Pruebas genéticas en el diagnóstico y estratificación de riesgo de la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho
Un estudio multicéntrico realizado en los Países Bajos y publicado en la edición de octubre de 2022 de Heart Rhythm que abordó el tema del diagnóstico genético y la estratificación del riesgo de desarrollar arritmias malignas en pacientes afectados de miocardiopatía arritmogénica del VD*, será hoy el tema del que se ocupará la NOTICIA DEL DÍA.
Los autores holandeses introdujeron el tema indicando que la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (ARVC por sus siglas en inglés de arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy), la subforma derecha dominante de la miocardiopatía arritmogénica (MCA o ACM por sus siglas en inglés de arrhythmogenic cardiomyopathy), se caracteriza por el reemplazo fibroadiposo de los cardiomiocitos que conduce a la disfunción ventricular y a un mayor riesgo de arritmia ventricular maligna (MVA por sus siglas en inglés de malignant ventricular arrhythmia).
El criterio clínico estándar para el diagnóstico de ARVC es el Task Force Criteria (TFC) revisado de 2010.
Estos TFC consisten en características electrocardiográficas (anomalías de despolarización y repolarización), caracterización de tejidos, anomalías en la imagen (ecocardiografía y resonancia magnética cardíaca), así como características arrítmicas y antecedentes familiares.
ARVC es a menudo familiar con penetrancia incompleta y expresividad variable.
Las causas genéticas subyacentes a la enfermedad se han identificado principalmente en genes que codifican proteínas del desmosoma cardíaco.
Como resultado, se realizan periódicamente pruebas genéticas para detectar variantes desmosómicas patógenas.
A diferencia de otras enfermedades, los resultados de estas pruebas genéticas son parte de los criterios de diagnóstico; es decir, la presencia de una variante patogénica (probable) en un gen relacionado con ARVC se considera un criterio importante para su diagnóstico.
Es de destacar que la presencia de 2 criterios mayores o 1 mayor y 2 de 4 criterios menores es suficiente para un diagnóstico definitivo, lo que subraya la importancia de la genética en el diagnóstico clínico en el marco de TFC de 2010.
Para complicar aún más las cosas, determinar la patogenicidad de una variante genética es un desafío y se basa en los criterios propuestos por el Colegio Estadounidense de Genética Médica y Genómica/Asociación de Patología Molecular.
De hecho, un estudio reciente mostró que aproximadamente el 40 % de las variantes que se creía que subyacen a la ARVC estaban mal clasificadas.
Esta clasificación errónea puede llevar fácilmente a un diagnóstico erróneo de la ARVC al reducir el umbral de puntuación para llegar a un diagnóstico.
Por lo tanto, estudios previos han sugerido que asignar el criterio genético como criterio mayor podría resultar en un sobrediagnóstico y su peso relativo en el TFC puede tener que ser reconsiderado.
Aprovechando una gran cohorte multicéntrica que contenía familiares de pacientes probables con ARVC, el objetivo de este estudio fue determinar el valor incremental del criterio genético TFC para el diagnóstico y la evaluación del riesgo de ARVC.
Resumiendo lo ya expresado, la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (ARVC) se caracteriza por el riesgo de arritmia ventricular (VA) maligna.
ARVC se diagnostica utilizando una serie de pruebas clínicas en los Criterios del Grupo de Trabajo (TFC) basados en el consenso, una de las cuales es la prueba genética.
El propósito de este estudio fue entonces, investigar el valor de las pruebas genéticas en el diagnóstico de ARVC y su relación con la aparición de primer AV maligno.
Se puntuó una cohorte multicéntrica de pacientes con ARVC utilizando el TFC revisado de 2010 con y sin criterio genético, analizando cualquier pérdida o retraso del diagnóstico resultante.
La AV maligna se definió como AV sostenida (≥ 30 segundos de duración a ≥ 100 latidos/min o que requiere intervención).
Se incluyeron 402 sujetos (221 [55 %] varones; 216 [54 %] probandos; 40 [27–51] años de edad en el momento de la presentación) que fueron diagnosticados con ARVC definitiva.
Un total de 232 sujetos (58%) cumplieron con los criterios de las pruebas genéticas.
La eliminación del criterio genético provocó la pérdida del diagnóstico en 18 pacientes (4 %) (11 de 216 probandos [5 %] y 7 de 186 familiares [4 %]) y un retraso del diagnóstico de ≥30 días en 22 pacientes (5 %) ( 21 de 216 probandos [10%] y 1 de 186 parientes [0,5%]).
Un primer AV maligno ocurrió en ningún paciente que perdió el diagnóstico y en 3 pacientes (3 de 216 probandos [1%] y ningún familiar) durante su retraso en el diagnóstico, ninguno fatal.
El análisis de tiempo hasta el evento no mostró diferencias significativas desde el diagnóstico hasta el AV maligno entre los portadores de variantes patogénicas y los no portadores.
Ante estas observaciones los autores propusieron los siguientes conceptos para la discusión:
La última década ha sido testigo de la identificación de variantes patogénicas asociadas con ARVC, y las pruebas genéticas para variantes relacionadas ahora se realizan de forma rutinaria.
A diferencia de todas las demás formas de miocardiopatía, estos resultados de pruebas genéticas son una parte integral de los criterios de diagnóstico para ARVC, contando como un criterio principal para su diagnóstico.
A pesar de la importancia relativa de las pruebas genéticas en el diagnóstico de ARVC, el marco TFC no especifica qué genes deben considerarse causantes de la enfermedad, y determinar la patogenicidad de las variantes es un desafío en el contexto del «ruido genético» de fondo (es decir, presencia de variantes patogénicas en la población sana).
Los resultados de los autores holandeses mostraron que la eliminación de las pruebas genéticas del sistema de puntuación TFC 2010 causa una pérdida o retraso del diagnóstico en el 10% de los pacientes con ARVC (40 de 402).
Si bien este es un número considerable, el número de sujetos que experimentan un desenlace fatal potencial (MVA) durante ese retraso es pequeño (<1% [3 de 402]).
Asimismo, la presencia de una variante patogénica no se asoció significativamente con MVA durante el seguimiento.
Dado que no existe un único criterio estándar para el diagnóstico de ARVC, se requiere una multitud de pruebas clínicas para determinar su diagnóstico definitivo.
El «TFC» resultante se describió por primera vez en 1994 y se revisó en 2010 para aumentar la sensibilidad para la enfermedad temprana.
Cabe destacar que el TFC revisado incluyó pruebas genéticas como un criterio diagnóstico principal junto con otros criterios diagnósticos nuevos (p. ej., la presencia de una duración prolongada de la activación terminal y puntos de corte cuantitativos para las pruebas de imagen).
El valor adicional combinado de estos criterios revisados se probó mediante un análisis post hoc en una cohorte de 108 probandos, pero falta un análisis centrado en el rendimiento del criterio genético dentro de este marco.
Recientemente, Bosman et al mostraron un valor limitado de los criterios genéticos y de antecedentes familiares dentro del marco del TFC, mientras que los criterios arrítmicos y electrocardiográficos proporcionaron una sensibilidad del 100% en su cohorte.
Esto sugiere que no todos los TFC pueden considerarse iguales y que se justifica una evaluación crítica del verdadero valor diagnóstico de estos criterios.
Este estudio mostró que el 10% de los pacientes con ARVC confirmada presentan una pérdida o un retraso de más de 30 días en el diagnóstico tras la eliminación de las pruebas genéticas del marco de TFC.
Cabe destacar que los probandos se basaron más en los criterios genéticos que sus familiares, lo cual es comprensible, ya que los familiares (por definición) cumplen otros criterios de antecedentes familiares no genéticos para la ARVC.
El decepcionante valor diagnóstico de los criterios de las pruebas genéticas puede explicarse por la penetrancia incompleta de la ARVC: simplemente portar una variante patogénica que puede causarla no equivale a desarrollar la miocardiopatía en sí.
Además, se sabe que la penetrancia en familiares depende de la edad y solo un tercio de los familiares desarrollará ARVC.
Esto contrasta marcadamente con las cohortes basadas en la población, donde se estima que la penetrancia de las variantes relacionadas con la ARVC es muy inferior al 10%.
Como tal, se puede concluir que un resultado positivo en las pruebas genéticas puede contribuir al sobrediagnóstico de la displasia al reducir a la mitad el umbral de puntuación para llegar a un diagnóstico.
Si bien este umbral más bajo puede ser útil en la detección temprana de la enfermedad en familiares en riesgo, estos diagnósticos tempranos deben sopesarse frente al riesgo de diagnóstico erróneo en caso de que la patogenicidad de las variantes se clasifique incorrectamente y frente al impacto psicosocial de llegar a un diagnóstico definitivo en aquellos que tal vez nunca experimenten eventos clínicos adversos.
Este estudio no fue diseñado para evaluar ninguno de estos resultados.
Sin embargo, un análisis centrado en la relación entre los resultados de las pruebas genéticas y la AVM puede arrojar luz sobre el valor clínico de los resultados de las pruebas genéticas en el tratamiento de pacientes con ARVC.
Los resultados del estudio holandés mostraron que no se produce AVM en ninguno de los pacientes que dependen de las pruebas genéticas para el diagnóstico de ARVC, y que solo en una minoría de los probandos, durante el retraso en el diagnóstico, se deberían descartar las pruebas genéticas.
Cabe destacar que ninguno de estos AVM fue letal.
Asimismo, la presencia de una variante patogénica no se asoció significativamente con AVM en pacientes en prevención primaria de la cohorte con ARVC.
Estos resultados estuvieron en línea con estudios previos que evaluaron el valor de las pruebas genéticas para la estratificación del riesgo.
En una cohorte de 274 familiares de primer grado de probandos con ARVC, todos los sujetos que experimentaron arritmias ventriculares tuvieron expresión fenotípica de la enfermedad y por lo tanto cumplieron con el TFC independientemente de los antecedentes familiares.
De manera similar, Zorzi et al demostraron que un fenotipo de enfermedad manifiesta era un prerrequisito para las arritmias ventriculares en pacientes con ARVC.
Las pruebas genéticas también se evaluaron como un marcador pronóstico en una «calculadora de riesgo» multicéntrica para arritmias ventriculares, donde las pruebas genéticas no se asociaron significativamente con eventos arrítmicos y quedaron fuera del modelo.
Si bien este hallazgo se replicó en otras cohortes, la presencia de múltiples variantes genéticas se asoció significativamente con un peor pronóstico en pacientes con ARVC.
Además, se publicó previamente un modelo de riesgo específico para el genotipo de la miocardiopatía por fosfolambano, una enfermedad que se asocia tanto con un fenotipo de miocardiopatía arritmogénica como con una dilatada.
Sería interesante comparar los modelos de riesgo disponibles para proporcionar más orientación sobre el enfoque óptimo para la estratificación del riesgo personalizada (y quizás específica para el genotipo).
Según las recomendaciones generales para las pruebas genéticas en miocardiopatías hereditarias, la genotipificación está indicada en un probando que ya cumple los criterios diagnósticos de ARVC y puede considerarse en aquellos con manifestaciones fenotípicas limítrofes, siempre que los resultados sean interpretados por expertos en genética molecular con experiencia en esta miocardiopatía.
En consonancia con estas recomendaciones, los autores creen que la identificación de una probable variante patogénica o patógena es fundamental para el cribado genético en cascada en familiares, la planificación familiar y las asociaciones genotipo-fenotipo (p. ej., el hallazgo de que múltiples variantes patogénicas se asocian con desenlaces malignos) para el cardiólogo tratante.
El papel de las pruebas genéticas en el diagnóstico de la ARVC puede ser menos claro.
En este contexto, se debe tener en cuenta la penetrancia incompleta y la expresividad variable de esta enfermedad: la presencia de una variante patogénica ya llevará a un individuo a mitad de camino hacia el diagnóstico, mientras que solo 1 de cada 3 portadores de la variante desarrollará realmente la enfermedad y 1 de cada 10 familiares desarrollará arritmias.
Por lo tanto, si bien la inclusión de pruebas genéticas en el TFC conduce a una mayor sensibilidad para la enfermedad temprana, esto puede venir a expensas de consecuencias (psicosociales y/o terapéuticas) para los sujetos que nunca desarrollarán un desenlace adverso en
(1) aquellos que tienen una expresión fenotípica leve de la MAVD y
(2) aquellos en quienes los resultados de las pruebas genéticas se malinterpretan y una enfermedad diferente está en juego.
Por lo tanto, los investigadores creen que la presencia de una variante patogénica relacionada con la ARVC puede estar más fuertemente relacionada con el riesgo a priori de desarrollarla en lugar de ser realmente diagnóstica de la enfermedad.
El tiempo medio desde el diagnóstico de ARVC (mediante TFC convencional, es decir, con pruebas genéticas incluidas) hasta la arritmia ventricular en esta cohorte fue de 3 (1-8) años.
Esto es importante, ya que es el tiempo durante el cual los médicos pueden intervenir para prevenir arritmias o controlar la progresión de la enfermedad, por ejemplo, mediante la implementación de medidas preventivas como la restricción del ejercicio.
Dado que ignorar los resultados de las pruebas genéticas solo retrasó ligeramente este intervalo y no se produjeron eventos letales en diagnósticos tardíos o no realizados, la eliminación del genotipado del TFC no parece afectar significativamente el resultado clínico.
Cabe destacar que el impacto de la pérdida del diagnóstico en los probandos en sus respectivas familias en riesgo sigue siendo incierto.
Estudios futuros deberían confirmar estos hallazgos y evaluar más a fondo las ventajas (es decir, el rendimiento del diagnóstico temprano y la capacidad de implementar medidas preventivas como la restricción del ejercicio) y las desventajas (es decir, las repercusiones en pacientes sobrediagnosticados y mal diagnosticados) de las pruebas genéticas en el marco del TFC.
Los autores admitieron limitaciones en este estudio.
Si bien el origen multicéntrico de los datos ayuda a mitigar el sesgo de centro, los datos suelen recopilarse retrospectivamente, lo que podría haber generado sesgo de selección.
Además, el registro contiene principalmente etnias de Europa Occidental, por lo que los resultados podrían no ser extrapolables directamente a otras etnias.
El retraso en alcanzar un diagnóstico definitivo al excluir las pruebas genéticas tiene un amplio rango de tiempo, que va desde 38 días hasta 35 años.
Esto podría reflejar el amplio grado de progresión de la enfermedad, cuya evaluación detallada queda fuera del alcance del presente estudio.
Cabe destacar que la posible pérdida del diagnóstico en un probando podría tener consecuencias perjudiciales para sus respectivos familiares, quienes podrían no ser evaluados y cuya enfermedad podría pasar desapercibida.
En conclusión, la eliminación de las pruebas genéticas del TFC de 2010 conlleva la pérdida o el retraso del diagnóstico de ARVC en el 10 % de los pacientes con diagnóstico confirmado.
Una minoría (1 %) de estos pacientes experimentó una arritmia ventricular potencialmente mortal durante este retraso.
Además, los resultados de las pruebas genéticas no se asociaron con arritmias ventriculares en pacientes con ARVC en prevención primaria.
Estos resultados serán valiosos para los profesionales sanitarios que atienden a estos pacientes y a sus familiares.
* de Brouwer R, Bosman LP, Gripenstedt S, Wilde AAM, van den Berg MP, Peter van Tintelen J, de Boer RA, Te Riele ASJM; Netherlands ACM Registry. Value of genetic testing in the diagnosis and risk stratification of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Heart Rhythm. 2022 Oct;19(10):1659-1665. doi: 10.1016/j.hrthm.2022.05.038. Epub 2022 Jun 7. PMID: 35688345.
