Resistencia a la insulina y mortalidad (global y CV) en pacientes con enfermedad hepática esteatótica asociada a disfunción metabólica
Investigadores chinos realizaron un estudio comparativo que analizó el rol de la resistencia a la insulina y la esteatosis hepática en relación a la mortalidad global y cardiovascular en una población de pacientes del NHANES (por sus siglas en inglés de National Health and Nutrition Examination Survey), una encuesta de salud que monitorizó el estado de salud y nutrición de adultos y niños en Estados Unidos y publicaron sus hallazgos en la edición del 9 de mayo de 2025 del Cardiovascular Diabetology*.
La NOTICIA DEL DÍA de hoy se ocupará de comentar las observaciones de esta investigación.
Introduciendo el tema, los autores señalaron que la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD por sus siglas en inglés de metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease), anteriormente denominada enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD por sus siglas en inglés de non-alcoholic fatty liver disease), ha sido reconocida mundialmente como la enfermedad hepática crónica más prevalente.
Su prevalencia global ha aumentado drásticamente, del 25,5 % antes de 2005 al 37,8 % después de 2016.
En 2023, el término MASLD se adoptó mediante un proceso de consenso Delphi (técnica de consulta iterativa que utiliza la opinión de un grupo de expertos para llegar a un consenso sobre un tema específico), enfatizando que la acumulación de grasa hepática se atribuye principalmente a la desregulación metabólica en lugar de otras etiologías secundarias.
Debido a que la MASLD se asocia con complicaciones hepáticas y sistémicas, incluida la progresión a cirrosis, carcinoma hepatocelular y mayor riesgo cardiovascular, se ha convertido en una carga significativa para la salud pública.
Un sello distintivo de MASLD es la resistencia a la insulina (RI).
La RI no solo promueve la esteatosis hepática sino que también exacerba la disfunción metabólica sistémica, lo que aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) y diabetes tipo 2, y en última instancia conduce a una mayor mortalidad.
Aunque la técnica de pinza euglucémica hiperinsulinémica (que consiste en administrar insulina por vía intravenosa para elevar la concentración plasmática a un nivel hiperinsulinémico, mientras se monitoriza la glucosa y se mantiene en un nivel euglucémico (normal) mediante infusión intravenosa de glucosa), es el estándar de oro para la evaluación de la RI, su complejidad y los riesgos asociados la hacen inadecuada para estudios clínicos a gran escala.
En consecuencia, se han desarrollado marcadores sustitutos para la RI, incluida la evaluación del modelo homeostático de la resistencia a la insulina (HOMA-IR por sus siglas en inglés de homeostatic model assessment of insulin resistance) y el índice de triglicéridos-glucosa (TyG).
Se ha descubierto que el HOMA-IR y el índice TyG están asociados con el pronóstico en varias poblaciones, incluidos los pacientes con diabetes, enfermedad cardíaca coronaria e hipertensión.
Además, la obesidad es otro factor de riesgo clave para MASLD.
La evidencia sugiere que la combinación del índice TyG con índices relacionados con la obesidad, como el índice TyG-circunferencia de la cintura (TyG-WC), el índice TyG-masa corporal (TyG-IMC) y el índice TyG-ratio cintura-altura (TyG-WHtR), mejora la precisión predictiva en comparación con el índice TyG solo.
A pesar del vínculo bien establecido entre RI y MASLD, el valor pronóstico comparativo de diferentes sustitutos de RI para predecir la mortalidad por todas las causas y la mortalidad cardiovascular sigue sin ser explorado.
Este estudio tuvo como objetivo evaluar el posible papel pronóstico de diversos indicadores indirectos de RI (HOMA-IR, TyG, TyG-WC, TyG-BMI, TyG-WHtR) en pacientes con MASLD.
Estos hallazgos podrían aportar nuevos conocimientos para refinar la estratificación del riesgo e informar futuras guías clínicas, facilitando estrategias de manejo más personalizadas para la MASLD.
En resumen, la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD) está estrechamente relacionada con la resistencia a la insulina (RI).
Sin embargo, el valor pronóstico de diferentes indicadores alternativos de aquélla en pacientes con MASLD sigue siendo incierto.
Este estudio, así, tuvo como objetivo evaluar la asociación entre diversos índices de RI y la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad cardiovascular en pacientes con MASLD.
A tales efectos fueron incluídos un total de 8753 adultos ≥ 20 años con MASLD de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES, 2003-2018), y sus datos de mortalidad se obtuvieron del Índice Nacional de Muertes (NDI por sus siglas en inglés de National Death Index).
Los sustitutos de resistencia a la insulina [incluidos el índice de triglicéridos-glucosa (TyG), el índice de masa corporal TyG (TyG-IMC), el índice de circunferencia de cintura TyG, el índice de relación cintura-talla TyG y la Evaluación del Modelo Homeostático para IR] se estratificaron en cuartiles.
Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox, análisis de curvas de la curva característica operativa del receptor (ROC), spline cúbico restringido (RCS), análisis de mediación y análisis de subgrupos para explorar las asociaciones entre estos índices y la mortalidad por todas las causas, así como la mortalidad cardiovascular en pacientes con MASLD.
Durante una mediana de seguimiento de 98 meses, se observaron 1234 muertes, incluidas 409 muertes relacionadas con enfermedades cardiovasculares (ECV).
En el modelo completamente ajustado, los cuartiles más altos de los índices relacionados con TyG se asociaron significativamente con un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas en pacientes con MASLD.
Además, el índice TyG-IMC se asoció tanto con la mortalidad por todas las causas como con la mortalidad por ECV [mortalidad por todas las causas: HR (IC del 95%) 2,84 (1,73–4,67), P < 0,001; mortalidad por ECV: HR (IC del 95%) 5,32 (2,26–12,49), P < 0,001].
Los análisis RCS indicaron una relación en forma de U entre el TyG-IMC y la mortalidad, con un valor umbral de 270,49.
Los análisis de subgrupos demostraron que los índices relacionados con TyG tuvieron asociaciones más fuertes con la mortalidad en pacientes ancianos con MASLD.
Al poner en consideración los hallazgos encontrados, los autores destacaron que este estudio exploró las asociaciones entre varios índices sustitutos de RI y la mortalidad por todas las causas y la mortalidad cardiovascular en la población MASLD de una comunidad estadounidense.
Tras ajustar por múltiples covariables en los análisis de regresión de Cox y RCS, se observó que el índice TyG-IMC se asociaba significativamente tanto con la mortalidad por todas las causas como con la mortalidad cardiovascular, mostrando una relación en forma de U.
Además, los análisis del efecto umbral identificaron un punto de inflexión de 270,49 para el índice TyG-IMC con respecto a ambos resultados de mortalidad, lo que sugiere que valores superiores o inferiores a este umbral pueden aumentar el riesgo de muerte en esta población.
Por el contrario, los índices TyG, TyG-WC y TyG-WHtR solo se asociaron significativamente con la mortalidad por todas las causas, mientras que el índice HOMA-IR no se relacionó significativamente con ninguna de las dos.
La RI es un impulsor crítico de la esteatosis hepática, la inflamación y la fibrosis, y desempeña un papel esencial en la patogénesis de MASLD.
A través de la estimulación de la lipogénesis de novo, el aumento de la afluencia de ácidos grasos libres en el hígado y el deterioro de la oxidación de ácidos grasos, la RI hepática promueve la acumulación de lípidos hepáticos.
Tal deposición excesiva de lípidos induce estrés oxidativo y aumenta el metabolismo mitocondrial hepático, lo que lleva a la lesión de los hepatocitos, la apoptosis y la fibrosis posterior.
Además, se ha informado que la RI ejerce efectos extrahepáticos, en particular exacerbando el riesgo de ECV, la principal causa de mortalidad entre los pacientes con MASLD.
De hecho, la RI se ha relacionado con la dislipidemia aterogénica y la hipertensión, e inicia múltiples vías proaterogénicas, protrombóticas y proinflamatorias que contribuyen a la progresión de la ECV.
En este estudio, observaron que comparado con las asociaciones robustas de los índices relacionados con TyG, el índice HOMA-IR exhibió relaciones relativamente débiles o insignificantes con la mortalidad por todas las causas y cardiovascular en pacientes MASLD.
Esto pudo estar relacionado con las diferencias en variabilidad, relevancia biológica o problemas de medición.
Primero, el cálculo de HOMA-IR depende de los niveles de insulina en ayunas y glucosa en sangre.
Estudios previos demostraron que la detección de insulina se ve fácilmente influenciada por la técnica, la especificidad del anticuerpo y las condiciones de almacenamiento de la muestra, lo que resulta en un alto coeficiente de variación entre individuos e interlaboratorios.
El índice TyG se basa en triglicéridos y glucosa, que están más estandarizados y tienen una estabilidad más fuerte.
Segundo, HOMA-IR captura principalmente la homeostasis de insulina-glucosa, mientras que el índice TyG refleja de manera más completa la resistencia sistémica a la insulina y el metabolismo lipídico anormal, lo que puede hacer que el índice TyG sea más relevante biológicamente.
Recientemente, se ha descubierto que el índice TyG y sus índices relacionados son alternativas al estándar de oro para evaluar la RI.
Estos índices relacionados con TyG reflejan desequilibrios tanto en el metabolismo de la glucosa como en el de los lípidos, dos contribuyentes clave a la aterosclerosis.
La hipertrigliceridemia aumenta la formación de partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) altamente aterogénicas, mientras que la hiperglucemia conduce a la sobreproducción de productos finales de la glucosilación avanzada (AGE), lo que resulta en disfunción endotelial y aumenta el riesgo de ECV.
Esta interacción mecanicista puede explicar por qué los índices relacionados con TyG sirven como fuertes predictores de la mortalidad cardiovascular en pacientes con MASLD.
Estudios previos han confirmado de manera similar que estos índices están asociados con la mortalidad por todas las causas y la mortalidad cardiovascular en diversas poblaciones.
Por ejemplo, Xie et al. y Lu et al. demostraron que los índices relacionados con TyG estaban estrechamente asociados con la mortalidad por todas las causas y la mortalidad por ECV en pacientes con síndrome cardiometabólico y diabetes.
Otro estudio mostró una asociación en forma de U entre el índice TyG y la mortalidad por todas las causas y la mortalidad por ECV en pacientes con ECV.
Este estudio amplió estos hallazgos, lo que indicó que la combinación del índice TyG con indicadores de obesidad pudo predecir de manera más efectiva la mortalidad en pacientes con MASLD, especialmente el índice TyG-IMC y el índice TyG-WC (TyG-waist circumference index -Índice de circunferencia de cintura-).
Los hallazgos mostraron que el índice TyG-IMC es mejor que el índice TyG-WC.
Aunque la WC se usa ampliamente para evaluar la adiposidad abdominal y la obesidad central, no puede distinguir entre la grasa visceral y la subcutánea.
Los estudios han demostrado que la grasa visceral juega un papel más importante en la RI.
El IMC es más completo para evaluar la carga metabólica general y exhibe una variabilidad interobservador menor en comparación con la WC (circunferencia de cintura).
El índice TyG-IMC, que integra TG, glucosa en sangre en ayunas e IMC, representa una herramienta integral de evaluación de RI.
La obesidad, especialmente la obesidad visceral, secreta factores proinflamatorios como leptina y citocinas [p. ej., interleucina-6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral α (TNF-α)], lo que induce un estado inflamatorio crónico.
Esta inflamación crónica exacerba la RI, lo que lleva a inflamación sistémica, disfunción endotelial y aterosclerosis.
Los estudios han demostrado que el índice TyG-IMC está estrechamente asociado con MASLD, síndrome metabólico, enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2.
A diferencia de estudios previos, esta investigación mostró que se observó una relación en forma de U entre el TyG-IMC y la mortalidad por todas las causas y la mortalidad cardiovascular en pacientes con MASLD.
Este hallazgo destacó el efecto sinérgico de la obesidad y la RI en los resultados hepáticos y cardiovasculares adversos.
Estos resultados son consistentes con los reportados por Er et al..
Cabe destacar que la asociación en forma de U entre el índice TyG-IMC y la mortalidad por MASLD reflejó, por un lado, el efecto negativo de la adiposidad excesiva sobre los trastornos metabólicos y, por otro lado, la influencia adversa de un TyG-IMC bajo sobre las funciones metabólicas e inmunitarias.
La hipótesis de los autores fue que esto pudo deberse a que la sarcopenia altera el metabolismo energético y la capacidad de almacenamiento de glucosa, empeorando la resistencia a la insulina y los trastornos del metabolismo lipídico.
En segundo lugar, el TyG-IMC extremadamente bajo puede reflejar la posible desnutrición o deficiencia energética, que se asoció con una función inmunitaria deteriorada, una reserva metabólica disminuida y una mayor susceptibilidad a las infecciones en pacientes con MASLD.
Además, en la MASLD avanzada, la inflamación sistémica y el catabolismo impulsados por la caquexia pueden llevar a una disminución anormal del IMC y de la masa de tejido adiposo.
Esto pudo amplificar el riesgo cardiovascular a través de la vía mediada por citocinas y, por lo tanto, contribuir al aumento de la mortalidad.
El estudio también determinó que las asociaciones significativas entre los índices relacionados con TyG y la mortalidad por todas las causas y por ECV fueron más evidentes en pacientes con MASLD ≥ 60 años.
Esto fue concordante con estudios previos que indicaron que los pacientes mayores con RI enfrentan un mayor riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad.
Esto puede atribuirse a la menor capacidad de los pacientes mayores para resistir las lesiones metabólicas y vasculares, lo que amplifica el impacto de la RI en los resultados adversos.
En consecuencia, explorar intervenciones específicas, como modificaciones del estilo de vida o farmacoterapias que mejoren la sensibilidad a la insulina, entre pacientes mayores con MASLD podría proporcionar información valiosa para reducir la mortalidad en esta población de alto riesgo.
Los resultados de este estudio mostraron que los grupos de alto riesgo con diferentes índices relacionados con la resistencia a la insulina tienen diferencias significativas en las características sociodemográficas, lo que puede guiar las estrategias de prevención de precisión.
Específicamente, similar a los hallazgos de VanWagner et al. y Zou et al., los hombres tienen un alto riesgo de MASLD.
Los hombres exhiben diferencias inherentes en la distribución del tejido adiposo, la regulación hormonal y los comportamientos de estilo de vida, como los hábitos alimenticios y la actividad física, lo que los hace más propensos a la resistencia a la insulina en comparación con las mujeres.
En segundo lugar, los autores creen que el estado civil (soltero, divorciado o viudo) y los factores socioeconómicos (bajo nivel educativo y bajo IPR –Income-to-Poverty Ratio– relación entre ingresos y pobreza-) también son factores de alto riesgo.
Esto fue consistente con un estudio sueco.
El estudio ha demostrado que las personas solteras, divorciadas o viudas pueden sentir falta de apoyo social y alto estrés psicológico, lo que puede promover el desarrollo de comportamientos poco saludables y enfermedades metabólicas.
Además, los factores socioeconómicos se asocian frecuentemente con un menor nivel de alfabetización en salud, atención médica limitada y condiciones de vida adversas, lo que aumentará el riesgo de obesidad, diabetes y otras enfermedades metabólicas.
Este estudio presentó varias fortalezas y limitaciones notables.
En primer lugar, la población del estudio se extrajo de una cohorte representativa a nivel nacional de la NHANES, seleccionada mediante un método complejo de muestreo probabilístico multietápico.
Una cohorte amplia y bien caracterizada con seguimiento a largo plazo refuerza la validez y la generalización de estos hallazgos.
En segundo lugar, este estudio evaluó las relaciones lineales y no lineales entre los índices relacionados con TyG y la mortalidad por todas las causas, así como la mortalidad por ECV, identificó los efectos segmentados entre las variables y determinó el punto de inflexión.
Sin embargo, se deben considerar varias limitaciones.
En primer lugar, este estudio se centró en una población estadounidense, y la diferencia racial es un factor importante a considerar.
Aún queda por verificar si estos resultados se pueden aplicar ampliamente a otras razas, por lo que se necesita más investigación.
En segundo lugar, los puntos de inflexión son el umbral para esta cohorte, en lugar de puntos de corte clínicos absolutos.
Estos valores pueden fluctuar con características de la población como la edad, la raza, las complicaciones y los factores de estilo de vida.
Además, al ser un estudio observacional y retrospectivo, los resultados demostraron la asociación entre los índices de resistencia a la insulina y la mortalidad en pacientes con MASLD, pero no se pudo determinar la relación causal.
Se requiere más investigación intervencionista prospectiva para verificar estos hallazgos.
A pesar de estas limitaciones, el presente estudio ayudó a abordar las lagunas de conocimiento existentes, y una recopilación de datos más extensa en estudios futuros podría aclarar mejor estas asociaciones.
En conclusión, este estudio aportó información importante sobre las asociaciones entre la RI y los resultados de mortalidad en pacientes con MASLD.
Entre diversos indicadores indirectos de la RI, el índice TyG-IMC resultó ser el predictor más valioso tanto de la mortalidad por cualquier causa como del riesgo de mortalidad cardiovascular en esta población.
Cabe destacar que se observó una asociación significativa en forma de U entre el índice TyG-IMC y la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad cardiovascular.
*Gao X, Chen T, Zhou F, Sun Y, Zhang J, Li X, Zhao W, Li Y, Shi Y, Niu K, Wang Y, Zhang Y, Zhang W. The association between different insulin resistance surrogates and all-cause mortality and cardiovascular mortality in patients with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Cardiovasc Diabetol. 2025 May 9;24(1):200. doi: 10.1186/s12933-025-02758-w. PMID: 40346671; PMCID: PMC12065324.
