Resultados comparativos por sexo entre anticoagulantes orales en pacientes con fibrilación auricular
Investigadores del Reino Unido, Honkong y Tailandia realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis sobre los resultados comparativos por sexo entre anticoagulantes orales en pacientes con fibrilación auricular y publicaron sus hallazgos en la edición del 16 de julio de 2024 de Open Heart*, que darán lugar a ser comentados en la NOTICIA DEL DÍA de hoy.
Introduciendo el tema los autores indicaron que la fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardíaca sostenida más frecuente en todo el mundo y que las mujeres con FA tienen mayores riesgos de accidente cerebrovascular que los hombres.
Por lo tanto, el sexo se considera un modificador del riesgo de accidente cerebrovascular en la FA, lo que destaca la decisión de incluir a las mujeres en la puntuación CHA2DS2-VASc.
El mayor riesgo de accidente cerebrovascular en las mujeres podría reflejar diferentes mecanismos fisiopatológicos para el accidente cerebrovascular e interacciones específicas del sexo con la farmacodinamia y la farmacocinética de los fármacos cardiovasculares, en particular la warfarina.
Sin embargo, no está claro si existen diferencias de sexo en los efectos de los anticoagulantes orales directos (ACOD), que actualmente se recomiendan para su uso en lugar de la warfarina,
En los ensayos controlados aleatorizados (ECA), los ACOD fueron al menos tan eficaces como la warfarina para reducir el accidente cerebrovascular con un menor riesgo general de sangrado.
Sin embargo, como los ECA no fueron diseñados para tener el poder adecuado para investigar los resultados específicos del sexo, es posible que no se hayan detectado interacciones importantes basadas en el sexo con los ACOD.
Las mujeres han estado subrepresentadas en los ECA que evalúan los ACOD, y la generalización de los hallazgos de los ECA a la práctica del mundo real está limitada por los estrictos criterios de elegibilidad.
Aunque estudios observacionales recientes han aportado datos sobre la efectividad y seguridad de los ACOD específicos del sexo, falta una evaluación integral de los resultados específicos al respecto a partir de la evidencia disponible.
En esa perspectiva, esta revisión sistemática y metaanálisis tuvo como objetivo resumir la evidencia publicada de los ensayos controlados y aleatorizados y los estudios observacionales para comparar la efectividad y seguridad específicas según el sexo entre los ACOD y la warfarina.
También se examinó si los resultados variaron entre los usuarios de anticoagulantes de diferentes regiones geográficas.
Se subrayó que las mujeres con fibrilación auricular (FA) estuvieron subrepresentadas en los ensayos controlados aleatorizados (ECA) de anticoagulantes orales directos (ACOD).
A tales fines, se realizaron búsquedas en PubMed, Embase, Web of Science y Cochrane Library desde enero de 2008 hasta noviembre de 2022.
Se combinaron los resultados comparativos específicos por sexo de accidente cerebrovascular/embolia sistémica (SE por sus siglas en inglés de systemic embolism), hemorragia mayor, hemorragia intracraneal (ICH por sus siglas en inglés de intracranial haemorrhage) y hemorragia gastrointestinal (GIB por sus siglas en inglés de gastrointestinal bleeding) entre anticoagulantes orales mediante modelos de efectos aleatorios.
Se calcularon los valores P para la interacción para examinar las diferencias en los resultados entre sexos.
Los ECA y los estudios observacionales se metaanalizaron por separado.
Se incluyeron 5 ECAs y 33 estudios observacionales, con un total de 1 085 931 mujeres y 1 387 123 hombres.
Los metaanálisis mostraron que, para ambos sexos, los ACOD frente a la warfarina se asociaron generalmente con un menor riesgo de accidente cerebrovascular/SE, hemorragia grave e HIC; en las comparaciones ACOD-ACOD, rivaroxabán frente a dabigatrán tuvieron un mayor riesgo de GIB.
La única diferencia específica por sexo observada fue que, en comparación con warfarina, las mujeres tuvieron mayor riesgo de GIB con rivaroxabán (mujeres: riesgo relativo agrupado (pRR por sus siglas en inglés de pooled risk ratio) = 1,34; IC del 95 % = 1,18 a 1,51; hombres: pRR = 0,97; IC del 95 % = 0,85 a 1,10; valor p para la interacción (p para la interacción) < 0,001) y posiblemente dabigatrán (mujeres: pRR = 1,25; IC del 95 % = 0,92 a 1,70; hombres: pRR = 0,83; IC del 95 % = 0,72 a 0,97; p para la interacción = 0,02).
La diferencia por sexo en GIB se mantuvo para rivaroxabán cuando se utilizó un nivel de significación corregido por Bonferroni (α = 0,003).
En estadística, la corrección de Bonferroni es un método para contrarrestar el problema de las comparaciones múltiples. que se utiliza para controlar el nivel de confianza simultáneo para un conjunto completo de intervalos de confianza.
Para el metaanálisis no hubo datos de GIB específicos por sexo disponibles para apixabán y edoxabán.
En síntesis, esta revisión sistemática y metaanálisis compararon la eficacia y seguridad específicas según el sexo de los ACOD con la warfarina.
El estudio identificó interacciones específicas según el sexo para la GIB, con datos observacionales que sugirieron que las mujeres pudieron tener un riesgo potencialmente mayor con rivaroxabán y dabigatrán en comparación con warfarina, lo que no se observó en los hombres.
La interacción específica según el sexo para la HD con rivaroxabán se observó incluso después de la corrección de Bonferroni.
No se encontró ninguna otra interacción específica según el sexo, y los ACOD se asociaron generalmente con un menor riesgo de accidente cerebrovascular/SE, hemorragia mayor e HIC en comparación con la warfarina en ambos sexos.
Hasta donde se sabe, esta fue la primera y más completa revisión sistemática y metaanálisis que investigó la eficacia y seguridad de los ACOD en la FA por sexo, con la inclusión de datos representativos del mundo real fuera del contexto de los ECA.
Una revisión sistemática y un metaanálisis previos informaron estimaciones específicas por sexo del riesgo de GIB con ACOD, utilizando datos observacionales y de ECA publicados hasta octubre de 2018.
El estudio encontró que las mujeres tuvieron un mayor riesgo de GIB con ACOD como grupo frente a warfarina, pero no los hombres.
Sin embargo, el estudio no evaluó el riesgo de hemorragia gastrointestinal específico por sexo por ACOD individuales ni pretendió principalmente investigar los resultados específicos por sexo, y no se informaron pruebas de interacción específicas por sexo.
Utilizando datos actualizados hasta noviembre de 2022, este estudio identificó que el mayor riesgo relativo de GIB contra la warfarina en mujeres pudo aplicarse a rivaroxabán y posiblemente a dabigatrán.
No está claro por qué las mujeres pudieron experimentar un aumento de este sangrado.
La farmacocinética de los fármacos con frecuencia difiere entre sexos debido a diferencias en el tamaño corporal, el contenido de grasa, la fisiología gastrointestinal y las funciones renales.
Esto pudo influir en el procesamiento, la absorción y la excreción de los fármacos, alterando potencialmente la seguridad de los mismos y explicando este aumento de sangrado en las mujeres.
En apoyo de esto, se ha observado que las pacientes mujeres tratadas con ACOD tuvieron tasas más altas de GIB en comparación con los hombres, aunque esto se basó en investigaciones limitadas y se requerirían más estudios para investigar las diferencias en el riesgo de hemorragia entre los sexos.
Un metaanálisis de cuatro ECA de referencia en pacientes con FA encontró un riesgo reducido de accidente cerebrovascular/SE y hemorragia mayor con ACOD y ninguna evidencia de interacción específica por sexo.
Los resultados para ACOD, que contribuyen aún más al incluir estudios observacionales, son consistentes con los informados previamente.
Además, este metaanálisis de subgrupos que utilizó datos del mundo real para dabigatrán, apixabán y rivaroxabán demostró un menor riesgo de accidente cerebrovascular/SE frente a warfarina en ambos sexos, en general en línea con los ECA de referencia.
Para edoxabán, el único estudio observacional disponible mostró consistencia con el ECA de referencia, informando un riesgo similar de accidente cerebrovascular/SE frente a warfarina en ambos sexos.
Para hemorragia intracraneal, los ECA han establecido un riesgo reducido con ACOD frente a warfarina, pero hasta donde se sabe, no hay evaluaciones específicas por sexo publicadas.
Estos hallazgos fueron consistentes con un riesgo reducido de hemorragia intracraneal para ambos sexos.
Esto fue importante dada la incertidumbre del manejo de estos pacientes.
En el análisis geográfico, se observó sistemáticamente una reducción del riesgo de ACV/SE con ACOD frente a warfarina en los asiáticos.
Además, los hallazgos sugirieron que los asiáticos con ACOD pudieron experimentar una mejor reducción del riesgo de hemorragia en comparación con otras regiones.
Estos resultados coincidieron con un metaanálisis post hoc de ECA que mostró que los ACOD frente a los AVK redujeron más el ACV/SE y la hemorragia mayor en los asiáticos en relación con los no asiáticos.
Se sabe que los asiáticos tienen perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos mejorados con agentes antitrombóticos y una mayor tendencia natural al sangrado en comparación con los caucásicos.
Por lo tanto, los asiáticos a menudo tuvieron niveles de RIN objetivo más bajos con warfarina, lo que podría aumentar el riesgo de tromboembolia y, por lo tanto, pudieron experimentar una mayor reducción del ACV/SE con ACOD.
Además, los asiáticos fueron propensos a un sangrado excesivo con warfarina, posiblemente debido a su menor peso corporal y susceptibilidad genética a la anticoagulación excesiva con warfarina.
Por lo tanto, estos pacientes podrían beneficiarse más de los ACOD con respecto al riesgo de hemorragia mayor.
Una revisión sistemática y un metaanálisis que compararon rivaroxabán y dabigatrán mostraron un riesgo similar de ACV/SE, pero un aumento de la GIB con rivaroxabán.
El metaanálisis post hoc de datos observacionales que se comenta concordó con estos hallazgos y demostró ésto, además, tanto para hombres como para mujeres por separado.
Dada la naturaleza post hoc de los análisis y que estos se basaron únicamente en datos observacionales, se enfatizó que estos resultados deben interpretarse con cuidado.
Para ambos sexos, estos resultados demostraron que los ACOD generalmente exhibieron una efectividad y seguridad mejoradas versus warfarina en términos de reducción del riesgo de accidente cerebrovascular y sangrado mayor.
Esto reafirmó el uso de ACOD en ambos sexos con FA, coincidiendo con las pautas actuales que recomiendan ACOD sobre warfarina.
Sin embargo, con datos observacionales, el estudio identificó diferencias específicas de sexo para GIB.
Específicamente, este riesgo pudo aumentar con rivaroxabán y posiblemente dabigatrán en mujeres pero no en hombres, y otra evidencia reciente fue indicativa de un mayor riesgo de sangrado con ACOD que con warfarina en mujeres.
Investigaciones futuras deberían verificar la diferencia específica de sexo en hemorragia digestiva, ya que este resultado se generó utilizando datos agrupados de un pequeño número de estudios observacionales sujetos a un posible sesgo de confusión.
Además, los datos para apixabán y edoxabán no estuvieron disponibles y se necesitan urgentemente para comprender mejor si existen diferencias específicas de sexo y si hay opciones preferibles de ACOD en mujeres.
Por lo tanto, los autores solicitaron que en los estudios futuros se incluyeran datos específicos por sexo al examinar los resultados de los anticoagulantes orales directos para aclarar estas lagunas en la investigación.
Además, se pueden considerar otros enfoques para reducir la hemorragia gastrointestinal en pacientes con mayor riesgo, como el uso de agentes gastroprotectores.
Hasta donde se sabe, esta fue la primera y más completa revisión sistemática y metaanálisis que comparó la efectividad y seguridad específicas para cada sexo de los ACOD frente a la warfarina utilizando tanto ECA como datos más representativos del mundo real.
Se realizaron análisis sobre ACOD individuales, en diferentes entornos geográficos y comparaciones directas post hoc de ACOD.
Se resumió toda la mejor evidencia disponible sobre varios resultados importantes directamente relevantes para la práctica clínica, lo que permitió interpretaciones útiles que mejoraron la toma de decisiones terapéuticas e informaron sobre las vías para futuras investigaciones.
Sin embargo, este estudio tuvo limitaciones admitidas por los autores.
Hubo literatura limitada que evaluó los resultados específicos del sexo y la mayoría de los estudios no fueron diseñados para análisis específicos del sexo, lo que redujo el poder estadístico.
Además, los análisis de subgrupos de ACOD individuales contuvieron un pequeño número de estudios.
No se realizó una evaluación estadística del sesgo de publicación debido a los estudios limitados en cada metaanálisis (n <10).
Hubo heterogeneidad sustancial entre los estudios, probablemente representando la variación de ACOD individuales en los grupos y las diferencias en las dosis, las definiciones de los resultados, las poblaciones de estudio y las duraciones del seguimiento.
Además, los datos observacionales estuvieron limitados por factores de confusión residuales, aunque los estudios incluidos adoptaron métodos adecuados para tener en cuenta los factores de confusión, y los metaanálisis de ECA fueron en su mayoría consistentes con los datos observacionales.
Finalmente, la generalización de estos hallazgos a pacientes más jóvenes no fue posible, ya que la edad media de los pacientes en la mayoría de los estudios fue >65 años.
Por lo tanto se requieren estudios para verificar los hallazgos sobre las discrepancias de riesgo de hemorragia gastrointestinal específicas según el sexo.
El análisis de subgrupos contuvo una pequeña cantidad de estudios observacionales, y es necesario explorar las razones mecanicistas de las diferencias específicas según el sexo en el riesgo de hemorragia gastrointestinal.
Además, se necesitan datos de hemorragia gastrointestinal específicos según el sexo para apixabán y edoxabán.
Además, se necesita investigación futura para investigar enfoques efectivos para reducir el riesgo de hemorragia gastrointestinal, como el uso de agentes gastroprotectores, en mujeres y pacientes de alto riesgo con FA que usan ACOD.
Las interacciones específicas según la edad con ACOD también necesitan investigación, ya que la edad puede modificar el riesgo de hemorragia gastrointestinal en mujeres.
En conclusión, entre los pacientes con FA, ambos sexos demostraron una eficacia y seguridad generalmente favorables con los ACOD en comparación con la warfarina, lo que respalda la preferencia de los ACOD sobre la warfarina en ambos sexos.
Sin embargo, un metaanálisis de datos observacionales sugirió que el riesgo de sangrado pudo aumentar en mujeres con FA que usaban rivaroxabán y posiblemente dabigatrán en comparación con warfarina.
Se requieren más estudios para verificar este hallazgo y dilucidar el riesgo de hemorragia digestiva específico para cada sexo con apixabán y edoxabán, de los cuales actualmente faltan datos.
* Chobanov JD, Wang Z, Man KKC, Dayib E, Lip GYH, Hingorani AD, Leung WK, Wong ICK, Mongkhon P, Lau WCY. Sex-specific comparative outcomes between oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis. Open Heart. 2024 Jul 16;11(2):e002792. doi: 10.1136/openhrt-2024-002792. PMID: 39019498; PMCID: PMC11253745.
