Riesgos de enfermedades trombóticas arteriales y venosas después de la hospitalización por influenza, neumonía y COVID-19
Este texto seguramente no será leído a la hora de su publicación porque la mayoría de nosotros estará pendiente de la mesa alrededor de la que estaremos reunidos con nuestros familiares y amigos para recibir el año 2025.
No obstante, a pocas horas del brindis, la NOTICIA DEL DÍA, se ocupará de comentar un texto referente a una cohorte de 2,6 millones de personas en Gales en los que se analizaron los riesgos de enfermedades trombóticas arteriales y venosas importantes después de la hospitalización por influenza, neumonía y COVID-19*
La publicación de referencia lo fue en la edición de enero de 2025 del Trombosis Research*.
Puntualizaron los autores que se desempeñan mayoritariamente en instituciones médicas del Reino Unido, que la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por la infección por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), se asocia con inflamación sistémica y trombosis.
Recordaron que en el plazo de una semana desde la infección, existe un mayor riesgo de tromboembolia arterial y venosa que disminuye con el tiempo, pero puede persistir durante muchos meses.
Acotaron que también se han notificado eventos trombóticos después de la neumonía y la gripe.
Una comparación del riesgo a largo plazo de eventos trombóticos arteriales y venosos después de la hospitalización por COVID-19 con infecciones por neumonía o gripe puede ayudar a identificar poblaciones de alto riesgo para políticas preventivas, en particular después de una infección grave.
La evidencia previa sugirió un mayor riesgo de trombosis venosa y accidente cerebrovascular después de la hospitalización por COVID-19 que después de la hospitalización por influenza, mientras que el riesgo de trombosis arterial fue similar.
Las comparaciones entre la hospitalización por COVID-19 y la hospitalización por neumonía no COVID son muy limitadas, pero el riesgo de enfermedad cardiovascular y mortalidad a largo plazo parece similar.
Existen incertidumbres sobre la duración del riesgo después de la hospitalización por COVID-19 en comparación con la hospitalización por neumonía o influenza a largo plazo.
Pocos estudios utilizaron datos de poblaciones grandes y representativas de pacientes con una amplia vinculación de datos para permitir un ajuste adecuado de las covariables y la determinación de los resultados.
Finalmente, estudios previos han comparado directamente los riesgos de trombosis arterial y venosa después de la hospitalización por COVID-19 con las hospitalizaciones después de otras infecciones que ocurrieron antes de la pandemia de COVID-19 (es decir, utilizando un grupo de comparación histórico).
Sin embargo, las diferencias en el acceso a la atención médica y el seguimiento de los resultados adversos para la salud posteriores a la infección durante la pandemia de COVID-19 hicieron que estas comparaciones fueran difíciles de interpretar.
Este estudio contextualizó el riesgo de eventos trombóticos arteriales y venosos después de la hospitalización por COVID-19 (ocurridos entre 2020 y 2021) con el de la hospitalización después de neumonía o influenza (ocurridos entre 2016 y 2019) utilizando registros de salud electrónicos de atención primaria y secundaria vinculados para la población de Gales.
En resumen, la neumonía, la gripe, la COVID-19 y otras infecciones comunes podrían aumentar el riesgo de eventos trombóticos de forma aguda a través de una interacción entre la inflamación y el sistema trombótico.
Los riesgos a largo plazo de eventos trombóticos arteriales y venosos después de la hospitalización por COVID-19 y la hospitalización por neumonía o gripe no están claros.
A tales efectos, en una cohorte poblacional de datos de salud de adultos galeses vinculados, los autores calcularon la incidencia de trombosis arterial y venosa después de la hospitalización por COVID-19 (2020-2021).
Luego compararon esta incidencia posterior a la hospitalización con la incidencia previa a la hospitalización por COVID-19 en los mismos individuos, y con la incidencia en individuos que nunca fueron hospitalizados por COVID-19.
A posteriori repitieron este análisis para la hospitalización por neumonía o influenza en una cohorte separada (2016-2019).
Estimaron los cocientes de riesgo ajustados (aHR) en períodos de tiempo separados a partir de la fecha de la primera infección que resultó en hospitalización
día 0,
1 a 7 días,
2 a 4 semanas,
5 a 16 semanas y
17 a 75 semanas
utilizando regresión de Cox variable en el tiempo.
Los factores de confusión incluyeron edad, sexo, estado de tabaquismo, obesidad, privación (quintos del índice galés de privación múltiple), entorno rural o urbano, asistencia a un hogar de ancianos, índice de comorbilidad de Elixhauser, cirugía en el último año, medicamentos (por ejemplo, hipolipemiantes y uso de antiplaquetarios/anticoagulantes), hipertensión y/o uso de medicamentos para la hipertensión y antecedentes médicos de enfermedad renal crónica, diabetes, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, demencia, cáncer o cualquier ECV.
Para la primera trombosis arterial, los aHR fueron
3,80 (IC del 95 %: 2,50-5,77) entre los días 1-7,
5,24 (4,21-6,51) entre las semanas 2-4,
2,12 (1,72-2,60) entre las semanas 5-16 y
1,60 (1,38-1,86) entre las semanas 17-75 después de la hospitalización por COVID-19.
Los aHR correspondientes después de la hospitalización por neumonía/gripe fueron:
5,42 (4,35-6,75),
3,87 (3,32-4,49),
1,96 (1,74-2,21) y
1,41 (1,30-1,53).
En el caso de la primera trombosis venosa, los aHR fueron
7,47 (3,56-15,7) entre los días 1 y 7,
22,6 (17,5-29,1) entre las semanas 2 y 4,
6,58 (4,98-8,68) entre las semanas 5 y 16 y
2,25 (1,67-3,02) entre las semanas 17 y 75
después de la hospitalización por COVID-19.
Los aHR correspondientes después de la hospitalización por neumonía/gripe fueron:
15,1 (10,3-22,0),
11,8 (9,23-15,1),
5,80 (4,75-7,08) y
1,89 (1,57-2,29).
El riesgo excesivo fue mayor en individuos ≥60 años, en quienes estimaron 2.700 y 2.320 eventos arteriales adicionales y 1.270 y 840 eventos venosos adicionales después de 100.000 hospitalizaciones por COVID-19 y neumonía/influenza, respectivamente.
Discutiendo lo observado, subrayaron que utilizando datos anonimizados a escala poblacional y a nivel individual de Gales, se demostró que tanto la hospitalización por COVID-19 como la hospitalización por neumonía/gripe aumentaban el riesgo de trombosis arterial y venosa.
Los HR ajustados disminuyeron con el tiempo, pero se mantuvieron elevados hasta 75 semanas después de la hospitalización por infección.
En comparación con la hospitalización por neumonía/gripe, el número de trombosis arteriales y venosas en exceso fue ligeramente mayor después de la hospitalización por COVID-19.
Aunque los riesgos absolutos de trombosis arterial y venosa después de la infección fueron modestos, este riesgo fue importante porque estas infecciones son muy comunes, en particular en grupos con alto riesgo de enfermedad cardiovascular.
Estudios previos compararon directamente los resultados vasculares después de COVID-19 con neumonía o influenza, pero fueron difíciles de generalizar porque las muestras eran pequeñas o provenían de centros de salud regionales.
Por lo tanto, muchos estudios no pudieron proporcionar estimaciones en subgrupos y durante períodos de tiempo más largos.
Además, las estimaciones del riesgo trombótico venoso después de COVID-19 fueron altamente heterogéneas y más bajas para los estudios con tamaños de muestra más grandes, lo que posiblemente indicó sesgo de publicación.
La mejor evidencia probablemente provino de estudios de población grandes.
En el sistema de registro médico electrónico de la Administración Nacional de Salud de Veteranos y antes del lanzamiento de la vacuna en los EE. UU., los pacientes hospitalizados con COVID-19 tuvieron tasas más altas de embolia pulmonar (HR = 2,10; IC del 95 %: 1,53-2,89) y trombosis venosa profunda (HR = 2,81; IC del 95 %: 2,04-3,87) en comparación con los pacientes históricamente hospitalizados con influenza.
Un estudio que utilizó datos del Sistema Centinela de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. demostró que la hospitalización por COVID-19 antes de la disponibilidad de la vacuna COVID-19 se asoció significativamente con un mayor riesgo de tromboembolia venosa dentro de los 90 días en comparación con la hospitalización por influenza justo antes de la pandemia, sin embargo, hubo poca diferencia en la incidencia de tromboembolia arterial.
Las estimaciones fueron más pronunciadas cuando la infección se diagnosticó en el entorno ambulatorio.
Un estudio que comparó a 81.280 participantes en las bases de datos del Departamento de Asuntos de Veteranos de EE. UU. que fueron hospitalizados por COVID-19 con 10.985 participantes hospitalizados por influenza estacional también encontró que el riesgo aún estaba elevado después de casi 80 semanas.
El riesgo elevado de ECV puede persistir hasta 8 años después de la hospitalización por neumonía.
Los pocos estudios que han comparado el riesgo después de la hospitalización por COVID-19 con el riesgo después de una neumonía no COVID han demostrado que el riesgo de enfermedad cardiovascular y mortalidad a largo plazo fue similar.
La infección grave de muchos tipos se asoció con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.
La neumonía, la gripe, la COVID-19 y otras infecciones comunes pudieron aumentar el riesgo de eventos trombóticos de forma aguda a través de la inflamación que redujo la propagación y la supervivencia de las infecciones, y también activó el sistema trombótico (es decir, inmunotrombosis).
Esto dió como resultado la regulación positiva del factor tisular, FVII/FVIIa, fibrinógeno, dímero D, factor de von Willebrand y otros.
Se espera que este mecanismo esté activo durante la infección y la recuperación.
Los riesgos a largo plazo que los autores y otros observaron pudieron estar relacionados con la persistencia de una respuesta inflamatoria a la infección.
Esta vía inflamatoria pudo ser adaptativa (a través de coágulos que secuestran agentes infecciosos o fibrina que sella focos infecciosos).
Sin embargo, los mecanismos potenciales de las infecciones virales y bacterianas pudieron diferir.
De hecho, se han propuesto mecanismos específicos y diferentes para diferentes organismos infecciosos.
Un análisis del perfil de transcripción de células endoteliales expuestas a sueros de pacientes con COVID-19 o pacientes con neumonía no COVID-19 encontró que los sueros de COVID-19 indujeron un fenotipo endotelial muy distinto caracterizado por alteraciones en la expresión de genes de vías de señalización involucradas en la tromboinflamación y la apoptosis, potencialmente mediadas por receptores activados por proteasas.
Este estudio tuvo varias fortalezas.
En primer lugar, debido a la extensa vinculación de datos, pudieron ajustar muchos factores de confusión potenciales.
En segundo lugar, pudieron definir los resultados con registros de atención primaria y secundaria para poder estimar la incidencia de eventos trombóticos arteriales y venosos más leves y más graves.
En tercer lugar, utilizaron una población grande y representativa de pacientes registrados en una práctica de atención primaria en Gales y los resultados fueron generalizables a entornos con cobertura de atención médica integral, lo que significó que no hubo tendencias seculares importantes en los grupos de control.
En cuarto lugar, estimaron el riesgo a largo plazo después de la infección.
Las diferencias en el riesgo de eventos trombóticos arteriales y venosos después de la hospitalización por COVID-19 en comparación con la neumonía o la gripe disminuyeron durante más tiempo después de la infección.
Muchos estudios no pudieron observar el riesgo posterior a la infección durante más de 90 días.
Por último, pocos estudios destacaron el riesgo después de la infección por neumonía no COVID, que se identifica con más frecuencia que la gripe en los hospitales.
Asimismo, el estudio tuvo algunas limitaciones admitidas por los investigadores.
En primer lugar, pudo haber habido diferencias en la determinación de eventos trombóticos arteriales y venosos debido a los efectos de la pandemia de COVID-19 en el sistema de atención médica, lo que llevó a una subestimación del riesgo posterior a la infección después de COVID-19.
Por otro lado, las personas pudieron haber evitado los centros de atención médica después de eventos vasculares menores debido al miedo a COVID-19.
Si esto fuera más probable en personas sin COVID-19, entonces los HR estimados habrían estado sesgados al alza.
En segundo lugar, estudios previos compararon directamente los eventos adversos después de la hospitalización por COVID-19 en relación con las hospitalizaciones ocurridas antes de la pandemia de COVID-19 por neumonía o influenza.
En cambio, realizaron el mismo análisis en dos cohortes paralelas utilizando dos exposiciones variables en el tiempo.
En la cohorte de 2020, compararon el riesgo de trombosis arterial y venosa después de la hospitalización relacionada con COVID-19 con el riesgo antes o sin una hospitalización relacionada con COVID-19.
En la cohorte de 2016, compararon el riesgo después de la hospitalización relacionada con neumonía/gripe con el riesgo antes o sin hospitalización relacionada con dichos cuadros.
El enfoque escogido mitigó el impacto de los cambios temporales en el acceso a la atención médica y el monitoreo de los resultados adversos para la salud posteriores a la infección durante la pandemia de COVID-19 porque las comparaciones se realizaron estrictamente dentro del mismo período.
Además, pensaron que la pregunta clínicamente más relevante fue hacer comparaciones con aquellos que no estuvieron (todavía) expuestos a una infección que resultó en hospitalización en el mismo período.
En tercer lugar, los médicos pudieron haber tenido un umbral más bajo para recetar anticoagulantes durante la pandemia de COVID-19 que antes de ella, lo que podría haber atenuado el riesgo vascular observado después de la hospitalización por COVID-19.
A continuación, existió un sesgo de selección incorporado en el uso de modelos de Cox, ya que los cocientes de riesgo se calcularon en aquellos que permanecieron libres de eventos.
Además, no se pudo ajustar la confusión variable en el tiempo, lo que pudo sesgar los cocientes de riesgo específicos del período.
Por ejemplo, la evidencia sugirió que la profilaxis de TVP en pacientes hospitalizados o el uso de esteroides para neumonía grave o COVID-19 grave pudieron mejorar la mortalidad y reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular.
De manera similar, no pudieron determinar si se suspendió la dosificación terapéutica de anticoagulantes o antiplaquetarios, debido a efectos secundarios como sangrado, durante la hospitalización porque no se tuvieron datos sobre los medicamentos recetados a pacientes hospitalizados y covariables adicionales que variaron con el tiempo podrían haber complicado los modelos.
En quinto lugar, la trombosis pulmonar local secundaria a inflamación inducida por infección (es decir, inmunotrombosis) puede haber sido diagnosticada erróneamente como EP.
Aunque esto puede haber ocurrido después de la neumonía/gripe, la sobreestimación de los eventos de EP probablemente fue más pronunciada durante la pandemia de COVID-19 debido a una mayor conciencia.
Sexto, la COVID-19 tardó más que la neumonía y la gripe en provocar una enfermedad grave u hospitalizaciones, lo que pudo explicar el pico tardío en el riesgo de los principales resultados después de la COVID-19 en relación con la neumonía/gripe.
La COVID-19 pudo haberse identificado antes, en promedio, debido a un aumento en las pruebas de PCR durante la pandemia.
De manera similar, un diagnóstico confirmado de cualquiera de las infecciones no requirió la documentación de una prueba de PCR positiva o un cultivo de laboratorio, lo que podría haber llevado a un sesgo de clasificación errónea si la neumonía o la gripe se atribuyeron por error a la COVID-19.
Finalmente, es posible que se hubiera podido reducir aún más la confusión residual si se hubiera tenido información completa sobre un mayor número de posibles factores de confusión y si se pudiera descartar el error de medición para las covariables incluidas (por ejemplo, el estado de tabaquismo).
Existieron varias implicancias clínicas.
En primer lugar, la consulta o el ingreso con cualquier tipo de infección brindó la oportunidad de revisar las estrategias de manejo de los factores de riesgo cardiovascular para adultos de todas las edades.
En segundo lugar, la vacunación para los tipos de infecciones comunes podría conducir a reducciones poblacionales en la incidencia de trombosis arterial y venosa.
Un metaanálisis de 2019 de ensayos controlados aleatorios publicados y no publicados encontró que el uso de la vacuna contra la influenza se asoció con un menor riesgo de eventos trombóticos arteriales y venosos adversos importantes, especialmente en aquellos con antecedentes de síndrome coronario agudo dentro de 1 año de la aleatorización.
Se observó una reducción similar en el riesgo de trombosis arterial y venosa después de la vacunación contra la COVID-19, con reducciones más pronunciadas en aquellos con ECV previa, lo que resaltó la necesidad de dirigirse a aquellos con ECV previa para la inmunización.
Sin embargo, la aceptación de la vacunación contra la influenza es baja a pesar de las recomendaciones de las guías.
Por último, la evidencia sugirió que otros virus respiratorios comunes, como el virus respiratorio sincitial, también pudieron conducir a complicaciones de ECV.
En conclusión, se observó que tanto la hospitalización por COVID-19 como la hospitalización por neumonía/gripe aumentaron el riesgo de trombosis arterial y venosa.
Esto puso de relieve la necesidad urgente de políticas sanitarias preventivas para el manejo de los factores de riesgo cardiovascular, la vacunación y la anticoagulación en pacientes de alto riesgo con infecciones graves o hospitalizadas.
¡FELIZ AÑO NUEVO 2025!
Palabras clave
- COVID-19* / epidemiología
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- Gripe humana* / epidemiología
- Gripe humana* / prevención y control
- SARS-CoV-2
* Keene S, Abbasizanjani H, Torabi F, Knight R, Walker V, Raffetti E, Cezard G, Ip S, Sampri A, Bolton T, Denholm R, Khunti K, Akbari A, Quint J, Denaxas S, Sudlow C, Di Angelantonio E, Sterne JAC, Wood A, Whiteley WN; CVD-COVID-UK/COVID-IMPACT Consortium and the Longitudinal Health and Wellbeing COVID-19 National Core Study. Risks of major arterial and venous thrombotic diseases after hospitalisation for influenza, pneumonia, and COVID-19: A population-wide cohort in 2.6 million people in Wales. Thromb Res. 2025 Jan;245:109213. doi: 10.1016/j.thromres.2024.109213. Epub 2024 Nov 19. PMID: 39608301.
