Seguridad de la retirada del tratamiento farmacológico en caso de disfunción cardíaca recuperada relacionada con la terapia dirigida a HER2
Investigadores londinenses publicaron en la edición del 5 de febrero de 2025 del BMJ Open su propuesta de realizar un ensayo controlado aleatorizado, abierto que se ocupará del diseño de un estudio al que denominarán HER-SAFE cuyo objetivo será analizar la seguridad de concluir la terapia dirigida a HER2 en mujeres portadoras de cáncer de mama en caso de disfunción cardíaca recuperada*.
La NOTICIA DEL DÍA se ocupará hoy de discutir este proyecto de investigación clínica.
Los autores partieron de indicar que la neoplasia de mama es el cáncer más común en todo el mundo y afecta a más de 2 millones de personas anualmente.
Más del 75% de las pacientes en etapa temprana sobreviven ahora durante 10 años o más, con una mejor expectativa de vida con la enfermedad.
En general, entre el 15 y el 20% de los cánceres de mama sobreexpresan el gen del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) e históricamente tuvieron peores resultados.
HER2 es una proteína que fomenta el crecimiento rápido de las células cancerosas del seno.
Estas células con niveles más altos de lo normal de HER2 se llaman HER2-positivas.
Las terapias dirigidas a la proteína HER2 mejoran drásticamente la supervivencia, pero están asociadas con cardiotoxicidad aguda que suele ser reversible.
La incidencia general reportada de insuficiencia cardíaca sintomática es del 1,9%, mientras que las disminuciones asintomáticas en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ocurren con mayor frecuencia (aproximadamente el 15%), con tasas más altas cuando se coadministra con quimioterapia con antraciclinas.
Esta cardiotoxicidad puede conducir a la interrupción o discontinuación prematura de las terapias HER2, lo que se asocia con peores resultados del cáncer.
A diferencia de otras disfunciones cardíacas relacionadas con la terapia del cáncer (CTRCD por sus siglas en inglés de cancer therapy-related cardiac dysfunction), la cardiotoxicidad relacionada con la terapia dirigida a HER2 generalmente es reversible al suspender el tratamiento, y la cardiotoxicidad tardía es poco común.
Para pacientes con cáncer de mama temprano, la duración de la terapia dirigida a HER2 es de 12 meses y la normalización de la función cardíaca ocurre en la mayoría de los pacientes; más del 80% de los pacientes con cáncer de mama y CTRCD de HER2 muestran recuperación en una mediana de 7 meses después de la disfunción inicial.
La apoptosis/necrosis de los miocitos es rara, y se cree que la disfunción de los miocitos se debe al bloqueo de la señalización cardioprotectora de HER2 y al aumento del estrés oxidativo.
Las pautas de cardio-oncología de 2022 de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) recomiendan que se revisen las terapias dirigidas a HER2 (con consideración de interrumpirlas) en caso de descensos de la FEVI de >10 % desde el inicio hasta <50 %, con inicio rápido de tratamientos para la insuficiencia cardíaca (HFT), que consisten en un inhibidor de la ECA (IECA)/bloqueador del receptor de angiotensina (BRA) y/o un betabloqueante.
Sin embargo, no hay evidencia que oriente la duración de este tratamiento en pacientes que han completado la terapia dirigida a HER2 y cuya función cardíaca se ha «recuperado» (es decir, la FEVI volvió a >50%, la ausencia de síntomas cardíacos y el péptido natriurético tipo B N-terminal (NTpro-BNP) en el rango normal).
El estudio TRED-HF (Retirada del tratamiento farmacológico para la insuficiencia cardíaca recuperada en pacientes con miocardiopatía dilatada) demostró que la recaída era común en pacientes con miocardiopatía dilatada (MCD) después de la retirada de la terapia de la IC, aunque la cohorte y la fisiopatología difieren en gran medida, y los resultados pueden no ser generalizables.
Como tal, las guías de la sociedad internacional no abordan la cuestión clínica común de la continuación de la terapia en CTRCD HER2 recuperada.
Los autores agregaron que en las etiologías generales de insuficiencia cardíaca, las guías internacionales recomiendan continuar con HFT indefinidamente, incluso cuando la función cardíaca y los péptidos natriuréticos se normalicen, para prevenir la recaída en la disfunción cardíaca.
Los resultados del estudio TRED-HF encontraron una tasa de recaída del 44% durante 6 meses en pacientes con MCD (predominantemente idiopática) que se sometieron a la retirada completa de HFT, con cero eventos de recaída en aquellos que continuaron el tratamiento.
El análisis de imágenes de resonancia magnética cardiovascular (RMC) de este estudio demostró que la retirada de la terapia causó una remodelación adversa rápida, con cambios tisulares y funcionales tempranos, incluso entre los pacientes que no recayeron, notablemente un aumento en la masa del ventrículo izquierdo (VI), la masa celular, la masa de la matriz y una reducción en la deformación longitudinal global (GLS).
Otros datos han encontrado evidencia similar de recaída al retirar la espironolactona en la MCD recuperada.
Esto respalda la prescripción a largo plazo de HFT en estos pacientes, incluso para los asintomáticos con normalización de la FEVI y los biomarcadores.
Sin embargo, los pacientes con TRED-HF difieren de aquellos con CTRCD HER2, para quienes el deterioro del VI es generalmente reversible y donde la causa se elimina cuando se completa el tratamiento del cáncer.
Los riesgos de un proceso fisiopatológico en curso fueron altos en TRED-HF con detección de una cicatriz en la resonancia en el 39% y mutaciones del gen titina truncada (TTN) en el 22%.
Los participantes en TRED-HF se habían recuperado de insuficiencia cardíaca clínica grave (FEVI media de diagnóstico del 25%), fibrilación auricular en el 24% y hospitalización por insuficiencia cardíaca en el 63%; mientras que el CTRCD HER2 a menudo se detecta durante la detección de vigilancia de rutina, en pacientes asintomáticos más jóvenes sin enfermedad cardiovascular (CV) preexistente y con reducciones leves en la FEVI.
Se demostró que una alta carga de cicatriz en RMC, un nivel más alto de péptido natriurético tipo B y una FEVI más baja en su recuperación inicial, son predictores independientes de una recaída en la disfunción cardíaca en pacientes con MCD; factores que nuevamente son menos comunes en pacientes con cáncer de mama y CTRCD HER2.
Los autores estimaron que en 2024 se diagnosticaría cáncer de mama a 30 000 mujeres menores de 45 años en los EE. UU. mientras que ya hay más de 4 millones de sobrevivientes vivas.
El cumplimiento a largo plazo, potencialmente de por vida, de la HFT es un desafío y puede tener un impacto significativo en la calidad de vida (CdV), especialmente en una cohorte de pacientes más jóvenes donde esto puede afectar la planificación familiar.
Por lo tanto, la HFT generalmente se continúa durante al menos 6 meses después de la recuperación, con una toma de decisiones individualizada posterior con respecto a la interrupción.
Esto incluye una evaluación de comorbilidades concomitantes, factores de riesgo CV, preferencia de la paciente, nivel de actividad física y tolerancia a la medicación.
Sin embargo, esto no se basa en evidencia, sin recomendaciones de consenso formales para ayudar a los médicos, por lo que la práctica varía ampliamente.
La desutilidad de la medicación (la incomodidad de tomar un medicamento) es generalmente mayor que la reconocida por los médicos, en particular en el ámbito preventivo.
Se ha evaluado formalmente para las estatinas y los bifosfonatos, donde los pacientes que toman estos medicamentos sacrificarían 4 o 6 meses, respectivamente, de buena salud durante 10 años para evitar tomarlos.
No se ha evaluado la desutilidad de la HFT.
Tampoco se ha realizado una exploración formal de las percepciones de los pacientes sobre la desutilidad de la medicación en el contexto del CTRCD «recuperado», lo que implica que el impacto de los efectos secundarios de los medicamentos y las opciones de estilo de vida en las motivaciones de los pacientes no están claros.
Reiterando lo dicho hasta aquí, una cuarta parte de los cánceres de mama muestran una sobreexpresión del factor de crecimiento epidérmico humano-2 (HER2), en cuyo caso la terapia dirigida mejora drásticamente la supervivencia.
Sin embargo, la disfunción cardíaca relacionada con la terapia del cáncer (CTRCD) se produce en hasta el 15% de las pacientes.
Con la interrupción de la terapia HER2, si es necesario, y el inicio de la terapia de insuficiencia cardíaca (HFT), la CTRCD HER2 se recupera en más del 80% de los casos.
La necesidad de continuar con la HFT en la CTRCD HER2 «recuperada» después de completar la terapia HER2 no está clara y existen posibles impactos significativos en la calidad de vida (QoL) de la paciente.
El ensayo controlado aleatorio para la seguridad de la retirada del tratamiento farmacológico para la disfunción cardíaca relacionada con la terapia dirigida HER2 recuperada (HER-SAFE) tendrá como objetivo evaluar si la HFT se puede retirar de forma segura en pacientes con riesgo cardiovascular (CV) no alto con CTRCD HER2 «recuperado».
Este será un ensayo controlado aleatorio, abierto y multicéntrico que investigará si la retirada de la terapia de alta frecuencia no es inferior a la continuación en supervivientes de cáncer de mama con riesgo cardiovascular no elevado y con CTRCD de HER2 recuperado tras la finalización del tratamiento del cáncer.
El criterio de valoración principal será la incidencia de disfunción cardíaca definida por las guías o insuficiencia cardíaca clínica.
Los criterios de valoración secundarios incluirán cambios en los biomarcadores sanguíneos cardíacos, la deformación derivada de la resonancia magnética cardiovascular (RMC) y el mapeo tisular y cuestionarios de síntomas de insuficiencia cardíaca.
El estudio reclutará a 90 participantes que se someterán a una evaluación clínica en serie durante 12 meses con imágenes cardiovasculares avanzadas (exploraciones RMC con análisis automatizado al inicio, a los 6 y 12 meses), medición de biomarcadores cardíacos (seis puntos temporales durante 12 meses), además de cuestionarios completos de calidad de vida de la insuficiencia cardíaca y desutilidad de la medicación.
Este será el primer estudio multicéntrico que abordará esta importante cuestión clínica.
Al abordar la discusión de este proyecto de protocolo los autores plantearon que presentaron el diseño del estudio ‘HER-SAFE’, que será el primer ensayo controlado aleatorizado de retirada de HFT en pacientes con CTRCD recuperada, específicamente sobrevivientes de cáncer de mama que experimentaron cardiotoxicidad de terapia dirigida a HER2.
Será un estudio multicéntrico con evaluación de puntos finales utilizando RM estándar de oro con análisis de inteligencia artificial (IA), para mejorar la precisión de la medición e incorporación de un nuevo cuestionario de desutilidad médica.
HER-SAFE podría permitir a las supervivientes de cáncer de mama interrumpir la medicación cardíaca sin temor a una recaída temprana, mejorando la calidad de vida y reduciendo los recursos sanitarios necesarios para el seguimiento cardiovascular de por vida.
Si las participantes sufren una recaída, los resultados de este estudio pueden identificar predictores que identificarán a aquellas que se beneficiarán más de continuar con la terapia de alta frecuencia.
Para los médicos, esto proporcionará, por primera vez, una base de evidencia sobre cómo gestionar esta área de profunda incertidumbre clínica.
El tratamiento continuo de los pacientes con insuficiencia cardíaca con función cardíaca normalizada es un área de creciente interés, y sigue sin estar claro si esta mejoría debe etiquetarse como recuperación verdadera o solo remisión.
Dada la proporción significativa de recaídas observada en el estudio TRED-HF centrado en la miocardiopatía dilatada, al retirar la HFT, el término insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida en remisión (HFrEFrem) puede usarse en esta cohorte.
El futuro estudio TRED-HF 2 (NCT06091475) explorará la retirada de los antagonistas del receptor de mineralocorticoides y/o inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2, mientras continúan los inhibidores de la ECA y los betabloqueantes, en pacientes con miocardiopatía dilatada con HFrEFrem.
El estudio en curso Mantenimiento de pacientes con miocardiopatía dilatada recuperada con bloqueos neurohumorales de media dosis (MED-CHARM) (ChiCTR2100054051) compara la reducción a la mitad de la dosis de HFT con la continuación en pacientes con miocardiopatía dilatada con ICrEFrem
El CTRCD de HER2, con su relación objetiva con un precipitante aparente, parece prometedor como un área donde puede ocurrir una «recuperación verdadera».
En consonancia con estos datos piloto, un estudio de cohorte retrospectivo emparejado reciente demostró una función cardíaca estable, después de una mediana de 29 meses, después de la retirada de HFT en 10 pacientes con cáncer de mama y disfunción cardíaca recuperada relacionada con antraciclina y/o trastuzumab.
Aunque se han identificado variantes genéticas asociadas con MCD en pacientes con miocarditis aguda y miocardiopatía inducida por alcohol, afecciones que también podrían enmarcarse como un precipitante desencadenante único, y variantes no reconocidas en genes asociados con miocardiopatía (más comúnmente variantes truncadoras de TTN) también se asocian con un mayor riesgo de CTRCD de antraciclina.
Esto enfatiza que el CTRCD puede estar relacionado con la fisiopatología de «múltiples impactos», lo que conduce a una incertidumbre continua con respecto a la recuperación sostenida de la función cardíaca después de la retirada de HFT y resalta la necesidad de evidencia específica para estos grupos.
HER-SAFE está previsto como un estudio piloto de resultados tempranos; se necesitarán estudios más amplios a largo plazo para confirmar definitivamente la seguridad de la retirada de la medicación
El ensayo controlado aleatorizado de no inferioridad multicéntrico de interrupción de la medicación cardíaca en pacientes con disfunción cardíaca normalizada relacionada con la terapia del cáncer (STOP-MED CTRCD) (NCT06183437), que comenzó a fines de 2024, explorará la retirada de la medicación en una cohorte de sobrevivientes de cáncer con disfunción cardíaca relacionada con la terapia dirigida a HER2 y/o antraciclina previa en un grupo más grande (objetivo de reclutamiento de 335 participantes) con 5 años de seguimiento planificado.
La RM tiene una mayor precisión (reproducibilidad test-retest) que la ecocardiografía estándar para la detección en serie.
Sin embargo, los protocolos de RM convencionales son largos y requieren un análisis manual que consume mucho tiempo, lo que limita su adopción generalizada, en particular para la vigilancia de la cardiotoxicidad.
Los avances recientes han validado la viabilidad de implementar protocolos abreviados de resonancia rápidos, junto con el desarrollo de análisis automatizados utilizando algoritmos de aprendizaje automático para mejorar la velocidad y precisión de la RM.
Esto se ve respaldado además por las medidas de IA de la contractilidad miocárdica utilizando acortamiento longitudinal global; recomendado para la detección temprana de cardiotoxicidad.
El uso de protocolos de RM rápidos con análisis de IA integrado permitirá una medición altamente precisa de la función cardíaca, identificando así cualquier disfunción real en una etapa temprana.
Esta alta precisión también permitirá un tamaño de muestra más pequeño cuando se utilizan puntos finales de FEVI, con una posible reducción del 46% en comparación con el análisis humano.
Las sobrevivientes de cáncer de mama ya enfrentan desafíos médicos y psicosociales continuos.
«¿Estoy sana o no?» se ha identificado como un tema clave en la supervivencia y una fuente significativa de ansiedad por la salud.
Las sobrevivientes de cáncer de mama expresan un fuerte deseo de «volver a la normalidad», ya sea trabajo, ejercicio o vida familiar.
La calidad de vida y la prevención de complicaciones relacionadas con el tratamiento también han sido destacadas como prioridades por las sobrevivientes de cáncer.
Otras etiquetas de una enfermedad crónica, como insuficiencia cardíaca, previenen esto y tienen un efecto significativo en la calidad de vida de las sobrevivientes de cáncer de mama.
Las sobrevivientes de cáncer de mama con CTRCD HER2 recuperado actualmente son tratadas como si tuvieran una enfermedad crónica de por vida, a pesar de la recuperación de la función cardíaca y la eliminación del precipitante (terapias dirigidas a HER-2).
El uso de medicamentos de por vida (incluso aquellos percibidos como comunes o seguros) también tiene costos significativos no solo para los sistemas de salud, sino para el individuo.
Estos costos, ya sean financieros, físicos o psicológicos, a menudo no son vistos y pasados por alto por los proveedores de atención médica.
Los profesionales de la salud perciben ampliamente que tomar medicamentos diarios es una carga mínima, pero la evidencia cualitativa de pacientes con enfermedades crónicas sugiere que este no es el caso: «Usted dice tratamiento, yo digo trabajo duro».
La desutilidad de los medicamentos observada se ha medido en un rango de 1 día a >10 años de vida requeridos por los sujetos para que valga la pena la terapia preventiva diaria.
Mientras tanto, hasta el 40% de los adultos en una muestra nacional grande rechazarían una pastilla diaria para prevenir la enfermedad cardiovascular, incluso si esto acortara su vida.
La lógica para continuar con una medicación «preventiva secundaria» cuando el desencadenante ha desaparecido, y donde no se ha demostrado un beneficio claro a largo plazo, no puede justificar la inconveniencia del uso de medicamentos combinados a largo plazo.
Además de esto, las implicaciones en términos de recursos de atención médica asociadas con el seguimiento y la administración de HFT de manera indefinida son significativas.
Evaluarán esta «desutilidad de la medicación» por primera vez tanto en sobrevivientes de cáncer de mama como en CTRCD.
* Dowsing B, Dehbi HM, Chung R, Pedra J, Worn O, Artico J, Schmid P, Roylance R, Kellman P, Moon JC, Crake T, Westwood M, Ghosh A, Andres MS, Nazir MS, Lyon AR, Chen D, Walker M, Manisty CH. HER-SAFE study design: an open-label, randomised controlled trial to investigate the safety of withdrawal of pharmacological treatment for recovered HER2-targeted therapy-related cardiac dysfunction. BMJ Open. 2025 Feb 5;15(2):e091917. doi: 10.1136/bmjopen-2024-091917. PMID: 39909533; PMCID: PMC11800297.
