Receptores de proteínas natriuréticas, fibrosis selectiva auricular y FA.
El Dr. Stanley Nattel, se desempeña como Director de la Cátedra Paul-David de electrofisiología cardiovascular en la Université de Montréal y es Asesor Clínico, de Fibrilación Auricular de Xention Limited, una compañía biofarmacéutica, que descubre y desarrolla terapias novedosas para el tratamiento de la fibrilación auricular utilizando su plataforma patentada de descubrimiento y desarrollo de fármacos de canales iónicos. Fue Director Científico del Centro de Investigación del Instituto del Corazón de Montreal desde 1990 hasta el 2004.
Tiene sobrados y aquilatados antecedentes académicos para leer detenidamente su Editorial en el Cardiovascular Research del 21 de noviembre que comenta una investigación de Rahmutula et al en el mismo número de la Revista sobre el papel potencial de los receptores de proteínas natriuréticas y la fibrosis selectiva auricular en la fibrilación auricular*.
Señala Nattel introduciéndose en el tema que la fibrilación auricular (FA) es una causa importante de morbilidad, mortalidad y accidente cerebrovascular prevenible de la población y que los mecanismos subyacentes se encuentran bajo investigación activa, con el objetivo de comprender mejor la fisiopatología y, por lo tanto, mejorar las opciones terapéuticas.
En tal sentido la fibrosis cardíaca juega un papel importante en la aparición de AF y su respuesta al tratamiento cuando se convierte en blanco de las opciones terapéuticas.
Comenta que las aurículas parecen ser particularmente propensas a la fibrosis.
Por ejemplo, en perros con remodelación cardíaca debido a insuficiencia cardíaca taquicardiomiopática, el contenido de tejido fibroso auricular aumenta mucho más que el ventricular, alcanzando más de 20 veces el nivel ventricular, acompañado por una mayor fosforilación de las proteín quinasas activadas por mitógenos y transformando el factor de crecimiento-ß (TGF-ß) en las aurículas.
Ratones transgénicos activos diseñados para sobreexpresar constitutivamente el TGF-ß muestran una prominente fibrosis selectiva auricular y una susceptibilidad a la FA, a pesar de una expresión transgénica similar tanto en las aurículas como en los ventrículos.
La base de la susceptibilidad auricular particular a la fibrosis es poco conocida, y podría proporcionar pistas sobre nuevas intervenciones para la prevención de la fibrosis y le otorgaría valor en el manejo de la FA.
Consistentes con los datos de remodelación in vivo, los fibroblastos auriculares (AFB por sus siglas en inglés) son más susceptibles que los ventriculares (VFB ídem) a la estimulación mediante una variedad de intervenciones profibróticas.
Los estudios in vitro sugieren que las diferencias del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF por sus siglas en inglés) podrían contribuir al AFB en relación a las respuestas diferenciales de los VFB, coincidiendo con hallazgos recientes que muestran una importante contribución in vivo de la señalización corriente abajo (downstream) a PDGF en la fibrosis auricular que promueve la FA.
El trabajo en tejidos humanos y ratones con sobreexpresión de TGF-ß por Rahmutula et al que editorializa Nattel, apuntó a un papel principal del TGF –ß en la fibrosis auricular diferencial.
También se refiere al péptido natriurético auricular (ANP por sus siglas en inglés) que se produce principalmente en las aurículas a partir de un precursor, principalmente a través de una convertasa conocida como corin.
La ANP tiene una acción natriurética-diurética prominente en los riñones, junto con acciones hipertróficas y antihipertensivas.
En consecuencia, la deficiencia de corina causa hipertensión y enfermedades del corazón.
La ANP se elimina mediante la unión al receptor de péptido natriurético (NPR por sus siglas en inglés) de tipo C (NPR-C), seguida de la internalización y la degradación lisosomal, así como de la degradación inducida por neprilisina.
Algunos de los efectos beneficiosos de la inhibición dual de la angiotensina-neprilisina por el sacubitrilo en la insuficiencia cardíaca pueden deberse a la reducción de la degradación / acumulación de ANP.
Nattel señala que Rahmutula et al presentan una interesante y elegante serie de estudios que explotan modelos de ratones transgénicos para examinar las posibles interacciones entre NPR y TGF-ß en la fibrosis auricular selectiva y el desarrollo de FA. estudiando el efecto del knockout del receptor NPR-C en 2 modelos de ratones profibróticos, con sobreactivación de TGF-ß y constricción aórtica transversal (TAC por sus siglas en inglés).
En ambos modelos, la eliminación de NRP-C suprimió la fibrosis auricular y los aumentos de inducibilidad de la FA.
Los estudios in vitro indicaron que la desactivación de NPR-C aumenta la señalización de NPR-A en los fibroblastos auriculares AFB que sobreexpresan TGF-ß, junto con la expresión reducida de genes y proteínas del colágeno-1; los autores plantearon la hipótesis de que una señalización ANP mejorada a través de NPR-A debido a la reducción del aclaramiento de ANP podría ser responsable de los efectos antifibróticos de la inactivación de NRP-C.
La identificación de los mecanismos subyacentes a la fibrosis selectiva auricular tiene el potencial de identificar nuevas dianas moleculares para la terapia anti-AF, que podrían complementar las técnicas basadas en catéter para abordar las consecuencias de la fibrosis auricular.
Existe evidencia convincente de un papel de ANP en la FA, y por lo tanto, una mejor comprensión de su papel y los diversos receptores del péptido natriurético en la remodelación auricular sería claramente valiosa para lograr el control de la arritmia.
El estudio de Rahmutula et al es un paso útil en esta dirección, que apunta a la interacción molecular entre ANP y TGF-ß en la fibrosis auricular y la patogénesis de la FA.
Esta área es claramente compleja y se necesita mucho más trabajo para comprender las contribuciones de las proteínas natriuréticas y sus receptores en la remodelación cardíaca, particularmente en relación con esta arritmia.
* Nattel S. Natriuretic Protein Receptors and Atrial Selective Fibrosis: Potential Role in Atrial Fibrillation. Cardiovasc Res. 2018 Nov 21. doi: 10.1093/cvr/cvy287. [Epub ahead of print]
