Resultados cardiometabólicos entre las personas que viven con el VIH-1 que iniciaron terapias antirretrovirales
Investigadores de EEUU y Canadá realizaron un análisis retrospectivo de las reclamaciones de seguros en los Estados Unidos para analizar la incidencia de resultados cardiometabólicos entre las personas que viven con el VIH-1 que iniciaron terapias antirretrovirales con inhibidores de la transferencia de cadenas de la integrasa versus inhibidores de la transferencia de cadenas que no son de la integrasa:
Los inhibidores de transferencia de la cadena de integrasa (INSTI) son medicamentos cuyo mecanismo de acción consiste en bloquear el proceso de integración del ADN proviral al ADN del hospedero mediante la unión al sitio catalítico de la integrasa viral y de esta manera evitar su replicación.
En los Estados Unidos (EE. UU.), hay aproximadamente 1,2 millones de personas que viven con el VIH-1 (PLWH por sus siglas en inglés de people living with HIV‐1).
Se ha demostrado que la terapia antirretroviral (TAR), incluidos los inhibidores de la proteasa (IP), los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN) y los inhibidores de la transferencia de la cadena de la integrasa (INSTI), disminuye el riesgo de transmisión del VIH-1 y mejora los resultados clínicos y contribuir a una mejor calidad de vida entre los pacientes.
Las pautas del Departamento de Salud y Servicios Humanos (DHHS) de EE. UU. de 2022 para el uso de antirretrovirales recomiendan uno de los INSTI (raltegravir, elvitegravir, dolutegravir) como parte de un régimen completo de TAR para la mayoría de las PLWH que nunca han recibido TAR: bictegravir o dolutegravir, aunque para aquellas con ARN del VIH > 500 000 copias /ml, no se recomienda dolutegravir/lamivudina.
En situaciones clínicas específicas (es decir, la necesidad de iniciar el tratamiento antes de las pruebas de resistencia a los medicamentos o en situaciones en las que existan dudas sobre el cumplimiento del tratamiento), también se recomiendan regímenes que contengan darunavir (un PI -inhibidor de la proteasa-).
A pesar de la recomendación para el uso de primera línea en la mayoría de las PLWH, los regímenes basados en INSTI están asociados con una serie de eventos clínicos, incluido el aumento de peso.
En un estudio de los EE. UU. que utilizó reclamos y registros médicos electrónicos, las PLWH que no habían recibido TAR y las tratadas con TAR que iniciaron un TAR basado en IP tenían un 39 % menos de probabilidades de experimentar un aumento de peso ≥5 % que aquellas que iniciaron un TAR basado en INSTI.
Además, un estudio en mujeres controladas viralmente encontró que los cambios metabólicos, como los aumentos en la hemoglobina A1c (HbA1c) y la presión arterial, fueron mayores entre las que iniciaron TAR basado en INSTI en comparación con aquellos pacientes que utilizaron otros antiretrovirakes.
Además, un estudio sobre PLWH sin tratamiento previo que recibieron un INSTI informó una correlación entre un aumento en la presión arterial sistólica y el aumento de peso.
Si bien estudios anteriores han evaluado la asociación entre el uso de diferentes regímenes de TAR y el aumento de peso, hay información limitada sobre la asociación entre la exposición a agentes básicos específicos del TAR y la enfermedad cardiometabólica de aparición reciente.
Para abordar este importante tema clínico, el presente estudio comparó la incidencia de resultados cardiometabólicos entre las PLWH sin tratamiento previo que iniciaron un TAR basado en INSTI y no basado en INSTI (es decir, IP o NNRTI -inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (INNTR o NNRTI) (efavirenz, nevirapina, etravirina y rilpivirina)) utilizando datos de reclamos administrativos en los EE. UU.
A tales efectos se realizó un estudio retrospectivo utilizando IBM MarketScan Research Databases (12 de agosto de 2012-31 de enero de 2021).
Las PLWH sin tratamiento previo que iniciaron el TAR (fecha índice) a partir del 12 de agosto de 2013 (fecha de aprobación del primer INSTI de segunda generación, dolutegravir) se incluyeron y excluyeron al cambiar/interrumpir el régimen, al final de la elegibilidad del seguro o al final de la disponibilidad de datos.
Se utilizó la probabilidad inversa de los pesos de tratamiento construidos con características iniciales (12 meses antes del índice) para tener en cuenta las diferencias entre las cohortes que inician INSTI y las que no inician estos inhibidores.
Se utilizaron cocientes de riesgos instantáneos (HR) doblemente robustos obtenidos de la regresión de Cox multivariada ponderada para comparar el tiempo con la incidencia de resultados cardiometabólicos (insuficiencia cardíaca congestiva [ICC], arteriopatía coronaria, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio, hipertensión, diabetes tipo II,
Se incluyeron cohortes ponderadas INSTI (edad media = 39 años, 23 % mujeres, 70 % aseguradas comercialmente, 30 % aseguradas por Medicaid) y no INSTI (edad media = 39 años, 24 % mujeres, 71 % aseguradas comercialmente, 29 % aseguradas por Medicaid) 7059 y 7017 PLWH, respectivamente.
Los regímenes que contenían INSTI más comunes fueron los basados en elvitegravir (43,4 %), basados en dolutegravir (33,3 %) y basados en bictegravir (18,4 %); los regímenes más comunes que no contenían INSTI fueron los basados en darunavir (31,5 %), basados en rilpivirina (30,4 %) y basados en efavirenz (28,3 %).
La media ± desviación estándar de los períodos de seguimiento fue de 1,5 ± 1,5 y 1,1 ± 1,2 años en las cohortes que iniciaron INSTI y no iniciaron INSTI, respectivamente.
Los iniciadores de INSTI tenían un riesgo clínica y significativamente mayor de experimentar un incidente de ICC (HR = 2,12, intervalo de confianza [IC] del 95 % = 1,08-4,05; p= 0,036), infarto de miocardio (HR = 1,79, IC 95% = 1,03−5,65; p = 0,036) y alteraciones de los lípidos (HR = 1,26, IC 95% = 1,04−1,58; p = 0,020); no hubo pruebas de un mayor riesgo de otros resultados individuales o compuestos.
En este gran estudio de cohorte longitudinal retrospectivo, las PLWH que iniciaron un TAR basado en INSTI tenían un riesgo mayor clínica y estadísticamente significativo de desarrollar ciertos resultados cardiometabólicos, incluidos ICC, infarto de miocardio y trastornos de lípidos, en comparación con las que iniciaron un TAR no basado en INSTI. .
Además, a pesar de no ser estadísticamente significativo, se observó un riesgo numéricamente mayor para casi todos los resultados en la cohorte INSTI versus no INSTI.
Si bien el inicio de los resultados cardiometabólicos requiere un seguimiento suficientemente largo para ser observado (p. ej., 5 a 10 años) en muchos estudios clínicos, se observaron diferencias significativas en el riesgo cardiometabólico entre las cohortes INSTI y no INSTI incluso en el corto período de seguimiento dentro de este estudio.
El impacto de estas diferencias en las PLWH sin tratamiento previo durante períodos más largos de observación aún se desconoce, pero con un tiempo de seguimiento adicional, es probable que las diferencias observadas en el riesgo cardiometabólico puedan aumentar, ya que más PLWH experimentan estos y otros resultados relacionados que tienen una latencia prolongada. períodos.
La investigación sobre las consecuencias del uso de TAR en los resultados cardiometabólicos ha comenzado a surgir recientemente, debido a la creciente evidencia sobre la asociación de algunos ART con el aumento de peso.
En un análisis realizado en EE. UU. de los cambios metabólicos asociados con INSTI en mujeres con control viral inscritas en el Estudio interinstitucional de mujeres sobre el VIH (WIHS, por sus siglas en inglés), las PLWH que cambiaron o agregaron un INSTI a su régimen de TAR tuvieron aumentos significativos en la HbA1c y la presión arterial en relación con aquellas que permaneció en un régimen de TAR no INSTI después de una mediana de seguimiento de aproximadamente 2 años.
Al igual que con el estudio actual, el análisis WIHS no observó una diferencia en la incidencia de diabetes mellitus o hipertensión en su cohorte.
Sin embargo, es notable que los cambios en parámetros clave, como la HbA1c y la presión arterial, se han asociado con un mayor riesgo de eventos cardiometabólicos mayores posteriores (p. ej., síndrome metabólico, diabetes mellitus y enfermedad coronaria).
Por lo tanto, puede ser necesario un seguimiento más prolongado para evaluar la repercusión de los INSTI en la incidencia de ciertas enfermedades cardiometabólicas.
Los períodos de seguimiento más cortos también pueden ser un factor limitante en varios estudios multinacionales (tiempo de seguimiento de las cohortes INSTI: 1,6 a 2,1 años), que observó un mayor riesgo de algunos parámetros cardiometabólicos solo con INSTI específicos o en ciertos subgrupos (por ejemplo, mujeres con factores de riesgo cardiovascular, como aumento de peso y circunferencia de la cintura).
Más recientemente, un gran estudio de cohortes multicéntrico de PLWH en Europa y Australia informó que los PLWH expuestos a INSTI tenían un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular durante los primeros 24 meses, en comparación con los no usuarios de INSTI.
Alternativamente, en el estudio Data Collection on Adverse Events of Anti‐HIV Drugs (D:A:D) publicado en 2018, la exposición acumulada a darunavir potenciado con ritonavir, un IP, se asoció con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, lo cual es incongruente con los resultados de regímenes no INSTI en este estudio.
Este hallazgo, sin embargo, probablemente se explicó por la gran proporción de PLWH con experiencia en tratamiento, muchas de las cuales usaron previamente efavirenz u otros TAR más antiguos, estaban coinfectados con hepatitis o habían experimentado un evento definitorio de SIDA, todos los factores de riesgo existentes para desarrollar enfermedad cardiovascular.
Se justifica más investigación para comprender las diferencias en los resultados cardiometabólicos entre los INSTI, los IP y los NNRTI y entre regímenes específicos (que no se evaluaron en este estudio debido al tamaño de muestra más pequeño dentro de estos subgrupos).
Además, se justifica que los estudios futuros con un seguimiento más prolongado, especialmente entre los subgrupos en riesgo, proporcionen información adicional sobre el impacto del uso de INSTI en los resultados cardiometabólicos.
A pesar de la recomendación de los INSTI como tratamiento de primera línea para la mayoría de las PLWH que nunca han recibido TAR, las pautas del DHHS de EE. UU. destacan que se ha asociado un mayor aumento de peso con los regímenes basados en INSTI en comparación con los regímenes basados en IP o NNRTI potenciados.
Las pautas también mencionan que TAF, utilizado como agente principal en varios regímenes basados en INSTI, se ha asociado con aumento de peso en PLWH sin tratamiento previo.
Los análisis exploratorios de TAR que contenían INSTI y TAF versus aquellos que no recibían INSTI y TAF encontraron un mayor riesgo de ICC e infarto de miocardio que el que se encontró en la cohorte general.
Por lo tanto, el efecto combinado de INSTI y TAF sobre el aumento de peso puede potencialmente inducir un mayor riesgo de resultados cardiometabólicos incidentes que INSTI solo.
El riesgo cardiometabólico potencial también se reconoce en las pautas del DHHS como un área de investigación importante para comprender las consecuencias clínicas del aumento de peso asociado con INSTI.
Se ha planteado la hipótesis de que los INSTI pueden promover la hipertrofia de los adipocitos, lo que conduce al aumento de grasa global, al estrés oxidativo, a la disfunción mitocondrial y a la resistencia a la insulina.
De acuerdo con esto, un estudio reciente entre los PLWH de la cohorte WIHS encontró que los cambios en las vías metabólicas de los PLWH que experimentaron un aumento de peso después de cambiar a INSTI reflejaron la resistencia a la insulina y la utilización alterada de combustible mitocondrial, lo que sugiere un vínculo mecánico potencial entre la ganancia de peso asociado con INSTI y enfermedad metabólica.
Además, la obesidad y el índice de masa corporal (IMC) elevado son factores de riesgo bien establecidos para la enfermedad cardiometabólica, y se han informado aumentos de peso/IMC significativamente mayores entre los PLWH tratados con regímenes INSTI versus regímenes sin INSTI.
Estas observaciones pueden tener implicaciones clínicas importantes para los PLWH, ya que se ha demostrado que el aumento de peso confiere un riesgo aún mayor de diabetes mellitus incidente entre los PLWH que entre las personas sin VIH.
Además, ciertos resultados metabólicos pueden, a su vez, aumentar el riesgo de desarrollar afecciones cardiometabólicas.
Por ejemplo, se ha demostrado que los PLWH con diabetes mellitus tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedad coronaria y enfermedad renal crónica que los PLWH sin diabetes mellitus.
Se necesitan investigaciones futuras para delinear las posibles relaciones y mecanismos del aumento de peso asociado con INSTI y los resultados cardiometabólicos.
Los hallazgos del estudio actual deben interpretarse a la luz de ciertas limitaciones.
Al igual que con todos los análisis basados en reclamaciones, estos datos estuvieron sujetos a inexactitudes u omisiones en los diagnósticos codificados, la facturación y otras variables.
Además, las afirmaciones de antirretrovirales no garantizan el cumplimiento del régimen o que las personas usaron el medicamento según lo indicado.
En el estudio actual, los PLWH pueden ser excluidos por varias razones (es decir, cambio, interrupción y finalización de la elegibilidad/disponibilidad de datos), lo que contribuyó a la variación de la duración del seguimiento entre los PLWH en ambas cohortes.
Mientras tanto, para mejorar el poder para detectar un efecto, se realizó un análisis basado en clases y los IP y los NNRTI se agruparon en la cohorte sin INSTI. lo que resultó en una mayor heterogeneidad en comparación con la cohorte INSTI.
De hecho, no está claro si los PLWH que inician un NNRTI tienen un riesgo similar de desarrollar una enfermedad cardiometabólica, o puede tener un riesgo menor, en relación con los usuarios de IP, ya que ambos se informaron en grandes estudios de cohortes.
No obstante, el desequilibrio en las características de referencia se minimizó mediante la aplicación de IPTW.
Además, dado que esta población de estudio incluyó PLWH sin tratamiento previo, es posible que los resultados no se puedan generalizar a PLWH que lo tuvieron.
Cabe señalar que el modelo IPTW puede haber estado sujeto a confusión residual debido a factores de confusión no medidos.
Por ejemplo, las variables clínicas, como el peso, el IMC, la circunferencia de la cintura, los signos vitales y los resultados de laboratorio (p. ej., carga viral del VIH-1, recuento de CD4; una carga viral más alta/un recuento de CD4 más bajo se asocia con un mayor riesgo de resultados cardiometabólicos), no estaban disponibles en los datos de reclamaciones; por lo tanto, estas variables no se pudieron contabilizar en el modelo PS y, por lo tanto, no se puede determinar su equilibrio.
Sin embargo, la fuerza de la confusión por estos factores no medidos dependería de su asociación no solo con los resultados (que se ha demostrado repetidamente), sino también de su asociación con la elección del régimen de TAR inicial (que puede ser menos probable).
Además, estas variables clínicas no pudieron utilizarse para capturar algunos de los resultados (p. ej., presión arterial alta que indica la presencia de hipertensión).
En particular, el síndrome metabólico probablemente se subestimó porque la circunferencia de la cintura, un factor clave para este resultado, no estaba disponible.
Por último, el período de seguimiento relativamente corto puede ser insuficiente para detectar resultados cardiometabólicos que pueden tardar varios años en desarrollarse.
En conclusión, el VIH‐1 se ha transformado en una enfermedad crónica debido al advenimiento del TAR combinado eficaz y bien tolerado.
Si bien el TAR ha ayudado a aumentar la expectativa de vida de los PLWH, es importante que se consideren las consecuencias a largo plazo asociadas con el TAR, como el mayor riesgo de diagnósticos cardiometabólicos cuando se prescribe el TAR.
Estos hallazgos mostraron que, incluso durante un período de seguimiento promedio corto de <2 años, el uso de INSTI entre los PLWH sin tratamiento previo se asoció con un mayor riesgo de varios resultados cardiometabólicos, como insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio y trastornos de lípidos, en comparación con pacientes con regímenes basados en tratamiento sin INSTI.
Se justifica una investigación adicional que tenga en cuenta los posibles factores de confusión adicionales y con un seguimiento más prolongado para cuantificar con mayor exactitud y precisión la repercusión del TAR que contiene INSTI en los resultados cardiometabólicos a largo plazo.
* Rebeiro PF, Emond B, Rossi C, Bookhart BK, Shah A, Caron-Lapointe G, Lafeuille MH, Donga P. Incidence of cardiometabolic outcomes among people living with HIV-1 initiated on integrase strand transfer inhibitor versus non-integrase strand transfer inhibitor antiretroviral therapies: a retrospective analysis of insurance claims in the United States. J Int AIDS Soc. 2023 Jun;26(6):e26123. doi: 10.1002/jia2.26123. PMID: 37306118; PMCID: PMC10258864.
