Riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores en la depresión resistente al tratamiento o grave
Investigadores que se desempeñan en el Instituto Karolinska de Estocolmo, Suecia, publicaron en la edición del 15 de mayo de 2025 del Journal of Affective Disorders, los resultados y conclusiones de un estudio que analizó el riesgo del desarrollo de eventos CV severos en pacientes con presencia de depresión grave o resistente al tratamiento*.
Este será hoy el tema de la NOTICIA DEL DÍA.
Los autores partieron de admitir que existe evidencia sólida de que los pacientes con depresión tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular (ECV), incluido infarto de miocardio, accidente cerebrovascular e insuficiencia cardíaca.
De manera similar, en pacientes con ECV manifiesta, los resultados negativos son más comunes entre aquellos con depresión, incluido un riesgo elevado de muerte después de un infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico recurrente y muerte en pacientes con insuficiencia cardíaca
Los mecanismos conductuales que vinculan la depresión y la ECV incluyen la inactividad física, la mala adherencia a la medicación, el tabaquismo y los hábitos alimentarios poco saludables.
También se han propuesto mecanismos biológicos, como la disfunción endotelial y la activación plaquetaria, la actividad alterada del sistema nervioso autónomo con hiperactividad simpática y las alteraciones del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal que resultan en hipercortisolemia o aumento de la inflamación.
Se estima que el síndrome metabólico y la inflamación juntos representan aproximadamente un tercio de la asociación entre la depresión y la ECV.
Aun así, la relación entre la depresión y la ECV es compleja, en parte bidireccional y multifactorial.
No se comprende completamente si la depresión es un factor de riesgo causal de la ECV, pero la evidencia de una asociación particularmente fuerte en pacientes con formas más graves de depresión reforzaría esta posibilidad.
La depresión resistente al tratamiento (TRD por sus siglas en inglés de treatment-resistant depression), generalmente definida como la falta de respuesta a dos ensayos de tratamiento antidepresivos (AD) diferentes, se asocia con una mayor duración de los síntomas depresivos y niveles más altos de marcadores inflamatorios, lo que puede aumentar los riesgos cardiovasculares.
La TRD también se ha relacionado con una mayor mortalidad general, principalmente por causas externas, incluidos el suicidio y los accidentes.
En particular, los pacientes con depresión después de un infarto de miocardio que no responden al tratamiento con AD tienen una mortalidad más alta que los que sí responden.
La TRD también se asocia con un mayor riesgo de desarrollar hipertensión e hiperlipidemia en comparación con otros pacientes con depresión.
Sin embargo, aún no está claro si esto conlleva un mayor riesgo de ECV, ya que los pocos estudios que miden el riesgo prospectivo de ECV han mostrado resultados contradictorios.
Cabe destacar que estudios previos han investigado los riesgos de una amplia gama de resultados de salud simultáneamente sin consideraciones metodológicas específicas con respecto a los resultados de ECV.
Los síntomas depresivos graves se han relacionado tanto con la disfunción endotelial como con la desregulación del sistema nervioso autónomo.
Aunque varios estudios han demostrado un riesgo gradiente de eventos cardiovasculares con el aumento de la gravedad de los síntomas depresivos, el gran estudio INTERHEART no encontró una asociación estadísticamente significativa entre las puntuaciones más altas de depresión y el riesgo de infarto de miocardio.
Una limitación de la mayoría de los estudios previos fue la dependencia de instrumentos psicométricos, a menudo autoinformados, para definir la depresión y su gravedad, en lugar de diagnósticos del mundo real o medidas operativas como la hospitalización psiquiátrica.
Queda por determinar si la depresión grave, tal como se identifica en la práctica clínica habitual, está asociada con un mayor riesgo de ECV en comparación con la depresión no grave.
Los autores plantearon la hipótesis de que dos subtipos de depresión —la depresión resistente al tratamiento y la depresión grave—, caracterizados por una mayor carga de síntomas depresivos, se asociarían con un mayor riesgo prospectivo de eventos cardiovasculares.
El objetivo de este estudio fue entonces comparar el riesgo compuesto de eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE), definidos como una primera hospitalización por infarto de miocardio, ictus, insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular en:
a) pacientes con depresión frente a la población general,
b) pacientes con depresión resistente al tratamiento frente a aquellos con depresión no resistente al tratamiento, y
c) pacientes con depresión grave frente a aquellos con depresión no grave, utilizando datos clínicos de la vida real de registros nacionales.
Resumiendo lo señalado más arriba, la depresión se asocia con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE).
No se sabe con certeza si los pacientes con depresión resistente al tratamiento (TRD) o depresión grave presentan un riesgo aún mayor.
Para clarificar este aspecto, se identificaron pacientes de 18 a 75 años con un episodio depresivo en atención psiquiátrica especializada mediante registros nacionales suecos.
Los pacientes con depresión se emparejaron con comparadores poblacionales, los pacientes con DRT con comparadores sin DRT, y los pacientes con depresión grave con comparadores de depresión leve.
El resultado principal fueron los eventos adversos cardiovasculares graves (MACE), que incluyeron infarto agudo de miocardio, ictus, insuficiencia cardíaca y muerte cardiovascular.
Se calcularon los cocientes de riesgos instantáneos (hazard ratios), ajustando por covariables sociodemográficas y clínicas.
De esta forma se Identificaron 143.731 pacientes con depresión, incluyendo 23.335 con TRD y 45.217 con depresión grave.
Los pacientes con depresión tuvieron un riesgo mayor de MACE en comparación con los comparadores (aHR 1,50, IC del 95 % 1,40-1,62).
Los riesgos de MACE fueron en general similares en pacientes con TRD en comparación con los comparadores (aHR 1,06, IC del 95 % 0,93-1,22) y depresión grave en comparación con los comparadores (aHR 1,04, IC del 95 % 0,96-1,13).
Analizando resultados por separado, los pacientes con TRD tuvieron un riesgo mayor de muerte cardiovascular (aHR 1,32, IC del 95 % 1,03-1,69).
Estratificado por edad, hubo un riesgo elevado de MACE entre los pacientes de 18 a 29 años con depresión grave (aHR 2,82, IC del 95 % 1,24-6,41).
Como limitaciones se admitió que los datos de registro carecieron de información sobre algunos posibles factores de confusión.
Al poner en discusión estos hallazgos los autores suecos plantearon que en este amplio estudio de registro nacional, observaron un riesgo un 50 % mayor de MACE en pacientes con depresión que en la población de comparación.
No observaron un riesgo adicional general de MACE en pacientes con DRT o depresión grave.
Sin embargo, los riesgos fueron ligeramente mayores en la DRT, específicamente en lo que respecta a la muerte cardiovascular.
Además, los pacientes más jóvenes de 18 a 29 años con depresión grave, en comparación con aquellos con depresión leve, mostraron un mayor riesgo de MACE.
Con respecto a los pacientes con TRD vs. comparadores sin TRD, el hallazgo de un mayor riesgo de muerte cardiovascular en los análisis ajustados fue novedoso y pudo indicar un peor pronóstico en condiciones cardiovasculares agudas para pacientes con TRD, como lo sugirieron estudios previos que mostraron una mayor mortalidad después de un infarto de miocardio en pacientes sin respuesta al tratamiento de la depresión.
Sin embargo, debido a que los pacientes con TRD posiblemente usaron dosis más altas de AD, lo que potencialmente causó una prolongación del intervalo QT dependiente de la dosis, y con mayor frecuencia se les prescribieron clases de fármacos AD asociadas con el riesgo de arritmia cardíaca, no pudieron descartar la posibilidad de que los resultados se explicaran en parte por un mayor riesgo de toxicidad cardíaca de los fármacos.
En contraste con los hallazgos que observaron, un estudio que utilizó registros nacionales daneses no encontró diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad por causa específica para enfermedades del sistema circulatorio en pacientes con DRT, a pesar de utilizar una definición similar, aunque no idéntica, de esta condición.
En particular, las estimaciones puntuales para las razones de tasas de mortalidad en el estudio danés fueron bastante similares a las razones de riesgo de los autores suecos, mientras que los intervalos de confianza fueron ligeramente más amplios, lo que sugirió que la diferencia pudo depender en parte de los métodos estadísticos utilizados.
En cuanto al infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular o la insuficiencia cardíaca, no encontraron un aumento del riesgo en pacientes con DRT, lo que corroboró los hallazgos de otro estudio danés.
En un estudio retrospectivo reciente que utilizó registros médicos electrónicos de EE. UU., los pacientes con DRT tuvieron una mayor prevalencia al inicio del estudio de accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio, pero no de cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca, mientras que en el seguimiento, los tres resultados fueron estadística y significativamente más comunes en pacientes con DRT; sin embargo, no se presentaron tasas de incidencia y el tiempo de seguimiento fue limitado.
En cuanto a los pacientes con depresión grave, el hallazgo de un mayor riesgo de MACE específicamente en pacientes jóvenes, aunque pequeño en números absolutos (tasas de incidencia de 0,18 frente a 0,09 por 1000 pacientes-año en pacientes de 18 a 29 años), pudo sugerir un efecto específico de la edad de la gravedad de la depresión sobre el riesgo cardiovascular.
Respaldando dicha interacción con la edad, un análisis agrupado de 21 cohortes de Emerging Risk Factors Collaboration encontró que los cocientes de riesgo de enfermedad coronaria al aumentar la carga de síntomas depresivos fueron estadística y significativamente menores en la edad avanzada.
Aún así, el número de eventos en este grupo de edad fue bajo, lo que justifica estudios adicionales para replicar los resultados.
Los hallazgos también podrían atribuirse a factores de confusión no medidos, como el abuso de sustancias no diagnosticado o las comorbilidades no incluidas como covariables.
Dado que algunos pacientes jóvenes con depresión serán diagnosticados posteriormente con trastorno bipolar, donde el riesgo de enfermedad cardiovascular es mayor, realizaron un análisis ad hoc de pacientes de 18 a 29 años con depresión grave, y encontraron que 203 de 14 194 (1,4 %) fueron diagnosticados con trastorno bipolar en algún momento durante el período de seguimiento, al igual que 896 de 70 869 pacientes comparativos (1,3 %).
Sin embargo, ninguno de los pacientes o pacientes comparativos diagnosticados con trastorno bipolar presentó eventos adversos cardiovasculares graves (MACE).
Los resultados suecos para toda la cohorte de pacientes con depresión grave no mostraron un aumento del riesgo en comparación con los comparadores de depresión no grave, lo que difirió de los resultados de varios estudios previos en los que los síntomas más intensos de depresión infirieron un mayor riesgo de medidas compuestas de ECV de nueva aparición, así como específicamente de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o muerte después de eventos cardiovasculares.
Sin embargo, estudios previos generalmente utilizaron síntomas depresivos autoinformados en lugar de evaluaciones clínicas, y se realizaron en muestras de pacientes no psiquiátricos.
El efecto de la gravedad de la depresión sobre el riesgo cardiovascular en estos estudios se ha evaluado como moderado, y podría ser más evidente en las muestras no clínicas o mixtas de los estudios previos, en comparación con la población de estudio psiquiátrico de Karolinska.
Para pacientes con depresión vs. comparadores poblacionales, los cocientes de riesgo informados estuvieron generalmente en línea con la literatura existente.
Sin embargo, el cociente de riesgo aquí informado para muerte cardiovascular (aHR 2,58, IC del 95 % 2,20-3,03) fue más alto que en dos metaanálisis previos (aHR 1,63, IC del 95 % 1,25-2,13 y HR 1,44; IC del 95 %, 1,27-1,63, respectivamente).
Las diferencias en las características iniciales, ajuste de variables y definiciones de resultados pudieron explicar en parte los resultados contradictorios, pero los hallazgos aquí comentados plantearon inquietudes y justifican una mayor investigación.
Al interpretar estos resultados, debió tenerse en cuenta que el grupo de comparadores poblacionales excluyó a pacientes con depresión previa, trastornos psiquiátricos graves y tratamientos farmacológicos asociados para evitar posibles confusiones diagnósticas, que pudieron limitar la generalización a toda la población general.
En general, la falta de riesgo adicional general de MACE encontrada aquí en pacientes con TRD o depresión grave contradijo la hipótesis de los autores de que estos dos subtipos de depresión estarían asociados con mayores riesgos prospectivos de eventos cardiovasculares.
Por lo tanto, los resultados generales para TRD y depresión grave en este estudio podrían interpretarse como evidencia en contra de una asociación entre el grado de depresión y los resultados cardiovasculares.
Aun así, también pudieron considerarse otras razones para estos resultados.
En primer lugar, los comparadores fueron pacientes con depresión tratados en atención psiquiátrica especializada, lo que implicó un nivel clínicamente relevante de gravedad y tratamiento en curso (actual o previo), lo que potencialmente limitó el contraste con los subgrupos de depresión estudiados.
En segundo lugar, algunos resultados previos también apuntaron a que el riesgo se estabilizó con el aumento de la gravedad de la depresión, con dos estudios que no encontraron riesgo adicional de muerte cardiovascular en los pacientes con mayor carga de síntomas depresivos.
Com quedó expresado, los autores admitieron limitaciones de su estudio ya que utilizó datos de registros nacionales con una cobertura casi completa, pero incluyó solo pacientes diagnosticados con depresión en atención psiquiátrica especializada, no en atención primaria de salud, lo que sugirió que los hallazgos deberían ser generalizables a pacientes con variantes más complejas de depresión.
Si bien la validez de los diagnósticos psiquiátricos en los registros se considera alta, no se dispuso de datos clínicos de mayor resolución, como calificaciones de síntomas o efectos informados del tratamiento farmacológico.
Debido a esta limitación en la información disponible, la definición de TRD utilizada en este estudio no incluyó datos de seguimiento específicos, sino que asumió la falta de respuesta basada en cambios en las prescripciones de AD.
La definición de depresión grave se basó en parte en los códigos CIE específicos, que pudieron no ser utilizados con precisión por todos los médicos.
Para tener en cuenta la influencia de los factores socioeconómicos, optaron por ajustar solo el nivel de educación, que se asumió que influyó tanto en la exposición como en el resultado.
Los datos del registro también carecieron de información sobre algunos posibles factores de confusión, como el tabaquismo, la actividad física, la dieta y el IMC (en cierta medida, los niveles de tabaquismo se reflejaron en los niveles de EPOC al inicio).
Solo incluyeron la fibrilación auricular y el aleteo auricular como las arritmias de mayor relevancia clínica, mientras que las arritmias ventriculares se registraron de forma deficiente en los datos del registro nacional, y las arritmias supraventriculares no se consideraron clínicamente significativas.
Por último, los datos no permitieron evaluar de forma fiable la dosis de antidepresivos ni determinar las causas específicas de muerte cardiovascular.
Como conclusión, en este amplio estudio de registro poblacional, todos los pacientes con depresión, independientemente de su resistencia al tratamiento y gravedad, presentaron un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores.
Pudo existir un aumento adicional del riesgo de muerte cardiovascular en pacientes con DRT y de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) en pacientes jóvenes con depresión grave, lo cual debería requerir atención clínica.
* Nygren A, Reutfors J, Karlsson P, Tiger M, Faxén J, Brenner P. Risk of major adverse cardiovascular events in treatment-resistant or severe depression. J Affect Disord. 2025 May 15:119419. doi: 10.1016/j.jad.2025.119419. Epub ahead of print. PMID: 40381860.
