Rol antiinflamatorio de los inhibidores de SGLT2 en la protección del corazón
Investigadores alemanes, egipcios y suizos realizaron un estudio en el que intentan responder si los inhibidores de SGLT2 juegan algún papel en la protección del corazón a partir de mecanismos antiinflamatorios; sus resultados y conclusiones fueron publicados en la edición de octubre de 2022 de Molecular Metabolism*.
Señalan que la obesidad y los trastornos metabólicos relacionados son las principales cargas mundiales que aumentan rápidamente debido al aumento del estilo de vida sedentario y la dieta alta en calorías.
Dado que la obesidad es un fuerte factor de riesgo para la diabetes tipo 2, se ha observado un aumento paralelo en el número de pacientes diabéticos que se espera alcance los 366 millones en 2030.
Tanto la diabetes tipo 2 como la obesidad juegan un papel importante en el desarrollo de ECV, que se considera la principal causa de muerte en todo el mundo.
La IC es una de las complicaciones CV más frecuentes y graves de la diabetes, que se asocia a un mal pronóstico.
De hecho, el desarrollo de IC en pacientes diabéticos es dos veces más frecuente que en los no diabéticos.
Aunque la incidencia de insuficiencia cardíaca se correlaciona con el nivel de hemoglobina A1c (HbA1c), la reducción de la glucosa en sangre mediante agentes antihiperglucemiantes convencionales no demostró evidencia convincente en la reducción del riesgo de insuficiencia cardíaca.
De hecho, todos los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1 RA) han mostrado al menos no inferioridad y algunos mostraron reducciones significativas en MACE de 3 puntos (compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal) en pacientes con DT2 y alto riesgo CV en varios ECA grandes.
Se han postulado varios mecanismos para explicar estos beneficios CV, incluidas posibles acciones antiinflamatorias directas e indirectas.
Sin embargo, a pesar de estos mecanismos potenciales, el AR GLP-1 solo causó reducciones modestas e inconsistentes en la tasa de hospitalización por IC.
Hasta la fecha, los inhibidores de SGLT2 son los únicos agentes hipoglucemiantes que reducen el riesgo de IC según los resultados de grandes ECA, a pesar de que la expresión de SGLT2 en el corazón es bastante improbable .
Los inhibidores de SGLT2 son una nueva clase de fármacos antidiabéticos que causan una disminución de la glucosa independiente de la insulina al reducir la reabsorción renal de glucosa y, por lo tanto, aumentan la glucosuria.
El ensayo de resultados EMPA-REG fue el primer ECA que mostró beneficios en la IC y otros resultados CV entre los inhibidores de SGLT2.
En este ensayo, los pacientes con DT2 y ECV establecida mostraron un riesgo reducido de MACE de 3 puntos en un 14 % impulsado por una reducción significativa de muerte por causas CV, muerte CV en un 38 %, mortalidad por todas las causas en un 32 % y hospitalización por insuficiencia cardíaca en un 38 %. 35% dentro de las primeras semanas de tratamiento.
Se observaron reducciones similares en el riesgo de insuficiencia cardíaca con ensayos posteriores, es decir, CANVAS para canagliflozina, DECLARE-TIMI 58 para dapagliflozina y VERTIS CV para ertugliflozina, que mostraron una reducción del 30% de las hospitalizaciones por IC en comparación con el placebo, lo que confirma el papel de los inhibidores de SGLT2 en la prevención o el retraso de la aparición de IC.
SOLOIST-WHF fue el primer ensayo que sugirió que el potencial de los inhibidores de SGLT2 va más allá de la prevención de la IC.
La sotagliflozina redujo la muerte CV, la hospitalización por IC y las consultas urgentes por IC (HR, 0,67; IC del 95 %, 0,52 a 0,85) en pacientes diabéticos con empeoramiento reciente de la IC.
Recientemente, esta función terapéutica de los inhibidores de SGLT2 se confirmó aún más en DAPA-HF y EMPEROR-Reduced, donde la dapagliflozina y la empagliflozina redujeron el compuesto de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (es decir, hospitalización o visita urgente por insuficiencia cardíaca) y la mortalidad CV, independientemente del estado de la diabetes de la insuficiencia cardíaca con reducción de la insuficiencia cardíaca. pacientes con fracción de eyección (HFrEF).
Estos beneficios fueron impulsados por reducciones del 30 % en las hospitalizaciones por IC iniciales o recurrentes.
En consecuencia, los inhibidores de SGLT2 ahora se establecen como agentes de primera línea para el tratamiento de la HFrEF en las guías recientes.
En 2021, EMPEROR-Preserved ha establecido, por primera vez, los beneficios CV de los inhibidores de SGLT2 en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (HFpEF) con o sin diabetes con reducciones similares en el criterio principal de valoración como se muestra en EMPEROR-Reduced .
Se espera que DELIVER proporcione implicaciones terapéuticas adicionales en esta población de pacientes.
Sin embargo, en un comunicado de prensa, se anunció que los resultados principales del estudio mostraron reducciones en el punto final primario.
Además de sus efectos diuréticos y natriuréticos, se han propuesto varias hipótesis novedosas para explicar los notables beneficios CV tempranos de los inhibidores de SGLT2.
Estos incluyen aumento de la eritropoyesis, remodelación cardíaca mejorada, equilibrio iónico mejorado y energía mitocondrial e inhibición de la estimulación simpática.
Si bien los mecanismos exactos aún están en debate, los efectos antiinflamatorios de los inhibidores de SGLT2 se han enfocado más en función de los hallazgos recientes obtenidos principalmente de estudios de cultivos celulares y animales.
El síndrome metabólico y las alteraciones metabólicas relacionadas representan un estado de inflamación de bajo grado, que acelera la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2 (T2D) y la progresión de la enfermedad cardiovascular (ECV).
Entre los medicamentos antidiabéticos, los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa (SGLT) 2 son los únicos agentes que mostraron reducciones notables en las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (HF) y los principales puntos finales cardiovasculares (MACE), así como los puntos finales renales, independientemente del estado de la diabetes en resultados clínicos de aleatorizados (ECA).
Aunque aún no se han establecido los mecanismos exactos que subyacen a estos beneficios, la creciente evidencia sugiere que la modulación de la inflamación por parte de los inhibidores de SGLT2 puede desempeñar un papel clave.
En este manuscrito, los autores resumen el conocimiento actual sobre los efectos antiinflamatorios de los inhibidores de SGLT2 como uno de los mecanismos que potencialmente median sus beneficios cardiovasculares (CV).
Presentan las diferentes acciones metabólicas y sistémicas mediadas por estos agentes que podrían mitigar la inflamación y presentan las vías de señalización potencialmente responsables de sus efectos antiinflamatorios directos propuestos. También discuten las controversias que rodean algunos de estos mecanismos.
Las principales conclusiones de lo observado muestran que los inhibidores de SGLT2 son agentes antiinflamatorios prometedores al actuar indirectamente mejorando el metabolismo y reduciendo las condiciones de estrés o mediante la modulación directa de las vías de señalización inflamatoria.
Estos efectos se lograron, en gran medida, de manera independiente de la glucosa, lo que estableció su uso clínico en pacientes con IC con y sin diabetes.
La creciente evidencia ha demostrado la importancia de los inhibidores de SGLT2 en la atenuación de la inflamación en varios estudios in vitro e in vivo, lo que posiblemente podría explicar en parte la reducción del riesgo de formación de placa, disfunción endotelial, fibrosis cardíaca y remodelación ventricular.
Sin embargo, se necesitan más ensayos clínicos para determinar si estos efectos antiinflamatorios están asociados con la reducción de la hospitalización por IC y la mortalidad CV observada con los inhibidores de SGLT2 en ECA recientes.
De hecho, la mayor parte de la evidencia disponible relaciona estos efectos antiinflamatorios con las mejoras sistémicas y metabólicas de los inhibidores de SGLT2, que eran, en gran medida, dependientes de sus efectos glucosúricos.
Aunque los inhibidores de SGLT2 se investigan principalmente en el contexto de la DT2, cada vez es más evidente que los beneficios CV observados no están relacionados exclusivamente con el control glucémico asociado y la reducción de la glucotoxicidad.
Además, la reducción del ácido úrico por los inhibidores de SGLT2 probablemente no sea cardioprotector en sí, sino más bien un reflejo de la mitigación del estrés oxidativo mediante la promoción de la expresión del antioxidante SIRT1 o mediante la inhibición directa de los principales mecanismos generadores de ROS (reactive oxygen species) en el corazón.
El estrés oxidativo y la inflamación también podrían estar mediados por la activación del sistema renina angiotensina, que se revirtió con la administración del inhibidor de SGLT2. La reducción del depósito de grasa ectópica por los inhibidores de SGLT2 se asocia con una liberación reducida de citocinas proinflamatorias y adipocinas, que influyen directamente en la remodelación cardíaca y vascular.
En lugar de ser un supercombustible, una hipótesis que aún está en debate, βOHB se ha establecido como un inhibidor específico del inflamasoma HDAC y NLRP3, lo que puede explicar los efectos antioxidantes y antiinflamatorios de la cetonemia asociada con esta clase de fármacos.
Aunque se basa en un número limitado de estudios hasta la fecha, los beneficios CV informados podrían ser en parte una consecuencia de la influencia directa en las vías de señalización proinflamatoria.
Los inhibidores de SGLT2 contribuyeron a mejorar la fosforilación de AMPK (5′ adenosine monophosphate-activated protein kinase), que se asoció con la inhibición posterior de los mediadores inflamatorios.
La activación de la autofagia mediada por la señalización de AMPK/mTOR podría explicar estos efectos. Además de la activación de AMPK, los inhibidores de SGLT2 contribuyeron a la inhibición del cebado y ensamblaje del inflamasoma NLRP3 (nucleotide-binding domain, leucine-rich-containing family, pyrin domain-containing-3), posiblemente a través de la modulación de la señalización de Ca2+.
El aumento de la polarización de los macrófagos al subtipo M2 podría atribuirse a las acciones antiinflamatorias del inhibidor de SGLT2, aunque se necesitan más estudios para establecer estos hallazgos en los tejidos cardíacos.
En resumen, entre otros mecanismos, los efectos cardioprotectores y la mejora importante de los resultados de IC observados con los inhibidores de SGLT2 posiblemente estén relacionados con la mitigación tanto directa como indirecta de las vías de señalización inflamatorias, independientemente del control glucémico.
* Elrakaybi A, Laubner K, Zhou Q, Hug MJ, Seufert J. Cardiovascular protection by SGLT2 inhibitors – Do anti-inflammatory mechanisms play a role? Mol Metab. 2022 Oct;64:101549. doi: 10.1016/j.molmet.2022.101549. Epub 2022 Jul 18. PMID: 35863639; PMCID: PMC9352970.
