Seguridad cardiovascular de la asociación hidroxicloroquina-azitromicina
En la edición del 29 de abril del 2023 de Medicina de Kaunas, autores franceses publicaron sus observaciones relativas a la seguridad cardiovascular de la asociación hidroxicloroquina-azitromicina con la que fueron tratados 424 pacientes con COVID-19*.
Tales observaciones serán comentadas en la NOTICIA DEL DÍA de hoy.
Introduciendo el tema señalamos que para el 10 de marzo de 2023, el brote de SARS-CoV-2 había infectado a alrededor de 667 millones de personas y se habían informado más de 6,7 millones de muertes relacionadas con COVID-19.
Se han probado varios tratamientos candidatos específicos en grandes estudios aleatorizados, pero ninguno ha sido reconocido mundialmente como el tratamiento óptimo.
El tratamiento oral temprano (<5 días de síntomas con nirmatrelvir/ritonavir ) para prevenir complicaciones y la muerte antes de que ocurran ha sido validado por la OMS recién en 2022, es decir, dos años después de que emergiera la pandemia.
A partir de marzo de 2020, el departamento hospitalario al que pertenecen los autores, decidió una estrategia que incluía el tratamiento con hidroxicloroquina (HCQ) y azitromicina (AZ) para pacientes con COVID-19.
Esta elección fue respaldada por las primeras publicaciones chinas sobre los efectos antivirales de la cloroquina (CQ) y sus derivados contra el SARS-CoV2; la demostración de un efecto sinérgico in vitro de la combinación HCQ-AZ sobre el SARS-CoV-2; los efectos de los inmunomoduladores HCQ y AZ, que pueden prevenir la “tormenta de citoquinas” del COVID-19; los efectos antitrombóticos de la HCQ, que también pueden ser útiles en el contexto de la COVID-19, asociada a embolia pulmonar y coagulopatía; y el hecho de que HCQ-AZ se ha asociado con una reducción en la diseminación viral, con posibles efectos en la salud pública al reducir la duración de la contagiosidad.
AZ tiene la ventaja añadida de prevenir la superinfección.
HCQ-AZM se ha administrado ampliamente a los pacientes y se han publicado estudios observacionales con miles de casos en todo el mundo.
En nuestro centro en 2020, esta combinación se asoció con una menor mortalidad entre 2111 pacientes hospitalizados con COVID-19 y 10 429 pacientes ambulatorios con COVID-19.
La posible toxicidad de HCQ o HCQ-AZ se ha destacado en estudios publicados o retractados.
Más específicamente, la combinación HCQ-AZ ha planteado la cuestión de un posible alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma (ECG), lo que podría conducir a un mayor riesgo de torsades de pointes y muerte súbita.
Si bien las publicaciones iniciales de seguridad cardíaca que evaluaron el tratamiento con HCQ en pacientes hospitalizados con COVID-19 mostraron un alargamiento significativo del intervalo QTc en algunos pacientes, otro gran estudio, que evaluó la seguridad de HCQ en pacientes de menor riesgo, mostró solo una prolongación modesta del intervalo QTc sin consecuencias clínicas. En esta etapa, se había sugerido el control de QTc.
Como el equipo de enfermedades infecciosas del hospital académico de los autores había estado involucrado en la observación del papel de HCQ-AZ en el tratamiento de la infección por COVID-19 desde el principio, se estableció de inmediato un control cardíaco estricto durante el contexto nacional inicial de confinamiento y recursos médicos limitados.
Sin embargo, la seguridad cardiovascular específica no fue reportada en dicho centro.
Esto es importante para descifrar si un protocolo estandarizado estricto para una asociación de medicamentos que prolongan el intervalo QT permite su prescripción segura para enfermedades infecciosas agudas.
De hecho, muchos fármacos antimicrobianos importantes están asociados con QTc prolongado.
Aquí son informados los detalles y los resultados de la estrategia de seguridad del ritmo cardíaco, que se compuso de una evaluación clínica inicial, seguida de un control del intervalo QTc en una cohorte de 424 pacientes con COVID-19 tratados con HCQ-AZ.
La hidroxicloroquina (HCQ) combinada con azitromicina (AZM) se ha administrado ampliamente a pacientes con COVID-19 a pesar de las controversias científicas.
En particular, se ha discutido el potencial de prolongar la repolarización cardíaca cuando se usa esta combinación.
Los autores informaron un enfoque de seguridad pragmático y simple que implementaron entre los primeros pacientes tratados por COVID-19 en su centro a principios de 2020.
Las contraindicaciones del tratamiento fueron la presencia de enfermedad cardíaca estructural o eléctrica grave, el intervalo QT corregido de referencia (QTc ) > 500 ms, hipopotasemia u otros fármacos que prolonguen el QTc que no se puedan interrumpir.
Se evaluó electrocardiograma y QTc al ingreso y reevaluado a las 48 h de la prescripción inicial.
Entre los 424 pacientes adultos consecutivos (edad media 46,3 ± 16,1 años; 216 mujeres), el 21,5 % de los pacientes fueron seguidos en salas convencionales y el 78,5 % en una unidad de día.
Un total de 11 pacientes (2,6%) tenían contraindicaciones para la combinación HCQ-AZ.
En los 413 pacientes tratados restantes, no hubo eventos arrítmicos en ningún paciente durante el régimen de tratamiento de 10 días.
El intervalo QTc se prolongó de forma leve pero estadísticamente significativa en 3,75 ± 25,4 ms después de 2 días de tratamiento ( p = 0,003).
La prolongación del intervalo QTc se observó particularmente en pacientes ambulatorias <65 años sin enfermedad cardiovascular.
Diez pacientes (2,4 %) desarrollaron una prolongación del QTc > 60 ms y ninguno tuvo un QTc > 500 ms.
Este informe no pretende contribuir al conocimiento de la eficacia del tratamiento de COVID-19 con HCQ-AZ.
Sin embargo, muestra que una simple evaluación inicial del historial médico del paciente, el electrocardiograma (ECG) y la kalemia identifica a los pacientes contraindicados y permite el tratamiento seguro de los pacientes con COVID-19 con HCQ-AZ.
Los fármacos antiinfecciosos que prolongan el intervalo QT se pueden utilizar de forma segura en infecciones agudas potencialmente mortales, siempre que se aplique un protocolo estricto y una estrecha colaboración entre los especialistas en enfermedades infecciosas y los arritmólogos.
Los resultados se obtuvieron de 424 pacientes infectados por SARS-CoV-2 con síntomas leves a moderados, que eran candidatos a un tratamiento que combinaba HCQ-AZ durante 5 días seguido de HCQ solo durante 5 días adicionales, durante las primeras semanas de Atención al paciente COVID-19 en el ámbito hospitalario.
Estos resultados muestran que se puede implementar una estrategia de seguridad pragmática en un entorno de emergencia para garantizar que este tratamiento tenga una seguridad de ritmo cardíaco aceptable.
Según la primera evaluación médica, incluido un ECG de 12 derivaciones, el 2,6 % de los pacientes no recibió el tratamiento por motivos cardíacos.
Entre los pacientes elegibles, el tratamiento con HCQ-AZ no condujo a una prolongación del intervalo QTc que hiciera necesaria la interrupción del tratamiento, y no se observaron muertes cardíacas súbitas.
Además, la determinación automática de QTc por el registrador de ECG pareció ser consistentemente más larga que la medida por un cardiólogo, lo que sugiere que puede ser seguro usar este valor.
Publicaciones iniciales de seguridad cardíaca que evalúan el tratamiento con HCQ en pacientes hospitalizados con COVID-19, con una edad media superior a 60 años, un intervalo QTc basal más largo (respectivamente, 396 ± 28,7 vs. 435 ± 24 ms,p < 0,001), y la inclusión de pacientes graves y en estado crítico con COVID-19 ha mostrado un alargamiento significativo del intervalo QTc en algunos pacientes, lo que posiblemente conduzca a una arritmia ventricular grave.
Como se muestra en esta cohorte, una simple evaluación clínica con potasemia y el uso del primer ECG permitió iniciar el tratamiento con aceptable seguridad en cuanto a posibles arritmias, tal como lo confirma el segundo ECG y los resultados clínicos de los pacientes.
El alargamiento QTc significativo, pero modesto, observado aquí está dentro del rango de lo que se ha informado cuando HCQ se combina con AZ.
También se observó una prolongación leve pero significativa de la duración del QRS y es consistente con los efectos conocidos de la cloroquina en el electrocardiograma.
En cualquier caso, estos resultados en una población de mayor riesgo (es decir, QTc inicial superior a 460 ms, pacientes graves y en estado crítico) aún deben probarse en un estudio más grande.
La HCQ es un derivado de la cloroquina, que tiene similitudes con la quinina y, por lo tanto, puede prolongar el intervalo QT, aunque se espera que el efecto sea modesto.
AZ tiene una baja afinidad por el canal hERG, y no se ha demostrado potencial proarrítmico de los dos fármacos cuando se usan en combinación a dosis terapéuticas.
Los autores reconocen que la estrategia de monitoreo podría haber sido más estricta, pero debe tenerse en cuenta que estas medidas se implementaron en el contexto de una pandemia en curso y en rápido aumento, teniendo en cuenta el equilibrio entre los beneficios y los riesgos para los pacientes.
La estrategia fue consistente con las pautas de seguridad emitidas por el Colegio Americano de Cardiología, que recomendó que la intensidad del QT y la monitorización de la arritmia se deben considerar en el contexto del nivel de riesgo, la disponibilidad de recursos y las consideraciones de cuarentena.
La experiencia realizada estuvo de acuerdo con su propuesta, lo que debería tranquilizar a los clínicos a la hora de utilizar estos fármacos. Incluso en este contexto, se pueden implementar medidas relativamente simples, como las que se usaron, que incluyen advertir a los colegas sobre el riesgo adicional de combinar medicamentos que podrían prolongar el intervalo QT o disminuir la kalemia; recordar a los colegas cómo reconocer, con base en el historial y los medicamentos de los pacientes, si existe un riesgo de canalopatía o enfermedad cardíaca grave; siendo especialmente cautos con los ancianos, especialmente con las mujeres que, como aquí confirmamos, pueden tener mayor riesgo de prolongación significativa del intervalo QTc.
Además, en esta situación de emergencia, consideraron de suma importancia establecer una serie de medidas para facilitar la comunicación “on-line” entre los equipos de prescripción de antiinfecciosos y los cardiólogos.
Obviamente, los resultados no deben extrapolarse a situaciones en las que estas medidas no puedan implementarse.
En una cohorte más pequeña, publicadas previamente el monitoreo diario de QTc bajo HCQ-AZ, usando un reloj inteligente, en casos de infecciones por COVID-19 en etapa temprana con síntomas leves a moderados.
Aunque no encontraron un alto riesgo de prolongación del intervalo QTc, no se recomienda usar esta estrategia cuando se requiera un control más preciso del intervalo QT.
En tales casos, el seguimiento debe implementarse como se recomienda para permitir que los pacientes se beneficien del tratamiento en las condiciones de seguridad más estrictas.
Esto es particularmente cierto en pacientes infectados con SARS-CoV-2 en cuidados intensivos, teniendo en cuenta su mayor riesgo de trastornos electrolíticos.
La mayoría de los pacientes (78,5%) de la cohorte eran pacientes ambulatorios, y solo el 11,1% eran mayores de 65 años, con síntomas leves-moderados.
Dado que el tratamiento no es tóxico y tiene un protocolo de manejo simple, que la población en riesgo no pudo identificarse perfectamente al inicio y que el tratamiento temprano es fundamental para la eficacia, se ha discutido en otra parte cómo este tratamiento debe iniciarse en la etapa temprana. de la enfermedad.
Estos resultados muestran que la medición automática de QTc por un registrador de ECG conduce a un error sistemático medio que sobreestima el QTc en comparación con la evaluación manual.
Por lo tanto, podría ser aceptable, dadas las circunstancias de la pandemia, generalizar la evaluación automática de QTc al inicio del tratamiento con HCQ-AZ.
Esta estrategia puede reducir el número de pacientes en los que se necesita una segunda opinión de un cardiólogo, por ejemplo, cuando el QTc automático supera los 460 ms.
Adicionalmente, se debe recordar que se utilizó la fórmula de Bazett para estimar el QTc, ya que es el enfoque más común.
Esta fórmula es subóptima y sobrestima el QTc, particularmente cuando la frecuencia cardíaca es alta, lo que a menudo puede ser el caso en pacientes febriles.
Obviamente, esto aumentará la seguridad del proceso. Estos puntos son importantes cuando la monitorización del QTc se puede realizar utilizando sustitutos de los registradores de ECG convencionales.
Una vez más, no se identificó torsade de pointe en los 424 pacientes incluidos. Además, con el fin de identificar a los pacientes de COVID con mayor riesgo según el presente estudio, se encontró que HCQ prolonga significativamente el QTc en mujeres menores de 65 años, manejadas de forma ambulatoria y que no tienen una enfermedad cardiovascular.
Esta es una población con un riesgo extremadamente bajo de torsade de pointes.
Por el contrario, no se halló una prolongación significativa del QTc en pacientes varones, mayores de 65 años, pacientes con enfermedad cardiovascular o hospitalizados.
Así, en la población con mayor vulnerabilidad cardiaca se encontró que el riesgo de torsade de pointe, basado en la prolongación del QTc, era menor.
Con base en la experiencia cardiológica, los pacientes seleccionados deberían beneficiarse del electrocardiograma del reloj inteligente y la inteligencia artificial, demostrado por el equipo como un enfoque relevante y moderno.
Finalmente, en la literatura, los estudios con monitoreo cardíaco cuidadoso y experto no encontraron muerte súbita y mortalidad cardíaca relacionada con el tratamiento con HCQ-AZ.
Este estudio, realizado durante los primeros meses de la pandemia pero publicado casi tres años después, no pretende modificar la estrategia de gestión de la COVID-19.
Por el contrario, si bien la situación del COVID-19 ha cambiado por completo así como su manejo, este estudio puede esclarecer la toxicidad que inicialmente se alegó pero no se observó en el centro de desempeño de los autores.
Esto es importante para las generaciones futuras.
De hecho, este informe proporciona información para médicos e investigadores de que la toxicidad de un tratamiento reutilizado utilizado en una nueva indicación depende, en gran medida, del uso de un protocolo de atención simple y pragmático que involucra una estrecha colaboración entre especialistas en enfermedades infecciosas y especialistas relevantes ( aquí, cardiólogos) en este caso,
Este estudio destaca un punto importante. En la práctica, la entrevista con el paciente, los medicamentos concomitantes, el ECG y la bioquímica son pruebas de rutina en la mayoría de los hospitales en la actualidad.
Por lo tanto, en la práctica no es necesario un enfoque más preciso y específico. Sin embargo, esto sugiere que la medicina básica es fundamental durante las pandemias.
Un enfoque pragmático es identificar a los pacientes que corren el riesgo de morir a causa de la enfermedad y que se beneficiarán más del tratamiento.
Entre estos pacientes, el próximo paso es identificar aquellos en riesgo de efectos secundarios del tratamiento.
En pacientes con riesgo de complicaciones de la enfermedad y efectos secundarios del tratamiento, es necesario un estudio completo previo a la terapia.
La práctica de ECG no siempre es fácil de realizar de forma rutinaria por un médico general.
Durante la pandemia de COVID-19, la realización de ECG en una ciudad para pacientes de riesgo pero que no cumplían los criterios de gravedad era muchas veces complicada.
Los resultados del presente estudio están a favor de poner los ECG a disposición de los médicos generales, que son capaces de interpretar ECG normales (especialmente con la ayuda de la máquina). En caso de detección de anomalía, sería deseable la opinión de un experto cardiológico. Este estudio es, por tanto, un argumento a favor de poner el ECG a disposición de cualquier médico general.
Como conclusiones, a partir de abril de 2020, las indicaciones para el ECG de control del día 2 se restringieron después de un estudio inicial que mostró que todas las anomalías de repolarización contraindicativas que se habían detectado en el primer ECG se habían resuelto y que HCQ-AZ podía usarse de manera segura.
Este monitoreo de ECG se realizó en una situación de emergencia como una respuesta temprana a la pandemia de COVID-19 en curso.
Este informe no pretende contribuir al conocimiento de la eficacia del tratamiento de COVID-19 con HCQ-AZ.
De hecho, se han informado estos datos de 2020 en otros lugares.
Pronto se discutirán más resultados en la era de vacunación y posvacunación de la variante SARS-CoV-2.
Aquí, se quiso centrar en la llamada toxicidad cardíaca de la combinación HCQ-AZ. Nuestros resultados indican que los riesgos de arritmia severa inducida por la terapia combinada HCQ-AZ para COVID-19, si los hay, pueden minimizarse mediante un manejo clínico simple, que incluye una evaluación cuidadosa de las contraindicaciones (principalmente antecedentes cardiológicos, comedicaciones, kalemia y ECG inicial), interrupción de otros fármacos que prolonguen el QTc si es posible y corrección de la hipo o hiperpotasemia.
Esto ha sido confirmado por un estudio previo que presenta datos sobre el tratamiento de más de 30,000 pacientes en 2020 y 2021, incluidos 4000 pacientes hospitalizados con síntomas moderados a graves.
Si se realiza esta evaluación simple y sistemática de la seguridad del ritmo cardíaco y se monitorean las contraindicaciones, el tratamiento con HCQ-AZ en la etapa inicial de COVID-19 es seguro y no está asociado con efectos secundarios clínicamente relevantes del ritmo cardíaco. En pacientes que toman solo un fármaco que prolonga el intervalo QT (como AZ solo) y en ausencia de otros factores de riesgo de torsade de pointes, no parece recomendarse la evaluación de rutina del intervalo QT. Este trabajo proporciona evidencia de que los fármacos antiinfecciosos que prolongan el intervalo QT se puede utilizar de forma segura en infecciones agudas potencialmente mortales, siempre que se siga un protocolo estricto y una estrecha colaboración entre los especialistas en enfermedades infecciosas y los arritmólogos.
El presente trabajo proporciona datos del mundo real sobre la seguridad de la prescripción de medicamentos que se conocen desde hace varias décadas.
La evaluación de la tolerancia de fármacos reutilizados en nuevas indicaciones es parte del avance del conocimiento.
Esto es esencial porque estos medicamentos serán los primeros disponibles para nuevas enfermedades potencialmente mortales en el futuro.
Es fundamental asegurarse de que los médicos no se queden sin preparación cuando traten a futuros pacientes en la próxima pandemia mortal.
El mensaje principal del presente artículo es que la seguridad de una terapia de prolongación del intervalo QT puede garantizarse de forma sencilla basándose en unas pocas medidas pragmáticas y la realización de un ECG.
Dado que muchos agentes antiinfecciosos son fármacos que prolongan el intervalo QT, el presente estudio es útil para el desarrollo de estrategias para futuras enfermedades infecciosas y pandemias en el nuevo milenio.
* Million M, Lagier JC, Hourdain J, Franceschi F, Deharo JC, Parola P, Brouqui P. Cardiovascular Safety of Hydroxychloroquine-Azithromycin in 424 COVID-19 Patients. Medicina (Kaunas). 2023 Apr 29;59(5):863. doi: 10.3390/medicina59050863. PMID: 37241095; PMCID: PMC10220868.
