Rol de los biomarcadores proteicos de remodelación cardíaca e inflamación asociados con HFpEF y la incidencia de eventos
Investigadores de EEUU realizaron un metaanálisis para analizar el rol de los biomarcadores proteicos de remodelación cardíaca e inflamación asociados con HFpEF y la incidencia de eventos*.
La NOTICIA DEL DÍA comentará los resultados y conclusiones a las que se arribaron.
La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (ICFEp o HFpEF por sus siglas en inglés ) es un síndrome clínico de alteración de la función diastólica con síntomas de disnea, congestión e intolerancia al ejercicio con fracción de eyección del ventrículo izquierdo conservada (FE, > 45–50%).
Los pacientes con HFpEF comprenden alrededor del 50% de los pacientes con IC y es responsable de aproximadamente la mitad de las hospitalizaciones por IC.
A medida que aumenta la carga mundial de obesidad y diabetes, se prevé que la prevalencia de la ICFEp siga aumentando de manera desproporcionada con respecto a la de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr).
La HFpEF continúa planteando importantes desafíos diagnósticos y terapéuticos, en parte debido a la marcada heterogeneidad en la definición del síndrome clínico entre los estudios, pero también porque las causas no cardíacas de la disnea de esfuerzo pueden ser difíciles de distinguir de la HFpEF en pacientes compensados sin pruebas hemodinámicas invasivas.
A pesar de la sintomatología común y el riesgo de resultados clínicos adversos en HFpEF e HFrEF, las estrategias terapéuticas que mejoran la morbilidad y la mortalidad en pacientes con HFrEF no han demostrado ser efectivas en HFpEF, lo que sugiere que los mecanismos moleculares de las dos entidades clínicas pueden ser distintos. .
Es importante destacar que los mecanismos subyacentes al desarrollo de la disfunción diastólica y la progresión de la HFpEF también siguen siendo poco conocidos.
Solo el BNP y el NT-proBNP se utilizan de forma rutinaria en la práctica clínica como biomarcadores de proteínas de IC para la presencia y la gravedad de la misma, independientemente de su fenotipo, tanto en entornos agudos como ambulatorios.
A pesar de la identificación de candidatos prometedores, incluidos los marcadores de fibrosis (ST2, Gal-3), lesión miocárdica (troponinas cardíacas), inflamación (GDF-15) y lesión renal (LCN2) tanto para la predicción como para el pronóstico de la IC, estos biomarcadores tienen aún no se ha traducido a la práctica clínica y tiene un apoyo limitado específicamente para HFpEF.
Estudios previos identificaron distintos perfiles de inflamación y remodelación en la HFpEF, pero se necesita más investigación para comprender mejor los mecanismos fisiopatológicos subyacentes.
Cada vez hay más pruebas de que la HFpEF es una entidad clínica heterogénea y que distintas vías moleculares pueden contribuir a la fisiopatología.
Aprovechando la proteómica imparcial para identificar nuevos biomarcadores, este estudio busca comprender los mecanismos moleculares subyacentes de la HFpEF.
La cohorte de análisis consistió en casos de HFpEF y controles sin HF del estudio CATHGEN ((CATHeterization GENetics) N = 176); la cohorte de validación consistió en participantes del ensayo TECOS de pacientes con diabetes (N = 109) TECOS fue un estudio aleatorizado, doble ciego, se asignaron 14.671 pacientes a añadir sitagliptina o placebo a la terapia existente. Se animó a añadir terapia antidiabética adicional de forma abierta según fuera necesario, con el fin de alcanzar los objetivos glucémicos apropiados de forma individual en todos los pacientes.
Las proteínas asociadas con HFpEF se incluyeron en un modelo LASSO (least absolute shrinkage and selection operator, por sus siglas en inglés) para crear un modelo multiproteico discriminativo y se evaluaron en la cohorte de validación. LASSO es un método de análisis de regresión que realiza selección de variables y regularización para mejorar la exactitud e interpretabilidad del modelo estadístico producido por este
Se utilizaron modelos de supervivencia y metaanálisis para probar la asociación de proteínas con resultados clínicos incidentes, incluida la hospitalización por IC, la mortalidad y la hospitalización por ICFEc en CATHGEN, TECOS y el Jackson Heart Study.
En el conjunto de derivación, 190 proteínas se asociaron con HFpEF en el análisis univariado, de las cuales 65 siguieron siendo significativas en el modelo multivariado.
Veinte (30,8%) de estas proteínas validadas en TECOS, incluidas LCN2, U-PAR, IL-1ra, KIM1, CSTB y Gal-9 (OR 1,93-2,77, p < 0,01).
La regresión LASSO produjo un modelo de 13 proteínas que, cuando se añadió a un modelo clínico que incluía NT-proBNP, mejoró el AUC de 0,82 a 0,92 (p = 1,5 × 10–4).
Cinco proteínas se asociaron con incidencia de hospitalización por IC, cuatro con hospitalización por ICFEc y once con mortalidad (p < 0,05).
Se Identificaron y validaron múltiples biomarcadores circulantes asociados con HFpEF, así como con los resultados de HF. Estos biomarcadores agregaron capacidades discriminatorias incrementales más allá de los factores clínicos y NT-proBNP.
Aprovechando una plataforma de alto perfil proteómico que mide 459 analitos, se investigó la asociación de biomarcadores de proteínas con HFpEF, se validaron estos hallazgos en una población de pacientes independiente y se examinó su utilidad pronóstica en eventos clínicos generales para identificar nuevos mecanismos moleculares que diferencian HFpEF de pacientes sin HF .
Hubo varias fortalezas en este enfoque proteómico de descubrimiento para los marcadores de diagnóstico y pronóstico de HFpEF.
Se combinó proteómica de alto rendimiento con una cohorte de descubrimiento y validación y hallazgos de pronóstico extendido en un SHA, una tercera cohorte independiente; de hecho, este estudio representa el mayor número de proteínas analizadas en HFpEF hasta el momento.
Además, se utilizaron análisis tradicionales de un solo marcador ajustados para comparaciones múltiples, pero también se utilizó análisis de vías dada la gran cantidad de vías proteómicas representadas.
Las limitaciones del estudio incluyeron que los paneles de proteínas Olink incluyen proteínas preespecificadas de interés en comparación con otras plataformas proteómicas que permiten la medición simultánea de un mayor número de proteínas, y Olink es una cuantificación relativa.
Sin embargo, como evidencia de la solidez de estos ensayos en evaluaciones ortogonales, se observó que cinco de las 13 proteínas en el modelo proteómico HFpEF están en la plataforma SomaScan y están altamente correlacionadas con los valores de Olink; y 11 de las proteínas en el modelo de 13 proteínas tienen loci de rasgos cuantitativos de proteína cis (pQTL) conocidos que respaldan la especificidad de unión del ensayo para su proteína afín.
El trabajo futuro debería validar los niveles de los hallazgos de proteína aquí a través de tecnologías alternativas y considerar mediciones en serie en estudios prospectivos.
La disfunción diastólica se evaluó clínicamente en CATHGEN utilizando las pautas de la Sociedad Americana de Ecocardiografía de 2009 dado el período de tiempo de las cohortes, y no se dispuso de más disfunción diastólica en TECOS.
El punto de corte apropiado para la FE para estudiar la HFpEF no está bien establecido y los datos del presente estudio no permiten determinar si algunos pacientes pueden haber recuperado la FE de < 40% previamente.
En TECOS, solo un subconjunto de pacientes tenía una evaluación de FE disponible, lo que limitaba el tamaño de la muestra en la cohorte de validación y la FE solo se informó como un valor agrupado con puntos de corte que incluían 40-55 % o > 55 %.
Como todos los participantes en la cohorte de validación de TECOS tienen DM, esto puede limitar la capacidad de validar las proteínas que pueden desempeñar un papel en la HFpEF independientemente de la DM y la generalización de estos datos a pacientes con HFpEF sin DM.
Dado el amplio enfoque proteómico de descubrimiento, pero el número limitado de eventos de HF, se aplicó un ajuste estricto para comparaciones múltiples y solo se probaron proteínas que se validaron en TECOS o fueron seleccionadas por el modelo LASSO para limitar el error de tipo 1.
Dada la gran cantidad de proteínas analizadas en estos modelos, existe un sobreajuste leve en los modelos LASSO, pero similar al modelo clínico (pendiente de calibración del modelo de 13 proteínas de 0,73; pendiente del modelo clínico de 0,83), pero se observó que el objetivo principal de este estudio de descubrimiento fue identificar posibles biomarcadores de proteínas HFpEF en lugar de ajustar modelos discriminativos dispersos.
En CATHGEN, la hospitalización por IC solo se pudo determinar en función de los códigos de diagnóstico de la CIE vinculados a las hospitalizaciones, mientras que los eventos se adjudicaron en TECOS y JHS, incluida la hospitalización específica de HFpEF en JHS.
Estos diferentes métodos para la determinación de los resultados de IC pueden sesgar los resultados dadas las limitaciones en la especificidad de la determinación en CATHGEN y TECOS.
Solo dos proteínas fueron significativas en las tres cohortes para HFpEF en CATHGEN y TECOS y hospitalización por HFpEF en JHS.
Esto sugiere que algunas proteínas que discriminan HFpEF pueden no ser pronósticas y pueden reflejar las limitaciones del tamaño de la muestra y la heterogeneidad de la cohorte.
Sin embargo, en general, los resultados de este estudio sugieren la utilidad de diagnóstico y pronóstico de estos biomarcadores y apuntan a posibles vías biológicas desreguladas en la fisiopatología de la HFpEF.
Finalmente, NT-proBNP no fue significativo en esta cohorte de validación, probablemente debido al pequeño tamaño de la muestra, sin embargo, la dirección del efecto fue la esperada.
En conclusión, en un gran estudio de proteómica de descubrimiento de 459 proteínas, se han identificado biomarcadores circulantes de fibrosis, inflamación, daño renal y metabolismo de ácidos grasos que se alteran en la HFpEF y mejoran la predicción discriminativa cuando se agregan a variables clínicas y NT-proBNP.
Estos hallazgos refuerzan la importancia de la remodelación cardíaca y la inflamación sistémica en la HFpEF en comparación con los pacientes sin IC.
También se ha demostrado el valor pronóstico de estas proteínas para la hospitalización por incidencia de ICFEc, la hospitalización por IC y la mortalidad por todas las causas.
Estos resultados sugieren la importancia de las vías relevantes para la fisiopatología de la HFpEF que también contribuyen a los resultados adversos y pueden ofrecer nuevas herramientas de diagnóstico y resaltar futuros objetivos terapéuticos.
* Regan JA, Truby LK, Tahir UA, Katz DH, Nguyen M, Kwee LC, Deng S, Wilson JG, Mentz RJ, Kraus WE, Hernandez AF, Gerszten RE, Peterson ED, Holman RR, Shah SH. Protein biomarkers of cardiac remodeling and inflammation associated with HFpEF and incident events. Sci Rep. 2022 Nov 22;12(1):20072. doi: 10.1038/s41598-022-24226-1. PMID: 36418363.
