Relación entre la ingesta materna de folatos y la ocurrencia de cardiopatías congénitas
En la edición del 9 de agosto de 2023 de Nutriens, investigadores chinos publicaron sus observaciones respecto a la asociación de la ingesta materna de folato y los genes MTHFD1 y MTHFD2 de la descendencia con la aparición de cardiopatías congénitas*.
Este texto será comentado hoy en la NOTICIA DEL DÍA.
Introduciéndose en la temática, los autores manifiestan que el defecto cardíaco congénito (CHD por sus siglas en inglés) es la malformación congénita más frecuente en todo el mundo y se ha convertido en la principal causa de muerte entre niños menores de cinco años en China.
Si bien las intervenciones quirúrgicas han mejorado las tasas de supervivencia, los pacientes con enfermedad congénita a menudo experimentan complicaciones cardiovasculares y sistémicas a largo plazo, lo que genera cargas económicas sustanciales.
Sin embargo, las causas y mecanismos subyacentes son complejos y no están completamente dilucidados.
La evidencia disponible indicó que tanto los factores genéticos como ambientales contribuyen a su desarrollo.
En consecuencia, investigar la etiología de la enfermedad congénita tiene una inmensa importancia social y económica.
La división celular y la formación de tejidos son procesos cruciales durante el desarrollo embrionario.
El ácido fólico, un componente esencial para la síntesis y reparación del ADN, juega un papel vital en estos procesos.
Por lo tanto, garantizar un suministro adecuado de ácido fólico es imperativo para el desarrollo embrionario normal.
Un estudio realizado en Beijing, China, demostró la eficacia de la suplementación materna con ácido fólico (SAF) para prevenir la enfermedad congénita en la descendencia, particularmente en los casos críticos.
Sin embargo, las investigaciones realizadas en Canadá y Noruega arrojaron resultados contrastantes y no mostraron ninguna asociación entre la SAF materna y estas enfermedades en la descendencia, aunque indicaron un mayor riesgo de defectos del tabique.
Estas discrepancias podrían atribuirse a varios factores:
(1) variaciones en el momento del SAF materno, ya que algunas madres inician la ingesta de ácido fólico en una etapa avanzada del embarazo;
(2) inconsistencias en los subtipos específicos de enfermedad congénita investigados y la ausencia de criterios de diagnóstico estandarizados en diferentes estudios; y
(3) la posibilidad de que la SAF materna solo prevenga ciertos subtipos de enfermedad sin tener efecto sobre otros.
En un esfuerzo por salvaguardar el bienestar de las mujeres embarazadas y los fetos en China, se ha implementado una política de ácido fólico.
Esta política permite que las mujeres embarazadas reciban suplementos de ácido fólico antes de la concepción, durante el embarazo y después del parto.
La dosis específica de ácido fólico se determina en función de las condiciones individuales de salud y embarazo de cada mujer.
Aunque esta política ha dado lugar a un aumento del uso de ácido fólico entre las mujeres embarazadas, su cumplimiento sigue estando influenciado por varios factores.
Las investigaciones indicaron que los aspectos socioeconómicos, como el nivel educativo y la situación financiera familiar, desempeñaban un papel en la determinación de la ingesta de ácido fólico entre las mujeres embarazadas.
Otro factor importante que contribuyó a las bajas tasas de cumplimiento fue la comprensión inadecuada del ácido fólico entre las mujeres embarazadas en China.
Para abordar estos problemas, este estudio tuvo como objetivo categorizar el momento de los subtipos maternos de SAF y CHD (por sus siglas en inglés de congenital heart disease), con el fin de explorar su asociación de una manera más integral y minimizar las limitaciones existentes.
Los genes de metilentetrahidrofolato deshidrogenasa 1 (MTHFD1) y MTHFD2, a pesar de su importancia en el metabolismo del folato de un solo carbono, recibieron menos atención.
El gen MTHFD1 codifica una enzima trifuncional que cataliza la interconversión de derivados de tetrahidrofolato de un solo carbono.
El gen MTHFD2 codifica una enzima bifuncional mitocondrial codificada por núcleo con actividades de metilentetrahidrofolato deshidrogenasa y metiltetrahidrofolato ciclohidrolasa.
Las alteraciones en la función de los genes MTHFD1 y MTHFD2, causadas por mutaciones o anomalías, pueden interferir con el metabolismo del ácido fólico y tener efectos adversos en los procesos biológicos celulares.
Estudios previos sugirieron que las variaciones genéticas en los genes MTHFD1 y MTHFD2 pueden contribuir a la aparición y desarrollo de enfermedades congénitas.
En particular, un estudio que utilizó un modelo de ratón observó que la deficiencia en la MTHFD1 sintetasa se asociaba con una mayor incidencia de enfermedad congénita, en particular defectos del tabique ventricular (VSD por sus siglas en inglés de ventricular septum defects).
Esta deficiencia afectó el crecimiento del miocardio al inhibir la síntesis de purinas en el tejido embrionario que se divide rápidamente y afectar la replicación del ADN, limitando así la proliferación celular.
Con base en estos hallazgos, es razonable creer que los genes MTHFD1 y MTHFD2 pueden influir en la aparición y progresión de la enfermedad.
Sin embargo, el estudio actual sólo se centró en la relación entre ciertos loci de los genes MTHFD1 y MTHFD2 (G1958A/rs2236225, rs1950902, etc.) y CHD (congenital heart diseases).
Por lo tanto, este estudio tuvo como objetivo analizar exhaustivamente los loci de los genes MTHFD1 y MTHFD2 e investigar más a fondo la interacción entre la SAF materna y los genes MTHFD1 y MTHFD2 en relación con la enfermedad congénita.
Los resultados de este estudio proporcionarán una base teórica para una detección más eficiente de grupos de alto riesgo y el desarrollo de intervenciones más efectivas en el futuro.
Sobre la base de los antecedentes antes mencionados, este estudio tuvo como objetivo centrarse en varios aspectos clave.
En primer lugar, su objetivo fue analizar la asociación entre el SAF materno y la enfermedad congénita, considerando tanto la aparición general como los subtipos específicos de enfermedad.
Además, el estudio buscó investigar la relación entre el momento de la ingesta de ácido fólico y su efectividad para prevenir la ocurrencia de anomalías.
En segundo lugar, la investigación evaluó la conexión entre las variaciones en los genes MTHFD1 y MTHFD2 de la descendencia y la aparición de enfermedad congénita, abarcando varios subtipos de la enfermedad.
Por último, el estudio tuvo como objetivo explorar el impacto potencial de las interacciones entre la FAS materna y los genes MTHFD1 y MTHFD2 de la descendencia en la incidencia de este tipo de enfermedades.
Entonces, la evidencia existente respalda que las cardiopatías congénitas (CHD) se asocian con una combinación de factores ambientales y genéticos.
Con base en esto, este estudio tuvo como objetivo evaluar la asociación de la suplementación materna con ácido fólico (SAF), las variaciones genéticas en los genes de la metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (MTHFD)1 y MTHFD2 de la descendencia, y sus interacciones con la enfermedad congénita y sus subtipos.
Se llevó a cabo un estudio de casos y controles en un hospital, que incluyó 620 casos con cardiopatías congénitas y 620 niños sanos.
Se demostró que la ausencia de SAF se asociaba significativamente con un mayor riesgo de cardiopatías congénitas y sus subtipos, como la comunicación interauricular (CIA).
El SAF durante el primer y segundo trimestre se asoció con un riesgo significativamente mayor de enfermedad congénita en la descendencia en comparación con el SAF durante los tres meses previos a la concepción.
Los polimorfismos de los genes MTHFD1 y MTHFD2 de la descendencia en rs2236222, rs11849530 y rs828858 se asociaron significativamente con el riesgo de cardiopatía.
Además, se observó una interacción significativamente positiva entre la SAF materna y la variación genética en rs828858 para el riesgo de enfermedad congénita.
Estos hallazgos sugirieron que las mujeres embarazadas deberían considerar cuidadosamente el momento de la SAF, y que las personas con mayor riesgo genético pueden beneficiarse de la suplementación específica como medida preventiva contra la aparición de cardiopatías.
Desde su introducción, la SAF perinatal fue reconocida por su eficacia y seguridad.
Si bien existen algunas consideraciones teóricas, como la interacción entre el SAF alto y la vitamina B12, con respecto a la anemia, la cognición y el metabolismo, no se han identificado efectos adversos con el SAF moderado.
Las mujeres embarazadas se benefician de la SAF ya que ayuda a prevenir la anemia por deficiencia de hierro, la preeclampsia, la diabetes gestacional y otras complicaciones.
Las malformaciones del tubo neural en niños se encuentran entre los efectos preventivos más comunes de la SAF perinatal.
Además, mostró un efecto protector contra las enfermedades cardiovasculares.
Este estudio proporcionó evidencia que respalda la asociación entre la SAF materna y las anomalías congénitas y el ASD (atrial septal defect).
Los odds ratios ajustados (ORa) para enfermedad congénita y ASD fueron 0,51 (IC 95%: 0,34–0,77) y 0,33 (IC 95%: 0,19–0,58), respectivamente, lo que indica una reducción potencial en el riesgo de enfermedad con SAF materna.
Estos resultados fueron consistentes con estudios similares, lo que sugiere que la SAF materna disminuye el riesgo de cardiopatía congénita y sus subtipos.
El mecanismo detrás de este efecto puede implicar potentes propiedades antioxidantes y antitrombóticas, mejora de la disfunción endotelial o prevención de niveles bajos de ácido fólico materno, que pueden conducir a la acumulación de homocisteína e interferir con el desarrollo normal de la cresta neural cardíaca.
Sin embargo, el estudio no encontró ningún impacto del SAF materno en la comunicación interventricular (VSD por sus siglas en inglés) y el conducto arterioso persistente (CAP), lo que podría atribuirse al tamaño limitado de la muestra.
Es de destacar que la SAF durante el primer y segundo trimestre aumentó el riesgo de enfermedad congénita en comparación con la suplementación tres meses antes de la concepción.
Se observaron resultados similares para ASD, VSD y PDA.
Investigaciones previas indicaron que la SAF antes de la concepción reduce el riesgo de aborto espontáneo, anomalías cromosómicas y defectos congénitos en comparación con la suplementación después de la concepción, con una concentración materna óptima de ácido fólico.
Sin embargo, en ciertas regiones de China, las mujeres limitaron el conocimiento y el uso del ácido fólico, lo que llevó a una alta prevalencia de deficiencia de ácido fólico.
Estos hallazgos subrayaron la importancia de promover la concienciación y el uso adecuado del ácido fólico, proporcionando una nueva base teórica para guiar el momento de su consumo en el futuro.
Varios estudios establecieron asociaciones entre las variantes de los genes MTHFD1 y MTHFD2 y diversas afecciones de salud como cáncer, labio leporino y paladar hendido, síndrome de Down y aborto espontáneo.
Este estudio se centró en la cardiopatía congénita y sus subtipos como resultados de interés.
Se descubrió que las variantes genéticas rs2236222 y rs11849530 en el gen MTHFD1, así como rs828858 en el gen MTHFD2, estaban relacionadas con el riesgo de cardiopatía.
Específicamente, estos tres loci genéticos fueron estadísticamente significativos para ASD y VSD, mientras que no se observaron loci significativos en el grupo de PDA.
Estos resultados se alinearon con estudios previos.
MacFarlane et al. demostraron que la inserción de un vector de trampa genética en el gen MTHFD1 interrumpió la actividad de la formiltetrahidrofolato sintasa, lo que provocó la muerte embrionaria en ratones.
Beaudin et al. corroboró aún más estos hallazgos.
En cuanto al gen MTHFD2, Di Pietro et al. descubrió que los ratones knockout homocigotos experimentaban muerte intrauterina.
Los estudios que investigaron la asociación entre los polimorfismos en estos dos genes y las cardiopatías revelaron un vínculo entre el gen embrionario MTHFD1 y la incidencia de estas enfermedades, pero ningún estudio relevante ha explorado la relación entre el gen MTHFD2 y estas anomalías.
En particular, se descubrió que la proteína variante Arg653Gln en el gen MTHFD1 tiene una vida media más corta que la proteína de tipo salvaje, lo que afecta el metabolismo de los nucleótidos celulares.
Las investigaciones poblacionales indicaron además que la variante Arg653Gln en el gen MTHFD1 aumentaba el riesgo de defecto valvular, estenosis aórtica y defectos conotruncales.
Sin embargo, los resultados de algunos estudios, incluidos los de Shaw GM et al., Gong D et al. y Khatami M et al., no respaldaron la asociación entre rs2236222, rs11849530, rs828858 y CHD.
Este estudio proporciona información adicional sobre la comprensión futura de la patogénesis de las cardiopatías congénitas y se requiere una mayor validación en diversas poblaciones para confirmar estos loci genéticos como posibles factores de riesgo de enfermedad congénita en la descendencia.
Este estudio también examinó la interacción entre la ingesta de ácido fólico y el locus rs828858 del gen MTHFD2 en relación con la aparición de estas cardiopatías.
Investigaciones previas demostraron un fuerte efecto sinérgico entre el gen MTHFD1 y la SAF materno en la ocurrencia de cardiopatías.
Estudios anteriores que utilizaron modelos de gallinas indicaron que la deficiencia de ácido fólico en gallinas podría aumentar significativamente la expresión del gen MTHFD2 en su descendencia, lo que sugiere una posible correlación entre la SAF materna y la expresión del gen MTHFD2 en la prole.
Sin embargo, hubo investigaciones limitadas disponibles para determinar objetivamente la interacción entre el gen MTHFD2 y FAS en relación con las cardiopatías.
Los mecanismos propuestos en este estudio fueron los siguientes:
En primer lugar, el gen MTHFD2 desempeñó un papel fundamental en la síntesis de ácidos nucleicos y la respuesta al estrés. La SAF dentro de esta vía puede influir en la progresión de la respuesta al estrés, afectando así el desarrollo de cardiopatías.
Además, SAF puede afectar la metilación de la metionina, mientras que las enzimas codificadas por el gen MTHFD2 están involucradas en los ciclos de la metionina y el ácido fólico, lo que sugiere una posible interacción entre ellos.
Sin embargo, fue necesaria una mayor investigación mediante experimentos con animales para dilucidar los mecanismos específicos implicados.
Este estudio tuvo la ventaja de investigar a fondo la conexión entre los genes MTHFD1 y MTHFD2 y las cardiopatías congénitas, incluidos sus subtipos, junto con la interacción con la SAF materno.
Además, se prestó atención a examinar la asociación entre el momento de la suplementación y el riesgo de anomalías congénitas y sus subtipos.
El objetivo fue obtener más conocimientos sobre la patogénesis de estas enfermedades teniendo en cuenta la interacción entre factores genéticos y ambientales.
Sin embargo, había ciertas limitaciones que reconocer.
En primer lugar, el diseño de estudio adoptado para esta investigación fue un estudio de casos y controles en un hospital.
Tanto el grupo de casos como el de control se seleccionaron de diferentes departamentos dentro del mismo hospital, lo que potencialmente restringe la generalización de los hallazgos.
Dada la disparidad en las características iniciales entre los grupos de casos y controles, se realizaron ajustes para investigar el impacto de los polimorfismos de los genes SAF materno, MTHFD1 y MTHFD2 de la progenie, junto con sus interacciones, en la cardiopatía congénita.
En segundo lugar, debido al tamaño limitado de la muestra, no fue posible explorar la interacción entre el SAF materno y los genes MTHFD1 y MTHFD2 para cada subtipo, ni obtener información sobre la influencia de dichos factores genéticos paternos en la enfermedad congénita de la descendencia.
En tercer lugar, en lo que respecta a los factores de confusión, este estudio abordó ampliamente los factores ambientales maternos con fundamentos epidemiológicos establecidos en la literatura existente.
Sin embargo, no se pudieron descartar por completo algunos otros factores ambientales que influyen en estas cadiopatías, no incluidos en este estudio.
En cuarto lugar, debido a las limitaciones en el diseño del estudio, durante la investigación no se pudo registrar con precisión la dosis exacta y la frecuencia de la exposición materna a factores ambientales perinatales relacionados con el embarazo.
Este aspecto puede potencialmente oscurecer el impacto genuino de los factores de exposición materna.
Por último, este estudio sólo puede inferir asociaciones entre factores ambientales y genéticos y no puede establecer relaciones causales precisas.
Las investigaciones futuras deberían incluir experimentos con animales y estudios de cohortes para validar las conexiones entre estos factores y las cardiopatías congénitas.
Los autores concluyen que en individuos de ascendencia china, este estudio identificó asociaciones entre el riesgo de anomalías congénitas y sus subtipos, la disponibilidad de suplementos de ácido fólico y el momento del inicio de su administración.
Además, se encontraron asociaciones significativas entre las variaciones genéticas en rs2236222, rs11849530 y rs828858 en los genes MTHFD1 y MTHFD2 y el riesgo de cardiopatías congénitas de la descendencia.
En particular, se observó una interacción multiplicativa entre rs828858 y SAF materno en relación con el riesgo de cardiopatías.
Los análisis estratificados indicaron además que la suplementación con ácido fólico puede mitigar el riesgo que plantean las mutaciones genéticas.
Estos hallazgos sugieren que las mujeres embarazadas deben considerar cuidadosamente el momento de la suplementación con ácido fólico, y las personas con mayor riesgo genético pueden beneficiarse de la suplementación específica con ácido fólico como medida preventiva contra la ocurrencia de cardiopatías.
* Liu H, Ou J, Chen Y, Chen Q, Luo M, Wang T, Qin J. Association of Maternal Folate Intake and Offspring MTHFD1 and MTHFD2 Genes with Congenital Heart Disease. Nutrients. 2023 Aug 9;15(16):3502. doi: 10.3390/nu15163502. PMID: 37630697; PMCID: PMC10458540.
