Revisión sistemática y metaanálisis sobre la evaluación del impacto de sacubitrilo/valsartán en la función diastólica en pacientes con insuficiencia cardíaca
Investigadores que se desempeñan en el Departamento de Medicina Interna III, del Hospital del Condado de Fujian, Dehua, Quanzhou, Provincia de Fujian, del Departamento de Cardiología, del Hospital Wujin afiliado a la Universidad de Jiangsu, Changzhou, Jiangsu, del Departamento de Cardiología de la Facultad Clínica Wujin de la Universidad Médica de Xuzhou, Changzhou, Jiangsu, y del Departamento de Medicina Cardiovascular del Hospital Central Afiliado a la Universidad Tecnológica de Chongqing, Chongqing, China, publicaron en la edición del 10 de mayo de 2024 de Medicine de Baltimore, los resultados y conclusiones de un metaanálisis que analizó el impacto de la prescripción de sacubitril/valsartán en la función diastólica de pacientes afectados de insuficiencia cardíaca.
Para introducir el tema, los autores manifiestan que la insuficiencia cardíaca (IC) es una creciente crisis de salud pública que representa una importante morbilidad, mortalidad y carga financiera para los sistemas de salud a nivel mundial.
Este complejo síndrome clínico surge de múltiples factores etiológicos y se manifiesta a través de una variedad de síntomas y complicaciones, lo que subraya su naturaleza multifacética.
Entre los diversos mecanismos patológicos que contribuyen a la aparición y progresión de la insuficiencia cardíaca, la disfunción diastólica se ha destacado como un componente fundamental, especialmente en el subconjunto de pacientes clasificados con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp).
La disfunción diastólica del ventrículo izquierdo conduce a presiones intraventriculares elevadas durante la relajación cardíaca, un evento fisiopatológico crucial.
La hemodinámica anormal resultante puede catalizar la aparición de hipertensión arterial pulmonar y congestión venosa sistémica, precipitando así un ciclo perjudicial que agrava la enfermedad.
Esta cascada nociva aclara la extrema necesidad de terapias efectivas dirigidas a la disfunción diastólica, un ámbito que las intervenciones farmacológicas actuales no han abordado suficientemente.
Históricamente, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) han sido la piedra angular del tratamiento de la IC.
Sin embargo, estas clases de medicamentos han demostrado una eficacia inadecuada para abordar la raíz del problema de la disfunción diastólica, dejando un vacío terapéutico considerable.
En 2015, el panorama farmacológico de la insuficiencia cardíaca se vio revolucionado con la introducción de Sacubitril/Valsartan (nombre comercial LZ969), un inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina.
Los ensayos clínicos demostraron de manera concluyente su eficacia para reducir la mortalidad por todas las causas y la tasa de hospitalizaciones relacionadas, superando a los IECA tradicionales como el enalapril.
Además, Sacubitril/Valsartan se ha mostrado particularmente prometedor en la atenuación de la remodelación miocárdica, un fenómeno fuertemente correlacionado con la progresión de la falla de bomba.
Sin embargo, a pesar de sus beneficios clínicamente verificados, el impacto de Sacubitril/Valsartán sobre la función diastólica sigue siendo un tema de debate continuo.
Si bien algunas investigaciones preliminares sugirieron posibles beneficios, sigue siendo difícil encontrar pruebas concluyentes.
Esta evidente falta de consenso requiere una investigación metódica del asunto.
Por lo tanto, esta revisión sistemática y metaanálisis tuvieron como objetivo dilucidar la eficacia de Sacubitril/Valsartán en comparación con agentes terapéuticos convencionales para la mejora de la función diastólica en pacientes con IC.
Al sintetizar los datos disponibles, este estudio tuvo como objetivo proporcionar una nueva base basada en evidencia para el tratamiento de la disfunción diastólica en la insuficiencia cardíaca, llenando así los vacíos existentes en la comprensión y ayudando a perfeccionar las pautas de tratamiento.
Recapitulando, la insuficiencia cardíaca es una afección común y grave, a menudo complicada por disfunción diastólica.
Las terapias estándar actuales, como los IECA y los BRA, tienen una eficacia limitada en su manejo.
Sacubitril/Valsartán, una terapia emergente, merece una investigación rigurosa para dilucidar su impacto sobre la función diastólica en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Esta revisión sistemática y metaanálisis se realizaron siguiendo las pautas de elementos de informe preferidos para revisiones sistemáticas y metaanálisis y utilizaron el esquema PICO.
Las búsquedas se realizaron en cuatro bases de datos (PubMed, Embase, Web of Science y Cochrane Library) sin restricciones temporales.
Los criterios de inclusión y exclusión se definieron estrictamente y las evaluaciones de calidad se realizaron utilizando la herramienta de riesgo de sesgo de la Colaboración Cochrane.
Para el análisis estadístico se utilizaron modelos de efectos fijos y de efectos aleatorios, dependiendo de la heterogeneidad entre estudios evaluada mediante estadísticas I 2 y pruebas de Chi-cuadrado.
De 1129 publicaciones identificadas, 8 estudios cumplieron los criterios y se incluyeron en el metaanálisis.
Estos estudios consistieron en ensayos controlados aleatorios y estudios de cohortes e incluyeron poblaciones globales diversas.
Se encontraron reducciones significativas en el parámetro ecocardiográfico E/e’ y LAVi (por sus siglas en inglés de left atrial volume index, –índice de volumen auricular izquierdo-) tras el tratamiento con Sacubitril/Valsartan en comparación con las terapias estándar, con diferencias medias de −1,38 y −4,62, respectivamente, ambas con valores de P < 0,01.
La insuficiencia cardíaca (IC) continúa planteando una carga médica crítica a nivel mundial, marcada por tasas elevadas de morbilidad, mortalidad y un impacto económico sustancial.
Las modalidades de tratamiento tradicionales, aunque beneficiosas para controlar el alivio sintomático, han demostrado ser insuficientes para mejorar los resultados a largo plazo de los pacientes.
Sacubitril/Valsartán, un nuevo inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina, hizo una entrada notable en el panorama terapéutico para la insuficiencia cardíaca.
Inicialmente documentado por Solomon et al en 2012, su papel en la mejora de los parámetros hemodinámicos y la reducción de las tasas de hospitalización estaba bien fundamentado.
Sin embargo, existen lagunas en la comprensión integral de su influencia en diversas métricas cardíacas, particularmente aquellas relacionadas con la función diastólica, un área cada vez más explorada mediante técnicas de imágenes Doppler tisular.
Este metaanálisis examinó metódicamente una multitud de parámetros diastólicos, incluida la relación E/A, LAVi y la relación entre la velocidad de entrada mitral precoz y la velocidad anular mitral diastólica temprana (E/e’), para delinear los impactos terapéuticos de Sacubitril/ Valsartán sobre la función diastólica en pacientes con IC.
Estos hallazgos revelaron mejoras estadísticamente significativas no sólo en LAVi sino también en la relación E/e’, lo que subrayó el papel integral de Sacubitril/Valsartán en la mejora de la hemodinámica cardíaca.
La reducción en la relación E/e’, un marcador ecocardiográfico crítico para evaluar las presiones de llenado del ventrículo izquierdo, subrayó el potencial de Sacubitril/Valsartan para trascender el mero alivio sintomático, lo que sugirió su capacidad para mejorar fundamentalmente la función cardíaca.
Además, la disminución significativa de LAVi aclaró los efectos beneficiosos del fármaco sobre el tamaño y la función de la aurícula izquierda, lo que se correlacionó directamente con un perfil de riesgo cardiovascular reducido, incluida una posible disminución en la incidencia de fibrilación auricular.
Estos conocimientos reforzaron la evidencia de los beneficios multifacéticos de Sacubitril/Valsartán, defendiendo su papel fundamental en el tratamiento matizado de la insuficiencia cardíaca, particularmente en pacientes con disfunción diastólica.
Entonces, este estudio informó mejoras estadísticamente significativas en LAVi después del tratamiento con Sacubitril/Valsartán, afirmando así su impacto saludable sobre la función auricular izquierda.
Para mejorar aún más el rigor de este análisis estuvieron las exhaustivas pruebas de sensibilidad y evaluaciones del sesgo de publicación.
Este riguroso fundamento metodológico elevó la confiabilidad y validez de los hallazgos, corroborando que Sacubitril/Valsartán tiene un efecto más pronunciado en la mitigación de la disfunción diastólica en pacientes con IC en comparación con los medicamentos tradicionales IECA/ARA.
Estudios celulares recientes en animales y in vitro sugirieron que Sacubitril, un componente de Sacubitril/Valsartan, mejoró principalmente la función diastólica cardíaca mediante la inhibición de la neprilisina.
Esto condujo a una degradación reducida de los péptidos vasodilatadores, incluido el péptido natriurético auricular y los péptidos natriuréticos de tipo B y C.
Clarkson et al demostraron que la infusión de péptido natriurético auricular podría aumentar la tasa diastólica del miocardio y mejorar la función diastólica cardíaca, posiblemente relacionada con niveles elevados de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) en la microcirculación cardíaca.
Como segundo mensajero esencial, el GMPc puede modular aún más el transporte de calcio intracelular y la fosforilación de miofilamentos a través de la vía de señalización de la proteína quinasa G del GMPc.
Además, los estudios en animales indicaron que Sacubitril/Valsartan puede reducir los niveles de expresión de colágeno del ventrículo izquierdo y los grados de fibrosis en ratas con HFrEF y HFpEF, disminuyendo así la rigidez pasiva del corazón.
Zile et al confirmaron en un ensayo de control aleatorio en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica que el tratamiento con Sacubitril/Valsartan redujeron significativamente los biomarcadores asociados con la señalización profibrótica y la degradación del colágeno.
Se evaluó rigurosamente el riesgo de sesgo en los estudios incluidos mediante la herramienta de evaluación de riesgo de sesgo de la Colaboración Cochrane (versión ROB 1.0), categorizando cada dominio como riesgo de sesgo bajo, incierto o alto.
Esta evaluación sistemática fue fundamental para interpretar la solidez de los hallazgos.
Específicamente, los autores encontraron que, si bien la mitad de los estudios mostraron una baja susceptibilidad al sesgo en todas las dimensiones de la evaluación, lo que indicó una calidad metodológica sólida, la presencia de riesgos altos o poco claros en dominios críticos como el cegamiento de los participantes y el informe de resultados en los estudios restantes requirió un análisis cauteloso del enfoque en la interpretación de los resultados.
La heterogeneidad introducida por los diferentes niveles de riesgo entre los estudios impulsó a emplear modelos de efectos fijos y de efectos aleatorios basados en la estadística I 2 para reflejar con precisión la diversidad en la calidad de los estudios.
Se examinaron los estudios con un alto riesgo de sesgo, particularmente en los dominios de cegamiento y notificación selectiva de resultados, por su potencial para sobrestimar los tamaños del efecto.
El metaanálisis actual tuvo, no obstante, varias limitaciones.
En primer lugar, el estudio se basó en datos de un número relativamente pequeño de ensayos incluidos, lo que podría introducir un sesgo de selección y reducir la generalización de los hallazgos.
En segundo lugar, no se tuvo acceso a datos individuales a nivel de paciente, lo que restringió la capacidad para realizar análisis de subgrupos más detallados o metarregresión.
En tercer lugar, la heterogeneidad entre los estudios en términos de características de los pacientes, diseños de estudio y métodos para evaluar la función diastólica podría introducir factores de confusión que podrían haber influido en los resultados.
En cuarto lugar, la mayoría de los estudios incluidos fueron de corta a mediana duración, lo que limitó la evaluación de los resultados a largo plazo relacionados con la función diastólica.
Por último, el metaanálisis no consideró el impacto potencial de otros medicamentos o condiciones comórbidas sobre los efectos observados del tratamiento.
Además, la mayoría de los casos de insuficiencia cardíaca incluidos en este análisis presentaron disfunción ventricular izquierda, lo que planteó la posibilidad de que las mejoras observadas en la función diastólica pudieran derivarse parcialmente de mejoras en la fracción de eyección (FE).
Dado que la mejora de la FE puede contribuir a la mejora de la función cardíaca general, incluida la función diastólica, existió un riesgo potencial de sobreestimar el impacto específico de Sacubitril/Valsartán en las mejoras diastólicas sin tener en cuenta adecuadamente este aspecto.
Esto subrayó la necesidad de investigaciones futuras para analizar meticulosamente la relación entre la mejora de la FE y la mejora de la función diastólica, e investigar si los efectos de Sacubitril/Valsartán varían entre pacientes con IC con diferentes niveles de FE.
Reconocer esta limitación no sólo mejorará la transparencia y la integridad de este estudio, sino que también marcará una dirección para investigaciones posteriores sobre los beneficios multifacéticos de Sacubitril/Valsartán en el tratamiento matizado de la insuficiencia cardíaca.
En resumen, este estudio reveló que Sacubitril/Valsartán mejoró significativamente indicadores diastólicos como E/e′ y LAVi en pacientes con IC.
Si bien no se observaron diferencias estadísticas en las proporciones E/A entre los grupos de tratamiento y control, la evidencia general sugirió que Sacubitril/Valsartan fue más eficaz que los medicamentos convencionales para la insuficiencia cardíaca para mejorar la función diastólica.
* Li J, Song Y, Chen F. Evaluating the impact of Sacubitril/valsartan on diastolic function in patients with heart failure: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2024 May 10;103(19):e37965. doi: 10.1097/MD.0000000000037965. PMID: 38728489; PMCID: PMC11081558.
