Puntuaciones de riesgo poligénico para enfermedades cardiovasculares y diabetes tipo 2
Autores australianos elaboraron un sistema de Puntuaciones de riesgo poligénico para enfermedades cardiovasculares y diabetes tipo 2 que publicaron en la edición del 2 de diciembre de 2022 de PlOS One y que hoy será comentado en la NOTICIA DEL DÍA.
Una puntuación de riesgo poligénico (PRS POR por sus siglas en inglés) es una medida cuantitativa única para capturar la relación entre múltiples variantes genéticas y un fenotipo.
En la práctica, generalmente se calcula mediante la suma de los recuentos de alelos de riesgo de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP por sus siglas en inglés) ponderados por sus tamaños de efecto.
Una PRS puede explicar el riesgo relativo de contraer una enfermedad en particular en comparación con otras con un genotipo diferente.
Dado que el poder de las puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) ha aumentado sustancialmente en los últimos años debido a la tecnología informática más avanzada y mejores algoritmos computacionales, más estudios han sugerido que las PRS son capaces de identificar aumentos clínicamente significativos en la predicción del riesgo.
Por ejemplo, se desarrolló una PRS para la enfermedad de las arterias coronarias que identificó al 8 % de las personas con un riesgo mayor de 3 veces mayor, lo que es comparable al aumento del riesgo de las mutaciones monogénicas.
El poder discriminatorio de estas PRS, según lo informado por el área bajo la curva característica operativa (AUC) del receptor, generalmente ha sido bastante alto.
Por ejemplo, las PRS desarrolladas por Khera et al. tiene un AUC de 0,81 para enfermedad arterial coronaria y 0,77 para fibrilación auricular; el metaGRS desarrollado por Inouye et al. tiene un AUC de 0,79 para la enfermedad de las arterias coronarias, y Bolli et al. desarrolló una PRS que tiene un AUC de 0,81 para la enfermedad de las arterias coronarias.
Sin embargo, los modelos de predicción utilizados en estos estudios se ajustan por edad y sexo, que son factores de riesgo conocidos para la enfermedad de interés y confunden la asociación entre la PRS y la enfermedad.
Los modelos de referencia en estos estudios, que a menudo incluyen edad, sexo y algunos componentes principales, ya tienen AUC altas.
Si estos estudios no informan las AUC por separado para el modelo de referencia y la PRS, es imposible reconocer cuánto contribuye realmente una PRS a la predicción de la enfermedad.
Además, la comparación de las AUC obtenidas mediante la inclusión de covariables adicionales entre estudios puede ser difícil debido a las diferencias en las distribuciones de edad y sexo de la muestra del estudio.
Una enfermedad con una asociación no lineal con la edad tendrá un AUC diferente en un estudio de personas más jóvenes frente a un estudio de personas mayores.
Esto se debe a que los modelos de referencia (es decir, los modelos de edad y sexo) tienen AUC diferentes.
No conocer las AUC separadas para la PRS y el modelo de referencia dificulta la comparación.
Otro problema con algunos estudios que buscan desarrollar PRS es el uso de casos prevalentes.
Esto puede dar lugar a estimaciones sesgadas de los riesgos de la enfermedad, conocido como sesgo de prevalencia-incidencia, porque los casos graves mueren antes de la inscripción en el estudio o no se encuentran bien para la inscripción en el estudio, dejando solo los casos leves incluidos en el análisis.
En este artículo, el objetivo fue desarrollar PRS para enfermedad arterial coronaria, hipertensión, fibrilación auricular, accidente cerebrovascular y diabetes tipo 2 cuando los efectos de la edad y el sexo estuvieran controlados por diseño.
Crearon deliberadamente un estudio de casos y controles emparejados en el que controlaron la edad y el sexo mediante el muestreo de controles de los datos disponibles y se excluyeron los casos prevalentes para evitar posibles estimaciones erróneas de los riesgos de enfermedades.
Predecir el riesgo de que un individuo desarrolle una enfermedad puede proporcionar un enorme valor en la salud pública.
Permite una intervención temprana y un tratamiento menos costoso al dirigir la detección u otros recursos de salud a los pacientes que están en alto riesgo.
Las puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) son un enfoque prometedor para predecir con precisión el riesgo de desarrollar una enfermedad de un individuo.
El área bajo la curva característica operativa del receptor (AUC) de las PRS en su población a menudo solo se informa para modelos ajustados por edad y sexo, que son factores de riesgo conocidos para la enfermedad de interés y confunden la asociación entre la PRS y la enfermedad. .
Esto dificulta la comparación de PRS entre estudios porque los efectos genéticos no pueden separarse de los efectos de la edad y el sexo (que tienen un AUC alto sin PRS).
En este estudio, se utilizaron datos del Biobanco del Reino Unido y se aplicaron el método de agrupamiento y umbralización apilados y una variación llamada método de agrupamiento máximo y umbralización para desarrollar PRS para predecir enfermedad arterial coronaria, hipertensión, fibrilación auricular, accidente cerebrovascular y diabetes tipo 2.
Se crearon conjuntos de datos de entrenamiento de casos y controles en los que la edad y el sexo se controlaron por diseño.
También se excluyeron los casos prevalentes para evitar una estimación sesgada de los riesgos de enfermedad.
Las PRS de agrupamiento máximo y umbralización requirieron muchos menos polimorfismos de un solo nucleótido para lograr casi la misma capacidad discriminatoria que las PRS de agrupamiento y umbralización apiladas.
Con los conjuntos de datos de prueba, las AUC para las PRS máximas de agrupamiento y umbral fueron 0,599 (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 0,585, 0,613) para la fibrilación auricular, 0,572 (IC del 95 %: 0,560, 0,584) para la arteriopatía coronaria, 0,585 ( IC 95%: 0,564, 0,605) para diabetes tipo 2, 0,559 (IC 95%: 0,550, 0,569) para hipertensión y 0,514 (IC 95%: 0,494, 0,535) para accidente cerebrovascular.
Esto se logró al desarrollar una PRS utilizando un conjunto de datos en el que la edad y el sexo estuvieron controlados por diseño.
En este estudio, se abordaron dos importantes limitaciones de algunos otros estudios que han intentado desarrollar PRS.
Primero, se aseguró de que los modelos PRS no incluyeran los efectos de la edad y el sexo y representaran solo los efectos genéticos.
Para hacer esto, se usó una estrategia de muestreo para crear conjuntos de datos de entrenamiento en los que la edad y el sexo estuvieran controlados por diseño.
Se aseguró de que la relación entre el número de casos y el número de controles fuera la misma en todos los grupos de edad y sexo en los conjuntos de datos de entrenamiento.
Por lo tanto, la selección de SNP (single-nucleotide polymorphisms) y la estimación de sus OR en la etapa de desarrollo de las PRS no pueden verse afectadas por la edad y el sexo.
Es importante destacar que las AUC para los PRS en los conjuntos de datos de prueba se deben únicamente a efectos genéticos y no están infladas por la inclusión de la edad y el sexo en el modelo.
Por ejemplo, en el conjunto de datos de prueba para la fibrilación auricular, el AUC para un modelo base con edad y sexo fue de 0,711, mientras que el AUC para el PRS solo fue de 0,613.
Si se presentara el AUC para PRS, edad y sexo –como otros autores han hecho–sería 0.738.
Este AUC ajustado por edad y sexo a menudo se ha informado sin hacerlo también un AUC solo para la PRS, lo que dificulta la comprensión de la contribución de la PRS a la predicción de la enfermedad.
En segundo lugar, en otros estudios, la inclusión de casos prevalentes podría dar lugar a una estimación sesgada de los riesgos de enfermedad porque los casos graves o mortales no tienen la oportunidad de incluirse en el análisis.
Al excluir los casos prevalentes, se aseguró de que los riesgos de enfermedad no sean mal estimados.
El gran tamaño del Biobanco del Reino Unido ha significado que se lograron grandes tamaños de muestra utilizando la incidencia de casos.
Los resultados sugieren que las PRS desarrolladas en este estudio tuvieron un poder discriminatorio moderado para incidencia de fibrilación auricular (AUC = 0,613), enfermedad arterial coronaria (AUC = 0,587) y diabetes tipo 2 (AUC = 0,595).
Las PRS no pudieron predecir el riesgo de accidente cerebrovascular.
Se ha señalado en un estudio anterior que la PRS para el accidente cerebrovascular es menos predictiva que la PRS para otras enfermedades comunes porque el accidente cerebrovascular es una enfermedad más heterogénea.
Incluir más variantes en una PRS puede mejorar su desempeño predictivo, incluso si la mayoría de las variantes tienen tamaños de efecto muy pequeños.
Si bien esto es consistente con los hallazgos de que las SCT PRS tienen un mejor rendimiento que las maxCT PRS, también se debe tener en cuenta el costo y la practicidad de implementar estas PRS en la práctica clínica.
Encontrar el equilibrio entre el rendimiento y la practicidad es crucial para una implementación exitosa.
Se descubrió que maxCT PRS podría ser un buen candidato para este propósito porque la cantidad de SNP es mucho más manejable (p. ej., para la fibrilación auricular, 265 SNP para maxCT PRS frente a 216 837 SNP para SCT PRS) sin sacrificar demasiado la el rendimiento de predicción (p. ej., AUC de 0,599 con maxCT frente a 0,613 con SCT para fibrilación auricular).
La simulación y el análisis de datos reales han demostrado que maxCT supera al método de agrupamiento y umbralización más utilizado.
Una limitación potencial del estudio es que se utilizaron estadísticas resumidas de GWAS que no coincidieron por edad y sexo.
Este enfoque reducirá potencialmente el rendimiento de las PRS.
Se utilizaron estadísticas resumidas externas en lugar de obtenerlas utilizando un conjunto de reserva del Biobanco del Reino Unido para poder maximizar las muestras disponibles para el análisis.
Si bien los pesos de las estadísticas de resumen se utilizan en las PRS de maxCT, se seleccionaron los SNP utilizando los datos de entrenamiento, que se emparejan por edad y sexo.
Para los SCT PRS, los pesos finales de los SNP se obtienen ajustando una regresión penalizada utilizando los datos de entrenamiento.
La enfermedad cardiovascular más común es la enfermedad de las arterias coronarias (CAD), que implica la reducción del flujo sanguíneo al músculo cardíaco debido a la acumulación de placa (aterosclerosis) en las arterias del corazón.
Los factores de riesgo clínicos incluyen presión arterial alta, tabaquismo, diabetes, falta de ejercicio, obesidad, colesterol alto en sangre, dieta deficiente, depresión y exceso de alcohol.
De manera similar, la diabetes tipo 2 ocurre principalmente como resultado de factores de riesgo modificables.
Por lo tanto, la predicción precisa del riesgo para el desarrollo de estas enfermedades permite una intervención temprana, incluidos los recursos educativos para impulsar la modificación del comportamiento, a los pacientes que se encuentran en alto riesgo.
Los puntajes de predicción de riesgo clínico establecidos, por ejemplo, los puntajes de riesgo de Framingham, están diseñados para su uso en personas mayores de 30 años y algunos estudios han demostrado que las personas con PRS alto tenían un riesgo similar al de las personas con hipercolesterolemia familiar (un trastorno genético que aumenta la probabilidad de enfermedad de las arterias coronarias), aunque sus niveles de colesterol y otros factores de riesgo tradicionales eran normales.
Como resultado, es posible que las personas con alto riesgo genético de enfermedad de las arterias coronarias no reciban asesoramiento oportuno debido a la limitación de las herramientas de riesgo clínico.
Debido a que una PRS se basa en el ADN de la línea germinal, puede usarse potencialmente mucho antes que las herramientas de predicción de riesgos convencionales.
La identificación temprana de individuos con mayor riesgo genético podría conducir a estrategias de prevención a edades más tempranas y ahorros significativos en mortalidad y costos de tratamiento.
Com conclusión, se desarrolló PRS y se evaluaó su desempeño predictivo para enfermedad arterial coronaria, hipertensión, fibrilación auricular, accidente cerebrovascular y diabetes tipo 2.
Usando una estrategia de muestreo, los efectos de la edad y el sexo han sido controlados por diseño y no afectaron el desarrollo de las PRS.
Los rendimientos predictivos se informaron como sus AUC reales, no como AUC que incluyen los efectos de la edad y el sexo.
Estas PRS tienen un poder predictivo moderado para predecir incidentes de enfermedad arterial coronaria, fibrilación auricular y diabetes tipo 2.
Se deben investigar más estudios para examinar la utilidad clínica de PRS para mejorar las predicciones de riesgo para estas enfermedades.
* Wong CK, Makalic E, Dite GS, Whiting L, Murphy NM, Hopper JL, Allman R. Polygenic risk scores for cardiovascular diseases and type 2 diabetes. PLoS One. 2022 Dec 2;17(12):e0278764. doi: 10.1371/journal.pone.0278764. PMID: 36459520.
