Resultados obtenidos en ensayos de seguridad cardiovascular con inhibidores de SGLT2

Autores italianos publicaron en octubre de 2019 en la revista Advances in Therapy los resultados de una investigación realizada en pacientes del mundo real acerca de las implicaciones para la práctica clínica de la generalización de los resultados obtenidos en ensayos de seguridad cardiovascular con inhibidores de SGLT2*.

Para introducir el tema señalan que las complicaciones cardiovasculares representan la principal causa de morbilidad y mortalidad entre las personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2). 

Mejorar los resultados cardiovasculares, por lo tanto, representa un objetivo principal del manejo de la diabetes. En los últimos años, siguiendo la guía de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) sobre la evaluación de nuevos agentes para el tratamiento de la DM2 con respecto a los principales eventos cardíacos adversos,  han sido conducidos una serie de ensayos de seguridad de resultados cardiovasculares (CVOT por sus siglas en inglés). 

Estos ensayos han confirmado la seguridad cardiovascular de nuevas clases de fármacos, como los agonistas del receptor GLP-1 (GLP-1 RA) y los inhibidores del cotransportador-2 de sodio y glucosa (SGLT2i). 

Además, varios de estos grandes ensayos controlados aleatorios informaron reducciones estadísticamente significativas en los eventos cardiovasculares para tres de los SGLT2i (empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina) aprobados por la FDA y tres GLP-1 RA aprobados por la FDA (liraglutida, albiglutida y semaglutida). 

Los resultados de estos ensayos son particularmente relevantes, ya que sugieren un cambio de paradigma en el tratamiento de pacientes con DM2 y enfermedad CV establecida, de reducir la HbA1c sola a un enfoque más amplio en la reducción del riesgo CV.

Los inhibidores de SGLT2 reducen los niveles de glucosa en la sangre al evitar la reabsorción de glucosa desde el túbulo renal proximal en el riñón, con la consiguiente excreción de exceso de glucosa en la orina; También muestran beneficios adicionales sobre el peso corporal y la presión arterial como se demostró en los ensayos clínicos de canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina.

Hasta el momento se han completado tres CVOT grandes en SGLT2i, RESULTADO DE EMPA-REG (empagliflozina), CANVAS (canagliflozina) y DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozina), mientras que VERTIS-CV (ertugliflozina )  todavía está en progreso. Todos estos ensayos muestran similitudes en el diseño del estudio y la definición de los puntos finales primarios, de acuerdo con las pautas de la FDA. Sin embargo, los criterios de elegibilidad, como la edad de los pacientes, los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) al inicio, el historial de enfermedad CV y ​​la presencia de factores de riesgo CV varíaron entre los ensayos.

Estas diferencias en las poblaciones de estudio pueden evitar comparaciones significativas entre los hallazgos de los diferentes CVOT y plantear problemas al evaluar la posible seguridad CV de un tratamiento en particular en una población de DM2 en el mundo real. 

La comprensión de la generalización de los criterios de elegibilidad de los CVOT puede ayudar a los médicos a evaluar la aplicabilidad de los hallazgos a sus pacientes. De hecho, los criterios de inclusión restrictivos hacen que los resultados del estudio sean menos aplicables, debido a la falta de similitud entre los participantes del estudio y la gran mayoría de los pacientes encontrados en la práctica clínica.

En Italia, desde 2006, la Asociación Italiana de Diabetólogos (Associazione Medici Diabetologi, AMD) ha promovido una iniciativa de monitoreo y mejora continua de la calidad de la atención llamada AMD Annals. Esta iniciativa se basa en datos clínicos almacenados en registros médicos electrónicos (EMR) de una gran red de clínicas de diabetes, que se extraen periódicamente y se utilizan para evaluar indicadores específicos de calidad de la atención de la diabetes. 

La disponibilidad actual de esta gran base de datos puede permitir una investigación precisa de la generalización de los cuatro CVOT inhibidores de SGLT2 a adultos italianos con DM2. 

El objetivo del estudio comentado fue estimar las proporciones de esta población de pacientes que serían elegibles para la inscripción en cada uno de estos estudios, y comparar las características de las poblaciones de CVOT con las de los pacientes de práctica diaria potencialmente elegibles para estos ensayos; También se evaluó qué proporción de todos los pacientes potencialmente elegibles fue realmente tratada con un SGLT2i.

Este estudio observacional de corte transversal se realizó en 222 clínicas italianas de diabetes. Los datos de 455,662 pacientes adultos con DM2 vistos durante 2016 se analizaron con los criterios de elegibilidad de pacientes publicados para los cuatro CVOT y se evaluó el uso actual de SGLT2i en los pacientes potencialmente elegibles.

Se observó que entre la población identificada, la proporción de pacientes que cumplieron con los criterios de elegibilidad principales fue de 11.7% para EMPA-REG RESCOME, 29.4% para CANVAS, 55.9% para DECLARE-TIMI 58 y 12.8% para VERTIS-CV. De los pacientes elegibles para estos CVOT, solo a una minoría (rango 4.4-6.8%) se le prescribió un SGLT2i. 

En comparación con los pacientes en los CVOT, los pacientes elegibles en el mundo real mostraron mayor edad y mayor duración de la diabetes, niveles más bajos de IMC y HbA1c, menor prevalencia de enfermedad cardiovascular y cerebrovascular establecida, y mayores tasas de complicaciones microvasculares y enfermedad arterial periférica.

En conclusión los autores manifiestan que el porcentaje de pacientes potencialmente elegibles para el tratamiento con SGLT2i varía como un reflejo de los diferentes criterios de elegibilidad aplicados en los ensayos. Un gran número de pacientes que podrían beneficiarse de SGLT2i en términos no solo de protección cardiovascular sino también de protección renal no reciben el tratamiento.

* Antonio Nicolucci, Riccardo Candido, Domenico Cucinotta, Giusi Graziano, Alberto Rocca, Maria C Rossi, Franco Tuccinardi, Valeria Manicardi. Generalizability of Cardiovascular Safety Trials on SGLT2 Inhibitors to the Real World: Implications for Clinical Practice. Adv Ther. 2019 Oct;36(10):2895-2909. doi: 10.1007/s12325-019-01043-z. Epub 2019 Aug 13