéticas no vivas carecerán de potencial de crecimiento y remodelación.
Sin embargo, este material de válvula cardíaca no degradable también puede estar encerrado por células autólogas del paciente, lo que da como resultado «válvulas híbridas» que potencialmente tienen algunas capacidades de reparación y remodelación .
Por último, se observó heterogeneidad en los resultados, específicamente variabilidad interválica en términos de vías de remodelación divergentes.
Cuatro válvulas mostraron agujeros en una o más valvas, lo que resultó en una funcionalidad deficiente de la válvula y un aumento de la regurgitación medida por ultrasonido.
La heterogeneidad en la remodelación de válvulas cardíacas diseñadas con tejido in situ se ha informado previamente en estudios preclínicos pulmonares que incluyen válvulas pulmonares basadas en PC-BU.
Con respecto a los resultados heterogénicos del presente estudio, es esencial comprender la causa de esta variabilidad, ya que tiene importantes implicaciones de seguridad al trasladar la tecnología a la clínica.
En conclusión, aquí se informa sobre prótesis de válvula cardíaca diseñadas con tejido in situ implantadas en la posición aórtica de un modelo ovino con un seguimiento prolongado de hasta 12 meses.
Aunque los injertos se diseñaron para atraer células huésped y estimular la formación de tejido endógeno, se observó una infiltración celular limitada, lo que se correlaciona con una progresión limitada en la remodelación del tejido y la resorción del andamio.
Es importante destacar que estas válvulas pueden cumplir varias características de prótesis valvulares cardíacas sostenibles, ya que todas las válvulas permanecieron libres de endocarditis, complicaciones trombóticas y calcificaciones macroscópicas durante los 12 meses de seguimiento.
Sin embargo, se ha observado variabilidad en los resultados, incluidas válvulas que mostraron calcificación microscópica menor, engrosamiento y retracción de las valvas y válvulas que tenían orificios en una valva.
Con este estudio se brinda información sobre el crecimiento y la remodelación del tejido en válvulas cardíacas elastoméricas biodegradables implantadas en la circulación de alta presión, y se concluye que la traducción 1 a 1 de los resultados obtenidos mediante implantes de válvula pulmonar no se puede imponer a las prótesis de válvula aórtica.
Como tal, el presente estudio ha brindado una nueva perspectiva sobre los injertos elastoméricos (bioabsorbibles) flexibles como reemplazo de la válvula aórtica y puede considerarse como un punto de partida prometedor para reemplazos de válvula aórtica mejorados y sostenibles.
* Vis A, de Kort BJ, Szymczyk W, van Rijswijk JW, Dekker S, Driessen R, Wijkstra N, Gründeman PF, Niessen HWM, Janssen HM, Söntjens SHM, Dankers PYW, Smits AIPM, Bouten CVC, Kluin J. Evaluation of pliable bioresorbable, elastomeric aortic valve prostheses in sheep during 12 months post implantation. Commun Biol. 2023 Nov 14;6(1):1166. doi: 10.1038/s42003-023-05533-3. PMID: 37964029; PMCID: PMC10646052.
