Resultados del embarazo en mujeres chinas con válvulas cardíacas mecánicas que recibieron tratamiento con warfarina durante todo el embarazo: experiencia de 14 años
Investigadores chinos publicaron en la edición de abril de 2024 del Thrombosis Research los resultados de su experiencia de 14 años en el seguimiento de mujeres chinas embarazadas y portadoras de válvulas cardíacas metálicas tratadas con warfarina*
Señalan a manera de introducción, que los pacientes con cardiopatía reumática grave o valvulopatía degenerativa suelen tener que someterse a cirugías de reemplazo de válvula cardíaca mecánica (MHV por sus siglas en inglés de mechanical heart valve), que requieren tratamiento anticoagulante de por vida con warfarina como primera opción para prevenir complicaciones tromboembólicas.
El manejo de la anticoagulación de mujeres embarazadas con MHV sigue siendo un desafío clínico.
Por un lado, el equilibrio hemostático de las mujeres embarazadas se altera y el estado de hipercoagulabilidad se vuelve más pronunciado y alcanza su punto máximo a las 32 semanas, lo que aumenta el riesgo de que las mujeres embarazadas desarrollen eventos tromboembólicos.
Por lo tanto, las pacientes con MHV deben recibir anticoagulación terapéutica con monitorización frecuente durante el embarazo.
Por otro lado, actualmente no existe un anticoagulante óptimo con pocos riesgos maternos y fetales para las mujeres embarazadas con MHV.
Es ampliamente reconocido que el tratamiento terapéutico con warfarina puede proteger mejor la seguridad materna durante el embarazo, pero puede causar malformaciones fetales dosis dependientes y pérdida del embarazo, ya que la warfarina puede atravesar la placenta y tener teratogenicidad.
A diferencia de la warfarina, la heparina no fraccionada y la heparina de bajo peso molecular no cruzan la barrera placentaria y no se asocian con teratogenicidad fetal, pero están relacionados con un mayor riesgo de trombosis de la válvula materna y osteoporosis en comparación con la warfarina.
Curiosamente, un metaanálisis mostró que el tratamiento anticoagulante durante el embarazo con heparina no fraccionada se relacionó con mayores complicaciones maternas y fetales (principalmente hemorragia intraventricular) en comparación con otros regímenes de anticoagulación.
Es de destacar que esas comparaciones no fueron aleatorias, por lo que no se puede excluir la confusión.
Al equilibrar la seguridad materna y fetal, varias guías autorizadas han recomendado que la continuación del tratamiento con warfarina durante los tres trimestres es razonable para mujeres embarazadas con MHV que requieren una dosis terapéutica diaria de warfarina ≤5 mg.
Sin embargo, en la práctica clínica se ha observado que varias mujeres chinas embarazadas con MHV que toman <5 mg diarios de warfarina durante todo el embarazo aún sufren pérdida fetal.
Los autores sospecharon que la recomendación de las guías, donde la evidencia provino principalmente de estudios realizados en mujeres caucásicas, podría no ser adecuada para las mujeres embarazadas chinas que toman warfarina.
En este estudio retrospectivo, se recopilaron datos de mujeres con MHV que recibieron warfarina durante el embarazo y también se incluiyeron a mujeres embarazadas sin tratamiento con warfarina para comparar.
El objetivo propuesto fue examinar los resultados del embarazo y evaluar los factores de riesgo asociados con complicaciones fetales entre mujeres embarazadas chinas con MHV en tratamiento con warfarina.
El propósito fue evaluar los resultados del embarazo y los factores de riesgo asociados con complicaciones fetales en mujeres embarazadas chinas con válvulas cardíacas mecánicas (MHV) que tomaban dosis bajas de warfarina, con el objetivo de llenar el vacío de investigación en esta área.
Entre junio de 2010 y agosto de 2023, se incluyeron 122 pacientes con MHV que tuvieron 151 embarazos y recibieron warfarina durante todo el embarazo.
Fueron comparadas con 302 embarazos pareados sin tratamiento con warfarina.
Se realizaron análisis de regresión logística binaria para explorar factores predictivos de riesgo de complicaciones fetales.
La tasa de pérdida del embarazo fue del 37,1 % en las mujeres que tomaban warfarina, en comparación con sólo el 4,6 % para aquellas sin exposición a la misma durante el embarazo (RR = 8,00, IC del 95 %: 4,61–13,90).
En gestantes con MHV hubo 34 abortos espontáneos, 22 mortinatos y 1 malformación neonatal.
En el primer, segundo y tercer trimestre de embarazo de mujeres con MHV, la incidencia de complicaciones fetales fue del 19,2 %, 9,9 % y 8,0 %, respectivamente.
El 86,0 % de las complicaciones fetales ocurrieron en mujeres que tomaban una dosis de warfarina ≤5 mg/d, lo que representa el 94,0 % de la población total.
El peso al nacer, la edad gestacional y la puntuación de Apgar al minuto de los recién nacidos fueron significativamente más bajos en los embarazos tratados con warfarina en comparación con aquellos sin exposición a la droga.
En este estudio, solo se recogieron el 2,0 % de las hemorragias posparto y no se recogieron datos sobre trombosis o mortalidad materna en mujeres embarazadas que tomaban warfarina.
Este estudio, el más grande realizado en pacientes asiáticos hasta la fecha, confirmó un aumento significativo de las complicaciones fetales con la exposición a warfarina durante el embarazo.
Además, reveló una asociación dosis dependiente entre la dosis de warfarina y las complicaciones fetales en mujeres con MHV.
A diferencia de investigaciones previas realizadas predominantemente en caucásicos, este estudio se centró en los resultados del embarazo en mujeres chinas que recibían dosis bajas de warfarina.
Se detectaron tres hallazgos clave; el 94,0 % de las mujeres chinas recibieron una dosis de warfarina ≤5 mg/d durante el embarazo, y el 86,0 % de las complicaciones fetales ocurrieron en este subgrupo; se produjeron complicaciones fetales en todos los trimestres en mujeres embarazadas que tomaron warfarina;
El tratamiento con warfarina se asoció con recién nacidos que presentaban menor peso al nacer, menor edad gestacional y menor puntuación de Apgar al minuto.
Numerosos estudios han confirmado los efectos teratogénicos y embriopáticos de este anticoagulante.
Vitale et al. destacó por primera vez la estrecha asociación entre la dosis de warfarina y las complicaciones fetales en mujeres embarazadas con MHV, encontrando tasas más altas de eventos fetales entre aquellas con dosis diarias superiores a 5 mg en comparación con ≤ 5 mg (88,0 % frente a 15,2 %).
Un metaanálisis realizado principalmente en mujeres caucásicas informó tasas estimadas de complicaciones fetales del 12,4 % con >5 mg/d frente al 2,3 % con ≤5,0 mg/d de warfarina.
Además, varios estudios realizados principalmente en caucásicos mostraron que las complicaciones fetales relacionadas con la warfarina tenían más probabilidades de ocurrir en el primer trimestre.
Por tanto, las guías actuales recomiendan que las mujeres embarazadas con MHV que requieran una dosis de warfarina ≤5 mg/d continúen tomando warfarina durante todo el embarazo.
Sin embargo, este estudio de autores chinos mostró que el 86,0 % de las complicaciones fetales ocurrieron en mujeres que tomaban una dosis de warfarina ≤5 mg/d, lo que representa el 94,0 % de la población total.
Las tasas de complicaciones fetales fueron del 88,9 % y del 34,5 % para las mujeres que tomaban una dosis diaria de warfarina >5 mg y ≤5 mg, respectivamente.
Las mujeres embarazadas chinas parecen más sensibles a la warfarina que las caucásicas.
Por lo tanto, las guías actuales pueden subestimar los riesgos fetales de la warfarina a un nivel ≤ 5 mg/d para las mujeres chinas.
El análisis de la curva ROC mostró que 4,22 mg/d podría ser un valor de corte óptimo de la dosis diaria de warfarina para determinar la presencia o ausencia de una complicación fetal en mujeres chinas con MHV.
Se necesitan más investigaciones utilizando métodos estadísticos más sofisticados y tamaños de muestra más grandes para verificar los hallazgos y determinar un mejor valor de corte de la dosis de warfarina.
Las pacientes chinos mostraron una concentración media máxima efectiva de warfarina significativamente menor bajo el mismo rango objetivo de INR (2-3) en comparación con las caucásicas (1,03 frente a 1,70 μg/ml, p < 0,01), mientras que el clearence de warfarina fue similar.
Por tanto, las pacientes chinos pueden tener una menor tolerancia a la warfarina que las caucásicas.
Varios estudios han observado que los pacientes chinos y otros pacientes de Asia oriental tienen un mayor riesgo de sufrir hemorragias en comparación con los caucásicos, principalmente debido a variaciones genéticas (CYP2C9 y VKORC1), lo que lleva al tratamiento con warfarina de baja intensidad.
Las dosis promedio de mantenimiento estable de warfarina fueron 4,5, 3,0 y 5,7 mg/d en caucásicos, asiáticos y negros, respectivamente.
Se desconocen las razones de la mayor incidencia de complicaciones fetales entre las mujeres chinas que reciben tratamiento con warfarina en nuestra cohorte de estudio, pero pueden estar implicadas diferencias genéticas.
Un estudio en embriones de pez cebra que se asemeja a la embriopatía por warfarina humana reveló que la exposición a la warfarina influyó en la expresión de 766 genes.
Se necesitan más investigaciones para analizar los factores y mecanismos influyentes que subyacen a la variación racial de los efectos teratogénicos y embriopáticos de la warfarina.
Las guías recomiendan el uso de dosis ajustadas de HNF o HBPM durante el primer trimestre cuando las mujeres requieren una dosis terapéutica de warfarina >5 mg/día y luego cambiar a warfarina nuevamente en el segundo y tercer trimestre.
Sin embargo, este estudio mostró que la pérdida fetal se produjo en todos los trimestres.
En particular, en esta cohorte de estudio, se observaron seis casos de pérdida fetal debido a malformaciones del sistema nervioso central, todos durante el segundo y tercer trimestre, y solo un caso correspondió a una madre que tomaba una dosis de warfarina >5 mg/d.
Una revisión previa indicó que las mujeres que tomaron warfarina en cualquier momento durante el embarazo pudieron aumentar el riesgo de malformaciones del sistema nervioso central del feto.
Este estudio verificó la conclusión.
En la práctica clínica, el peso al nacer, la edad gestacional y las puntuaciones de Apgar se reconocen como predictores críticos de la supervivencia del recién nacido.
Se observó un peso al nacer, una edad gestacional y puntuaciones de Apgar de 1 minuto significativamente más bajos entre las mujeres que recibieron warfarina durante todo el embarazo en comparación con sus contrapartes no expuestas.
De manera similar, un estudio observacional prospectivo multicéntrico encontró un peso medio al nacer y una edad gestacional más bajos en el grupo expuesto a cumarina en comparación con los controles no expuestos.
Por lo tanto, los bebés nacidos de mujeres que recibieron warfarina durante el embarazo pueden requerir una atención más atenta durante el período posnatal temprano.
Unos pocos informes con muestras pequeñas sugirieron un crecimiento y desarrollo normales entre los niños nacidos de madres que tomaban warfarina, excepto por algunos defectos cosméticos menores (p. ej., hipoplasia nasal).
Los autores reconocen varias limitaciones en su estudio.
En primer lugar, la incidencia de eventos adversos maternos fue menor que la de informes anteriores debido a la naturaleza del diseño del estudio.
Los estudios prospectivos multicéntricos ayudarán a presentar resultados maternos y fetales más precisos de mujeres embarazadas chinas que toman warfarina en dosis bajas.
En segundo lugar, aunque la evidencia indica que la enfermedad cardíaca reumática constituye la causa predominante de cirugía de válvula cardíaca en China, y la cardiopatía congénita se asocia con parto prematuro pero no con pérdida fetal, la ausencia de datos sobre la etiología de las mujeres sometidas a cirugías MHV en este estudio podría introducir sesgos en los resultados.
En tercer lugar, debido al tamaño limitado de la muestra, no pudieron compararse los resultados entre el tratamiento con warfarina y heparina, ya que solo 6 mujeres embarazadas con MHV usaron heparina no fraccionada o de bajo peso molecular en la base de datos del hospital de desempeño del grupo investigador.
Finalmente, debido a las diferencias raciales, la mayoría de las pacientes chinas con MHV, incluidas las pacientes de este estudio, tenían válvulas mitrales o duales, mientras que las válvulas mecánicas aórticas fueron más comunes en otras razas.
Los resultados de este estudio deben interpretarse teniendo en cuenta las limitaciones antes mencionadas.
En resumen, este estudio confirma que las complicaciones fetales relacionadas con la warfarina dependen de la dosis.
Se observaron diferencias significativas en los resultados del embarazo en mujeres chinas que recibieron tratamiento con warfarina.
La mayoría de las mujeres embarazadas chinas con MHV tomaban una dosis diaria de warfarina ≤5 mg y es posible que solo tengan aproximadamente un 60 % de posibilidades de dar a luz a un bebé vivo sin complicaciones maternas.
Los hijos nacidos de mujeres chinas sometidas a tratamiento con warfarina durante el embarazo pueden presentar menor peso al nacer, menor edad gestacional y puntuaciones de Apgar de 1 minuto más bajas.
* Li T, Chen L, Peng M, Song G, Wang C, Peng Q, Tan S. Pregnancy outcomes in Chinese women with mechanical heart valves receiving warfarin treatment throughout pregnancy: 14-year experience. Thromb Res. 2024 Apr;236:22-29. doi: 10.1016/j.thromres.2024.02.016. Epub 2024 Feb 16. PMID: 38387300.
