Rol protector del tejido adiposo perivascular en el sistema cardiovascular
Investigadores que se desempeñan en el Centro de Medicina Cardiovascular del Primer Hospital de la Universidad de Jilin, y del Centro de Medicina Cardiovascular del Segundo Hospital de la Universidad de Jilin, Changchun, China, realizaron una revisión sistemática acerca del papel protector del tejido adiposo perivascular en el sistema cardiovascular y publicaron sus conclusiones en la edición del 8 de diciembre de 2023 del Frontiers in Endocrinology de Lausanne.
La NOTICIA DEL DÍA se ocupará hoy de comentarla.
Para introducirse en el tema, los autores manifiestan que las enfermedades cardiovasculares son una de las principales causas de enfermedad y muerte en todo el mundo, a través de sus efectos en el corazón y los vasos sanguíneos.
Este nombre colectivo cubre una variedad de enfermedades, incluidas la enfermedad coronaria, la insuficiencia cardíaca y los accidentes cerebrovasculares.
A pesar de los avances en los tratamientos médicos, las enfermedades cardiovasculares siguen planteando cargas importantes tanto para los sistemas sanitarios como para las personas.
En general, el tejido adiposo perivascular (PVAT por sus siglas en inglés) rodea casi todos los vasos sanguíneos distintos de los que irrigan los nervios y la vasculatura pulmonar.
Tradicionalmente, el PVAT se ha considerado un tejido conectivo inerte que proporciona soporte estructural a estos vasos.
Sin embargo, la evidencia emergente ha revelado que la PVAT no es un espectador pasivo, sino que tiene un papel activo en las enfermedades cardiovasculares.
En esta revisión, inicialmente se resumen los hallazgos y avances de las investigaciones recientes relacionados con el origen celular y la organización del PVAT, luego se analizaron las acciones antiinflamatorias, vasodilatadoras y anticonstrictoras del PVAT y, finalmente, se examinaron el potencial del PVAT como futuro objetivo terapéutico para las enfermedades cardiovasculares.
Esta revisión proporcionó una visión general del papel clave que desempeña el tejido adiposo perivascular (PVAT) en la protección de la salud cardiovascular.
Los autores plantean que el PVAT es un tipo específico de tejido adiposo que envuelve los vasos sanguíneos y recientemente ha surgido como un factor crítico para el mantenimiento de la salud vascular.
A través de una exploración profunda de la investigación existente, esta revisión arrojó luz sobre la intrincada composición estructural y los orígenes celulares del PVAT, con especial énfasis en la combinación de sus funciones reguladoras del tono vascular, la inflamación, el estrés oxidativo y la función endotelial.
Luego, la revisión profundizó en los intrincados mecanismos por los cuales PVAT ejerce sus efectos protectores, incluida la secreción de diversas adipocinas y la manipulación del complejo renina-angiotensina.
La revisión examinó más a fondo las alteraciones en la función y el fenotipo de PVAT observadas en varias enfermedades cardiovasculares, incluidas la aterosclerosis, la hipertensión y la insuficiencia cardíaca.
Reconocer las complejas interacciones de PVAT con el sistema cardiovascular fue fundamental para perseguir estrategias terapéuticas innovadoras que pudieran atacar las enfermedades cardiovasculares.
Por lo tanto, esta revisión tuvo como objetivo aumentar la comprensión actual del papel protector del PVAT en la salud cardiovascular, con especial énfasis en dilucidar mecanismos potenciales y allanar el camino para futuras direcciones de investigación en este campo en evolución.
Anteriormente se creía que el PVAT, que envuelve los vasos sanguíneos, era un tejido inactivo y que no respondía.
Sin embargo, la evidencia emergente ha sugerido firmemente que la PVAT desempeña un papel fundamental en la regulación de la función vascular y contribuye al desarrollo de la aterosclerosis.
La aterosclerosis es una enfermedad metabólica crónica y progresiva caracterizada por acumulación de lípidos, disfunción del endotelio e infiltración de células inflamatorias.
El desencadenante inicial de la aterosclerosis es la disfunción o lesión del endotelio resultante de un alto estrés cortante, que induce la adherencia de células inflamatorias al endotelio dañado y conduce a la acumulación de colesterol dentro de la pared arterial, lo que facilita el desarrollo de la aterosclerosis.
Estas observaciones apoyan la teoría de que la aterosclerosis se desarrolla desde adentro hacia afuera, porque la adhesión de células inflamatorias al endotelio disfuncional desencadena la acumulación de colesterol en la pared arterial.
Sin embargo, también hay evidencia que muestra que la PVAT, ubicada en la capa más externa de la pared arterial, puede contribuir al desarrollo de la aterosclerosis a través de un mecanismo diferente conocido como patogénesis de afuera a adentro.
Esta patogénesis de afuera hacia adentro a menudo ocurre a través de una función endotelial alterada causada por una función deteriorada del propio PVAT o cambios en su función que surgen de variaciones en factores físicos y químicos en el ambiente externo.
Un estudio demostró que la PVAT termogénica en la aorta pudo restaurar la función endotelial en ratones senescentes.
La activación de PVAT en los ratones mediante un tratamiento con frío suave mejoró la función endotelial y previno la aparición de aterosclerosis.
Por el contrario, los ratones con deficiencia de PVAT exhibieron lesiones ateroscleróticas graves que no fueron atenuadas por una suave irradiación fría.
Además, la ausencia de PVAT provocó una mayor infiltración de macrófagos en la región perivascular de la aorta, así como una mayor generación de citoquinas inflamatorias, induciendo así un aumento de la inflamación vascular y la placa aterosclerótica en la luz aórtica.
Mientras tanto, la inflamación y la fibrosis inducidas por PVAT pueden ser parte del proceso patológico de la rigidez arterial.
Un estudio reciente demostró que la secreción de IL-1β madura por los macrófagos depende de la activación del inflamasoma NLRP3, un miembro de la familia de receptores tipo Nod (receptores intracelulares que reconocen patrones citoplasmáticos moleculares asociados a patógenos y/o señales de peligro endógenas).
Y este inflamasoma está involucrado en un mecanismo intracelular que actúa a través de la caspasa-1 para movilizar las citocinas proinflamatorias IL-1β e IL-18.
Por lo tanto, debido a sus propiedades funcionales y bioquímicas distintivas, se puede argumentar que los adipocitos perivasculares desempeñan un papel importante en el inicio de la inflamación en la aterosclerosis.
Numerosos estudios han demostrado que las adipocinas derivadas del PVAT tienen un efecto directo sobre la progresión de la aterosclerosis.
También se ha sugerido un papel potencial de las adipocinas derivadas de los adipocitos subcutáneos en la aterosclerosis.
El injerto de PVAT torácico de ratón de tipo salvaje en las arterias carótidas de ratones ApoE -/- disminuyó significativamente el contenido de macrófagos de la placa, sin afectar el tamaño de la placa.
Por el contrario, el trasplante de PVAT torácico de ratones ApoE -/- dio lugar a cantidades elevadas de citoquinas inflamatorias en comparación con el trasplante de PVAT de tipo salvaje.
Además, la melatonina pudo mantener la actividad anticontráctil del PVAT y aumentar la expresión de adiponectina y sus receptores.
Otro estudio demostró los efectos antiinflamatorios de un triterpenoide ciclopentano llamado (16S,20S,24R)-12β-acetoxi-16,23-epoxi-24,25-dihidroxi-3β-(β-D-xilopiranosiloxi)-9,19. -ciclolanost-22-eno (AEDC), derivado de la familia del ranúnculo (Ranunculaceae).
Este compuesto mostró resultados prometedores en el tratamiento de macrófagos LPS-264.7 porque inhibió la generación y secreción de IL-1β.
El mecanismo subyacente para la supresión implicó la inactivación mediada por autofagia de SIRT3 (la sirtuina-3 desacetilasa dependiente de NAD, mitocondrial, también conocida como SIRT3, es una proteína que en humanos está codificada por el gen SIRT3 [sirtuina 3]. SIRT3 es miembro de la familia de proteínas sirtuinas de mamíferos, que son homólogas a la proteína Sir2 de levadura.de vesículas inflamatorias de NLRP3 y la eliminación de especies reactivas de oxígeno mediada por SIRT3-SOD2.
AEDC no solo evitó la interferencia inflamatoria entre macrófagos y adipocitos, sino que también bloqueó la migración de macrófagos a adipocitos.
Al mitigar la acumulación de macrófagos, AEDC alivió eficazmente la inflamación del tejido adiposo.
Por lo tanto, existe la necesidad de seguir desarrollando AEDC como un posible fármaco de elección para el tratamiento de la inflamación del tejido adiposo y las enfermedades metabólicas relacionadas.
Por otro lado, la hipertensión es un factor de riesgo importante para diversas afecciones médicas, incluidos accidentes cerebrovasculares, aneurismas aórticos y enfermedades de las arterias coronarias.
Aunque los factores que contribuyen a la hipertensión incluyen problemas con el corazón, los riñones y el sistema nervioso, las investigaciones han demostrado que la obesidad también influye en su desarrollo y progresión.
Se descubrió que la existencia de PVAT en individuos obesos reduce la reacción contráctil de los anillos vasculares.
Sin embargo, esta actividad anticontráctil se atenuó notablemente en individuos obesos y ratones obesos.
La patogénesis de la hipertensión es compleja y multifactorial, con varios mecanismos por los cuales el tejido adiposo podría estar involucrado en su desarrollo, particularmente a través de variaciones en la secreción de adipocinas.
Los adipocitos secretan numerosas sustancias que afectan el tono vascular y, en la obesidad, se reduce su expresión de vasodilatadores, como la lipocalina, el NO y el H 2 S.
El tejido adiposo también tiene su propio SRAA, y el angiotensinógeno (Agt) se expresa en gran medida en el tejido adiposo obeso y puede provocar disfunción renal.
La activación anormal del RAAS es crucial en las etapas primaria y posterior de la hipertensión.
Se observaron niveles elevados de Agt en el tejido adiposo de ratas que padecían hipertensión primaria y obesidad, y los niveles y capacidades de Agt, renina plasmática y enzima convertidora de angiotensina en el tejido adiposo se correlacionaron directamente con la obesidad.
Estas observaciones sugieren que el tejido adiposo puede ser la principal fuente del SRAA en pacientes hipertensos obesos.
A nivel local, la angiotensina II se deriva de Agt, que también está presente en PVAT.
Toda la pared del vaso expresa cuatro receptores de angiotensina, y la activación del receptor de angiotensina tipo 1 (AT1R) en PVAT mejora la inflamación vascular y la disfunción endotelial.
Se ha observado que los antagonistas de la renina-angiotensina mantienen la función anticontráctil de los tejidos perivasculares.
En un estudio, los investigadores realizaron experimentos hipóxicos in vitro que simularon la desinhibición de la función anticontráctil del PVAT en pacientes obesos.
Específicamente, contrajeron el tejido con cantidades crecientes de norepinefrina en condiciones de normoxia o hipoxia y luego incubaron el tejido con captopril o telmisartán.
Sus hallazgos mostraron que los antagonistas de la renina-angiotensina podrían prevenir eficazmente la pérdida de la función anticontráctil del PVAT.
Además, la aldosterona puede influir directamente en la PVAT al promover un fenotipo proinflamatorio.
Los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) tienen potencial como objetivos terapéuticos al reducir la liberación de angiotensina II y aldosterona a través de la función convertidora de angiotensina del PVAT.
Los BRA también promueven la generación de factores relajantes perivasculares, que generan vasodilatación al abrir canales de K dependientes de voltaje en las CE vasculares.
La inhibición del RAAS por parte de los BRA y los inhibidores de la aldosterona induce una presión arterial más baja y proporciona beneficios cardiovasculares, con efectos que se extienden más allá de los principales órganos diana, como el riñón y el corazón, para afectar también a la PVAT.
SIRT3 se ha identificado como un regulador de la activación de la vesícula inflamatoria NLRP3 dependiente de la glucólisis, lo que sugiere que SIRT3 puede tener potencial como objetivo terapéutico para reducir la inflamación por PVAT.
Un estudio reciente demostró que la deficiencia de SIRT3 en la médula ósea agravó la remodelación de PVAT, lo que provocó infiltración de macrófagos y disfunción del tejido adiposo.
Además, la deficiencia de NLRP3 protegió la función de los macrófagos y evitó el daño inflamatorio inducido por la hipertensión en PVAT.
El PVAT también juega un rol importante en la insuficiencia cardíaca.
La activación mejorada del RAAS en todo el cuerpo, acompañada de mayores cantidades de angiotensina II en el torrente sanguíneo, desempeña un papel crucial en esta condición.
La disfunción endotelial, como consecuencia de la insuficiencia cardíaca, está estrechamente relacionada con la activación del SRAA.
Un estudio incluso demostró una disminución del efecto anticontráctil del PVAT en la aorta torácica de ratas con insuficiencia cardíaca.
Esta reducción en el efecto del PVAT puede atribuirse a la disponibilidad considerablemente menor de NO.
La literatura existente indica que la disminución de la disponibilidad de NO es una ocurrencia común en la disfunción endotelial inducida por insuficiencia cardíaca.
Esta biodisponibilidad reducida de NO puede surgir a través de una disminución en su síntesis y / o un aumento en su degradación por especies reactivas de oxígeno.
Los estudios anteriores enfatizan la contribución potencial de la PVAT a la fisiopatología de la disfunción vascular en la insuficiencia cardíaca y brindan conocimientos novedosos sobre el tratamiento de esta enfermedad.
Por tanto, el uso de inhibidores del SRAA y la promoción de un aumento de NO en pacientes con insuficiencia cardíaca pueden ser estrategias terapéuticas útiles para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
Como tema de discusión, debe subrayarse que tras el descubrimiento de las propiedades anticonstrictivas del PVAT en 1991, un número creciente de investigaciones básicas y clínicas han revelado importantes funciones del PVAT en el sistema cardiovascular, su composición estructural y orígenes celulares, y la liberación de diversas moléculas vasoactivas, destacando así su efectos esenciales sobre el sistema cardiovascular.
Además, numerosos estudios han demostrado su valor como posible objetivo terapéutico desde el punto de vista de sus funciones protectoras en el estado fisiológico normal.
Por lo tanto, PVAT tiene potencial en ese sentido, candidato para restaurar, retrasar y/o contrarrestar la disfunción vascular.
* Tong Y, Zuo Z, Li X, Li M, Wang Z, Guo X, Wang X, Sun Y, Chen D, Zhang Z. Protective role of perivascular adipose tissue in the cardiovascular system. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Dec 8;14:1296778. doi: 10.3389/fendo.2023.1296778. PMID: 38155947; PMCID: PMC10753176.
