Seguridad y eficacia de dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida
Investigadores italianos realizaron un estudio retrospectivo multicéntrico analizando parámetros ecocardiográficos y biomarcadores de congestión cardíaca, que se propuso observar la seguridad y eficacia de la dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca y Fey reducida, y publicaron sus resultados y conclusiones en la edición del 16 de junio de 2024 del Journal of Clinical Medicine*.
Los mismos serán tratados hoy en la NOTICIA DEL DÍA del FIAI – CARDIOLATINA.
Los autores señalaron a manera de prólogo de su análisis, que la insuficiencia cardíaca (IC) representa una carga significativa para los sistemas de salud globales, con altas tasas de morbilidad y mortalidad y que a pesar de los avances en los tratamientos farmacológicos, sigue existiendo la necesidad de nuevos enfoques terapéuticos.
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2i) han surgido como una clase prometedora de fármacos, inicialmente desarrollados como agentes hipoglucemiantes orales que posteriormente demostraron efectos beneficiosos sobre la IC más allá del control glucémico.
Ensayos clínicos recientes han demostrado que los SGLT2i mejoraron los resultados cardiovasculares y redujeron el riesgo de hospitalizaciones por IC y muerte cardiovascular en pacientes con fracción de eyección reducida (ICFEr).
Los efectos favorables observados con la administración de estos agentes en pacientes con estas características pueden atribuirse a mecanismos de acción multifacéticos, algunos de los cuales siguen sin estar completamente dilucidados.
Debido a la evidencia acumulada, los SGLT2is han surgido ahora como un enfoque farmacológico de primera línea en pacientes con IC, independientemente de su fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI).
Tras la publicación de las guías de insuficiencia cardíaca de 2021 y la actualización de 2023, el uso de SGLT2is ha sido respaldado con un nivel de recomendación de clase Ia.
A pesar de la gran cantidad de evidencia derivada de ensayos clínicos aleatorios, el conjunto actual de datos del mundo real relacionados con la utilización de esta clase de medicamentos y su perfil de seguridad sigue siendo limitado.
El objetivo de este estudio fue entonces evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad de la dapagliflozina junto con otros medicamentos para la IC, en una población del mundo real de pacientes con ICFEr en la región de Marche (o Las Marcas, por su traducción al castellano, región del Norte de Italia), en el primer año de utilización del medicamento y evaluar los marcadores de mejoría clínica en aquéllos.
Nueve departamentos de cardiología de la región de Marche incluyeron retrospectivamente a pacientes con ICFEr que iniciaron la terapia con dapagliflozina en un entorno ambulatorio.
Se recopilaron datos sobre antecedentes médicos, comorbilidades, parámetros ecocardiográficos y pruebas de laboratorio al inicio y después de 6 meses.
Se realizaron entrevistas telefónicas de seguimiento a los 1 y 3 meses para evaluar los eventos adversos.
Se definió la puntuación del punto final compuesto como el cumplimiento de al menos el 50% de cuatro medidas objetivas de mejoría entre:
- pérdida de peso,
- disminución de la clase funcional de la NYHA,
- disminución de ≥50% de péptidos natriuréticos (PN) y
- titulación ascendente de la terapia médica dirigida por guías (GDMT por sus siglas en inglés de guideline/directed medical therapy).
A tales fines, se incluyeron 95 pacientes con ICFEr de 66 ± 12 años, 82% fueron hombres, 48% tuvieron cardiopatía isquémica y 20%, diabetes.
A los seis meses, la tasa de filtración glomerular disminuyó ( p = 0,03) y los niveles de péptidos natriuréticos disminuyeron, en promedio, un 23% ( p < 0,001).
Las mediciones ecocardiográficas revelaron una disminución en la presión de la arteria pulmonar ( p < 0,001) y E/e’ ( p < 0,001).
En términos de terapia farmacológica, la dosis de furosemida disminuyó ( p = 0,001), y el porcentaje de la dosis objetivo alcanzada para los inhibidores del receptor de angiotensina-neprilisina aumentó ( p = 0,003).
Mediante regresión de Cox multivarida, después del ajuste por edad, sexo, presencia de diabetes/prediabetes y duración de la IC, concentraciones basales de Hb más altas (HR 1,347, IC del 95% 1,038-1,746, p = 0,025) y niveles de eGFR (tasa de filtración glomerular estimada) (HR 1,016, IC del 95% 1,000-1,033, p = 0,46).
En esta experiencia real de utilización de dapagliflozina en pacientes con ICFEr, el fármaco demostró un alto nivel de seguridad y tolerabilidad, con pocos eventos adversos graves, y se asoció con una mejoría clínica global, una disminución del PN y una mejor aceptación de GDMT durante 6 meses.
Las características clínicas de esta cohorte de estudio, incluida la preponderancia de pacientes masculinos, así como la prevalencia de etiología isquémica (casi el 50% de los pacientes) y la alta tasa de implantes de dispositivos, son consistentes con la distribución observada comúnmente en poblaciones con ICFEr en entornos cardiológicos.
Además, el 22% de los pacientes incluidos tuvieron fibrilación auricular, lo que agregó complejidad al tratamiento de la ICFEr y subrayó la necesidad de intervenciones que pudieran abordar ambas afecciones de manera efectiva.
Aunque la proporción de pacientes con diabetes fue baja (20%) y consistente con los hallazgos de ensayos clínicos aleatorizados previos, el perfil de seguridad en términos de hipoglucemia se mantuvo y la utilización de dapagliflozina no aumentó el riesgo de episodios hipoglucémicos en este subconjunto de pacientes.
Uno de los hallazgos más intrigantes del estudio fue que la adición de dapagliflozina al régimen de tratamiento facilitó una titulación más suave de sacubitrilo/valsartán.
Sacubitrilo/valsartán es una terapia dirigida por guías que ha demostrado mejorar los resultados en pacientes con IC.
Sin embargo, lograr la dosis óptima puede ser un desafío debido al riesgo de hipotensión y la necesidad de una monitorización estrecha durante la titulación.
En la actualidad, no existe ninguna investigación que proporcione evidencia concluyente de que la introducción de SGLT2is facilite la titulación de ARNI.
Además, hay evidencia limitada con respecto al uso concurrente de sacubitrilo/valsartán y dapagliflozina, ya que los principales ensayos aleatorizados que investigaron el uso de dapagliflozina incluyeron una proporción relativamente pequeña de pacientes con ARNI (aproximadamente el 10%).
Ambos medicamentos han demostrado efectos beneficiosos sobre los resultados cardiovasculares y tienen mecanismos de acción complementarios.
La introducción de dapagliflozina en el enfoque de tratamiento pareció simplificar la titulación de sacubitrilo/valsartán, permitiendo una optimización más eficiente y efectiva de este medicamento.
En este estudio italiano, se observó una reducción significativa en las dosis de furosemida, que pudo atribuirse a los efectos descongestivos de la dapagliflozina y también en parte por la titulación concomitante de sacubitrilo/valsartán.
Las pautas para el manejo de la IC enfatizan la priorización de la titulación de los «cuatro fabulosos» (SGLT2is, ARNI, betabloqueantes y ARM), mientras que la adición de diuréticos debe considerarse solo si el régimen farmacológico es insuficiente para mantener un estado de descongestión.
El efecto diurético de la dapagliflozina está bien documentado, ya que promueve la natriuresis y reduce la sobrecarga de líquidos en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Al mejorar la excreción renal de sodio y glucosa, la dapagliflozina contribuye a un estado de volumen más favorable, lo que potencialmente reduce la dependencia de los diuréticos de asa.
Además, la titulación exitosa de ARNI puede haber contribuido a la reducción en las dosis de furosemida observada en el estudio aquí presentado.
El sacubitrilo/valsartán mejora la modulación neurohormonal y la remodelación cardíaca, lo que conduce a mejores resultados en la insuficiencia cardíaca.
Al abordar los mecanismos fisiopatológicos subyacentes de la IC, el sacubitrilo/valsartán puede ayudar a lograr la descongestión y reducir la necesidad de terapia diurética.
El análisis de los datos iniciales y de seguimiento a los 6 meses reveló una disminución significativa del IMC, lo que refleja el impacto potencial de la terapia SGLTi en la reducción de peso, que se ha asociado principalmente con una disminución de la masa grasa sin afectar la masa muscular.
En consonancia con ensayos aleatorios previos, la adición de dapagliflozina en esta cohorte no produjo ningún cambio significativo en los valores de presión arterial en el seguimiento de seis meses.
En cuanto a los parámetros ecocardiográficos y de laboratorio, el análisis de datos demostró una reducción significativa en la relación E/e’ y la presión arterial pulmonar (PAP) a los seis meses, alineada con una reducción significativa en los niveles de péptidos natriuréticos.
Actualmente, la literatura proporciona evidencia de estudios realizados en pequeñas cohortes de pacientes, lo que sugiere que la adición de SGLT2is puede mejorar la FEVI a través de una remodelación ventricular izquierda favorable, mientras que los estudios aleatorizados han demostrado solo una reducción leve en los niveles de péptidos natriuréticos asociados con el uso de inhibidores de SGLT2.
En un estudio reciente en 162 pacientes con IC, la adición de dapagliflozina se asoció con una reducción en el volumen auricular y ventricular, sin cambios en las presiones de llenado Doppler, pero una reducción significativa de la concentración de NT-proBNP a los 30 días.
Los hallazgos de presiones de llenado y PAP reducidas y niveles de PN disminuidos pueden atribuirse tanto al efecto diurético de dapagliflozina como a la titulación concurrente de sacubitrilo/valsartán.
De hecho, los hallazgos del ensayo PARADIGM-HF han establecido firmemente que sacubitrilo/valsartán tiene la capacidad de reducir los niveles de PN.
Una disminución de PN puede ser indicativa de una función cardíaca mejorada y una sobrecarga de volumen reducida, que son objetivos tanto de la terapia con sacubitrilo/valsartán como de la dapagliflozina.
Asimismo se ha demostrado que la dapagliflozina ejerce efectos favorables sobre el metabolismo y la función del miocardio.
Los estudios preclínicos sugieren que la inhibición de SGLT2 puede mejorar la energía miocárdica al promover la utilización de cuerpos cetónicos como una fuente de combustible alternativa para el corazón.
Los cuerpos cetónicos son sustratos eficientes para la producción de ATP, particularmente en condiciones de estrés metabólico como la insuficiencia cardíaca.
Al alejar el metabolismo cardíaco de la dependencia de la glucosa y los ácidos grasos, la dapagliflozina puede mejorar la eficiencia y la función del miocardio.
Además, la dapagliflozina exhibe efectos cardioprotectores a través de su modulación de las vías neurohormonales y los procesos inflamatorios.
Los estudios han informado reducciones en los marcadores de estrés oxidativo, inflamación y fibrosis después del tratamiento con inhibidores de SGLT2.
Estos efectos pleiotrópicos pueden contribuir a las mejoras en la remodelación cardíaca, la función endotelial y la fibrosis miocárdica.
Dado el tamaño limitado de la muestra en este estudio, no se pueden proponer hipótesis especulativas respecto a un efecto de remodelación del ventrículo izquierdo.
Con respecto a la función renal, el análisis de datos mostró un aumento significativo en los valores de creatinina a los seis meses, junto con una disminución concurrente, aunque modesta, en las tasas de filtración glomerular.
Se ha propuesto que esta disminución temprana en la función renal se debe a alteraciones hemodinámicas, como la disminución de la presión intraglomerular y la vasoconstricción arteriolar eferente, que podrían conducir a una reducción temporal en la TFG.
Sin embargo, es esencial enfatizar que estos cambios son transitorios y, eventualmente, la función renal se vuelve más estable con el tiempo durante la terapia continua con dapagliflozina.
A pesar del diferente entorno del paciente, estos hallazgos son consistentes con los resultados del estudio DAPA-CKD, donde el uso de dapagliflozina se asoció con una disminución inicial en los índices de función renal durante los primeros 4-8 meses de tratamiento, seguida de una mejoría final, con una ganancia significativa en la TFG en comparación con placebo a los 36 meses.
El número de eventos adversos en la población del estudio italiano fue bajo (36 eventos a los 6 meses), lo que enfatizó una vez más el perfil de seguridad de dapagliflozina, como lo confirmaron previamente los estudios aleatorizados.
El evento adverso más común fue la hipotensión sintomática (7 eventos de 36), que, sin embargo, nunca condujo a la interrupción del tratamiento con dapagliflozina.
El manejo de este evento adverso se basó en la reducción de la dosis del diurético y, en casos de síntomas persistentes, en la reducción temporal de la dosis de sacubitrilo/valsartán.
De manera similar, las reducciones transitorias en la tasa de filtración glomerular se manejaron reduciendo la dosis del diurético mientras se monitoreaba de cerca la estabilidad clínica del paciente y los niveles de creatinina.
El punto final compuesto de mejoría objetiva a los seis meses se asoció con concentraciones basales más altas de Hb y niveles de eGFR después del ajuste por edad, sexo, presencia de diabetes o prediabetes y duración de la IC.
Esto sugiere que los pacientes con hemoglobina y eGFR más altos al inicio del estudio tuvieron más probabilidades de responder positivamente a la terapia con dapagliflozina.
Estos hallazgos podrían ser valiosos para identificar a los pacientes que pueden obtener mayores beneficios de la adición de dapagliflozina a su tratamiento para ICFEr.
Los hallazgos del mundo real deben interpretarse considerando la perspectiva de la evidencia previa, incluido DAPA-HF en 4747 pacientes con ICFEr, donde la función renal basal, dicotomizada según un eGFR mayor o menor a 60 mL/min/m2 , no alteró las ventajas de la dapagliflozina con respecto a la morbilidad y la mortalidad.
Sin embargo, es importante señalar que la efectividad de la dapagliflozina depende de varios factores, incluidos los perfiles clínicos individuales y la presencia de comorbilidades.
Se requieren más estudios clínicos para validar estos hallazgos y obtener una mejor comprensión de la interacción entre los factores predictivos de la respuesta a esta droga.
El estudio tuvo varias limitaciones, según admitieron sus autores; así, el tamaño limitado de la muestra, el período de seguimiento relativamente corto de 6 meses y el predominio de pacientes varones, podría reducir la generalización de los hallazgos a una población más amplia.
Además, el diseño del estudio se basó en datos observacionales, lo que podría introducir sesgos y limitaciones inherentes a los estudios no aleatorizados.
Si bien el estudio proporcionó información valiosa sobre el uso en el mundo real y el perfil de seguridad de la dapagliflozina en pacientes con ICFEr, varias vías para futuras investigaciones justifican la exploración.
En primer lugar, sería valioso realizar análisis de subgrupos para identificar las poblaciones específicas de pacientes del mundo real que obtienen el mayor beneficio de la dapagliflozina.
Esto podría implicar investigar los resultados en función de factores como la edad, el sexo, la presencia de comorbilidades (p. ej., diabetes), la función renal inicial y la gravedad de los síntomas de insuficiencia cardíaca.
Además, es esencial seguir investigando los mecanismos de acción subyacentes de la dapagliflozina más allá del control glucémico.
Comprender cómo afecta la dapagliflozina a la función cardíaca, la regulación neurohormonal y la fisiología vascular podría dilucidar sus múltiples beneficios en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
Los datos observados, no permitieron una evaluación económica formal que proporcionara información valiosa para los responsables de la toma de decisiones en materia de atención sanitaria sobre las implicaciones presupuestarias de la incorporación de dapagliflozina en la práctica clínica habitual.
Evaluaciones previas han documentado la relación coste-eficacia de la dapagliflozina para la ICFEr entre otros en países similares a Italia, con costes comparables de tratamiento y admisiones hospitalarias, lo que sugiere que suposiciones comparables podrían ser válidas para aquel país europeo, en el que se desempeñan los autores.
Explorar estos aspectos para futuras investigaciones contribuirá a una comprensión más completa del papel de la dapagliflozina en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y facilitará la traducción de los hallazgos de la investigación a la práctica clínica.
En conclusión, este estudio demostró que la terapia con dapagliflozina en una población real de pacientes con ICFEr no solo fue segura y bien tolerada, sino que también pudo facilitar la titulación de fármacos pronósticos como sacubitrilo-valsartán, mejorando los parámetros ecocardiográficos y de biomarcadores de congestión.
* Battistoni I, Pongetti G, Falchetti E, Giannini I, Olivieri R, Gioacchini F, Bonelli P, Contadini D, Scappini L, Flori M, Giovagnoli A, De Maria R, Marini M. Safety and Efficacy of Dapagliflozin in Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction: Multicentre Retrospective Study on Echocardiographic Parameters and Biomarkers of Heart Congestion. J Clin Med. 2024 Jun 16;13(12):3522. doi: 10.3390/jcm13123522. PMID: 38930049; PMCID: PMC11204467.
