Seguridad y eficacia de los inhibidores de SGLT-2 para reducir la morbimortalidad y los resultados inflamatorios cardiovasculares y renales
Investigadores que se desempeñan en el Departamento de Medicina Interna de la Facultad de Medicina de Dow, Universidad de Ciencias de la Salud de Dow, Karachi, Pakistán, realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis de 92 920 pacientes que analizó el rol de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2) sobre la morbimortalidad y la inflamación cardiovascular en distintas poblaciones*.
La NOTICIA DEL DÍA, hoy se hará eco de esta publicación del 30 de junio de 2025 en el Clinical Medicine Insights: Cardiology*.
Los autores pakistaníes iniciaron su análisis planteando que las enfermedades no transmisibles (ENT) abarcan una amplia categoría de afecciones, como la diabetes, la enfermedad renal crónica y diversos trastornos cardiovasculares, principalmente la insuficiencia cardíaca.
La tasa de mortalidad asociada a las ENT es significativamente elevada en los países de ingresos bajos y medios, lo que supone un obstáculo considerable para abordar las disparidades en salud tanto en los países en desarrollo como en los desarrollados.
Las enfermedades cardiovasculares fueron responsables de la mayoría de las muertes por ENT, con alrededor de 17,9 millones de personas al año, mientras que la diabetes y sus complicaciones renales causaron 2 millones de muertes.
La introducción de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2) en los últimos años ha supuesto un cambio significativo en el tratamiento de la diabetes, cuyas implicancias se extienden más allá del control glucémico.
Si bien los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2) se introdujeron inicialmente como medicamentos hipoglucemiantes, posteriormente se descubrió que su efecto cardioprotector, combinado con su seguridad en la salud renal, es el efecto terapéutico más importante de estos agentes.
Diversos ensayos clínicos demostraron que las ventajas de los inhibidores de SGLT2 se extienden a diversos subgrupos de pacientes.
Esto incluye a personas con y sin diabetes tipo 2, con insuficiencia cardíaca (fracción de eyección preservada o reducida) y en diferentes estadios de enfermedad renal crónica (ERC).
Además, los análisis post-hoc indicaron que, en pacientes con ERC, redujeron el riesgo de anemia e hiperpotasemia.
El ensayo EMPA-OUTCOME, que utilizó empagliflozina (inhibidor del receptor SGLT-2), demostró una disminución notable de los eventos cardíacos adversos mayores (MACE), la mortalidad cardiovascular y la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) al añadirla al tratamiento habitual para personas con diabetes tipo 2 (DM2) con alto riesgo cardiovascular.
El cambio significativo en el resultado compuesto principal, es decir, los eventos cardiovasculares adversos mayores, se debió a una tasa notablemente menor de muerte cardiovascular, es decir, una reducción del riesgo relativo del 38 %.
Si bien algunos ensayos han comparado su eficacia en el tratamiento de la diabetes y de las cardiopatías comórbidas, ninguno de estos estudios evaluó ni recopiló sistemáticamente los efectos de los inhibidores de SGLT2 sobre los resultados cardiovasculares y renales, la dislipidemia y los marcadores inflamatorios asociados a enfermedades crónicas.
La evaluación simultánea de estos parámetros permitiría una mejor interpretación de los resultados y, en última instancia, un análisis exhaustivo de la seguridad y la eficacia de estos fármacos.
Por lo tanto, este estudio pretendió evaluar los resultados y los efectos del tratamiento con inhibidores de SGLT2 en pacientes con insuficiencia cardíaca, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica y dislipidemia.
El objetivo fue determinar si los inhibidores de SGLT2 desempeñaban un papel significativo en la reducción de la mortalidad por enfermedades cardiovasculares o renales, así como en la disminución de las anomalías lipídicas y los marcadores inflamatorios séricos.
Al abarcar un amplio espectro de individuos, los hallazgos buscaron ser aplicables a diversos grupos demográficos, lo que facilitó una evaluación más generalizada del impacto de los inhibidores de SGLT-2.
También se incorporaron los ensayos más recientes que no se incluyeron en estudios previos, garantizando así la actualidad y la relevancia de los hallazgos.
A manera de síntesis, el efecto de los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 sobre marcadores cardiovasculares, renales, de dislipidemia e inflamatorios no se ha analizado simultáneamente.
El objetivo entonces, fue determinar si los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 redujeron significativamente la mortalidad cardiovascular y renal, y mejoraron estos resultados de salud.
Para ello, se utilizaron las bases de datos PubMed, Cochrane Library y MEDLINE para realizar una búsqueda bibliográfica exhaustiva desde su inicio hasta septiembre de 2023.
Se incluyeron ensayos controlados aleatorizados con un seguimiento de al menos 8 semanas, en los que se comparó un grupo que tomaba inhibidores de SGLT2 con un grupo que tomaba placebo u otra medicación.
Los resultados cardiovasculares, renales, biomarcadores lipídicos y marcadores inflamatorios se reportaron como resultados principales.
Los análisis estadísticos se realizaron con Review Manager y un modelo de efectos aleatorios.
Se analizaron trece estudios con 92 920 pacientes para evaluar los resultados.
El análisis reveló una reducción significativa de la mortalidad general, la muerte por insuficiencia cardíaca, causas cardiovasculares y renales en el grupo con inhibidores de SGLT2, en comparación con placebo.
Los resultados agrupados también revelaron una reducción significativa de la frecuencia de la terapia de reemplazo renal y del criterio de valoración compuesto renal.
También se observó una reducción significativa de IL-6, TNF-α y presión arterial sistólica en el mismo grupo.
Por otro lado, la dilatación mediada por flujo (FMD por sus siglas en inglés de flow mediated dilation), el perfil lipídico y la incidencia de amputaciones y fracturas no mostraron una asociación significativa con el tratamiento con estos inhibidores.
Al someter a discusión los hallazgos comentados, los autores subrayaron que la insuficiencia cardíaca es una afección potencialmente mortal que se asocia con una alta morbilidad y mortalidad, mala calidad de vida y altos costos.
Afecta aproximadamente a 64 millones de personas en todo el mundo.
Datos recientes indicaron que entre el 32% y el 43% de los pacientes con IC crónica tienen diabetes mellitus coexistente.
La relación entre la insuficiencia cardíaca y la enfermedad renal crónica, la diabetes mellitus y la aterosclerosis ha sido bien establecida en el pasado.
Los inhibidores de SGLT2 son una clase de medicamentos ampliamente utilizados para tratar la diabetes, la insuficiencia cardíaca y las complicaciones asociadas con ellas.
Si bien algunos ensayos han comparado su eficacia en el tratamiento de la diabetes y las afecciones cardíacas comórbidas, otros han comparado su eficacia en la prevención de la progresión de la ERC.
Algunos también han evaluado sus efectos sobre la dislipidemia.
Sin embargo, ninguno de estos estudios ha evaluado y compilado sistemáticamente los efectos de los inhibidores de SGLT2 sobre los resultados cardiovasculares, los resultados renales, la dislipidemia y los marcadores inflamatorios asociados con las afecciones crónicas.
Por lo tanto, el estudio pakistaní tuvo como objetivo evaluar los resultados y efectos del tratamiento con inhibidores de SGLT2 en pacientes con insuficiencia cardíaca, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica y dislipidemia.
El objetivo fue determinar si los inhibidores de SGLT2 desempeñaron un papel significativo en la reducción de la mortalidad debido a resultados cardiovasculares o renales y la disminución de las anomalías lipídicas y los marcadores inflamatorios séricos en una amplia gama de pacientes.
Se evaluaron y analizaron exhaustivamente todos los resultados y se encontró que los inhibidores de SGLT2 se correlacionaban positivamente en la reducción de la mortalidad por cualquier causa, así como cualquier resultado cardiovascular o renal adverso y marcadores inflamatorios.
Por otro lado, el análisis no reveló relación entre los inhibidores de SGLT2 y la dislipidemia o las fracturas y amputaciones.
Estos hallazgos son de suma importancia porque evaluaron la correlación de los inhibidores de SGLT2 con varios resultados sistémicos en pacientes diabéticos a una escala mayor que en la literatura previa.
Más importante aún, la investigación confirmó y validó que los inhibidores de SGLT2 pueden conducir a una reducción de la mortalidad en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 complicada y no complicada, así como en pacientes cardíacos no diabéticos, lo que justifica esta clase de medicamentos como un régimen de tratamiento aún más eficaz.
Los transportadores de SGLT2 se expresan ampliamente en los túbulos proximales del riñón y son los principales responsables de la correabsorción de glucosa y sodio en el riñón.
Los inhibidores de SGLT2 funcionan bloqueando estos transportadores, lo que resulta en glucosuria, natriuresis y diuresis osmóticas, lo que lleva a una disminución en la sobrecarga de líquidos que ocurre comúnmente en pacientes con insuficiencia cardíaca.
La eficacia de los inhibidores de SGLT2 en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, la diabetes mellitus y otras afecciones comórbidas se puede explicar bien con este mecanismo de acción.
El análisis reveló que los pacientes con inhibidores de SGLT2 tienen una menor tasa de hospitalización y mortalidad por insuficiencia cardíaca, así como una menor tasa de mortalidad por cualquier otra enfermedad cardiovascular.
Este resultado puede explicarse por la inhibición de los transportadores de SGLT2, lo que conduce a la natriuresis y la diuresis osmótica y, por lo tanto, reduce la carga de líquidos del cuerpo.
Los hallazgos coinciden con el estudio de Packer et al. quienes observaron una reducción del 5,3 % en la hospitalización y la mortalidad por insuficiencia cardíaca en el grupo que recibió empagliflozina, en comparación con el grupo que recibió placebo.
Otro estudio de Solomon et al. también reveló hallazgos similares, encontrando una reducción del 3,1 % en la mortalidad y la hospitalización de los pacientes con insuficiencia cardíaca tratados con dapagliflozina, en comparación con placebo.
El análisis también evaluó la presión arterial sistólica para determinar si los inhibidores de SGLT2 tienen algún efecto sobre la hipertensión.
Validando los hallazgos de Katakami et al., que observaron una disminución de la presión arterial sistólica de 5,6 mmHg desde el inicio hasta el final del tratamiento, el análisis también reveló una tendencia altamente significativa en la reducción de la hipertensión con este fármaco.
El mecanismo propuesto es la disminución de la absorción de sodio debido a los inhibidores de SGLT2, lo que provoca un aumento de la natriuresis y, en consecuencia, una presión arterial más baja.
Además de evaluar los resultados cardiovasculares, también se analizaron los resultados renales informados por los ensayos que utilizaron inhibidores de SGLT2 como tratamiento.
El análisis reveló que el uso de inhibidores de SGLT2 disminuye la mortalidad por cualquier causa renal, así como la necesidad de terapia de reemplazo renal.
Los efectos renoprotectores de los inhibidores de SGLT2 se pueden explicar por la reducción de la inflamación, el estrés oxidativo y una presión intraglomerular reducida que previene la lesión tubular.
Otro resultado renal que evaluó el análisis fue una reducción en el compuesto renal que se definió como una disminución de ⩾40% en eGFR a <60 ml/min 1,73 m 2 , ESRD (por sus siglas en inglés de end stage renal disease, -enfermedad renal en etapa final) o muerte por cualquier causa renal.
Este resultado renal es un factor pronóstico importante en la evaluación del desarrollo de enfermedad renal crónica en diabéticos.
El mecanismo propuesto para la disminución de la TFGe (tasa de filtración glomerular estimada) en pacientes con inhibidores de SGLT2 se explica por la acción de estos inhibidores al prevenir la reabsorción de sodio y glucosa en el túbulo contorneado proximal, lo que resulta en un aumento concomitante del aporte de sodio al aparato yuxtaglomerular que libera ATP en el intersticio que se descompone en adenosina.
La adenosina es el principal regulador de la TFG y actúa sobre los receptores vasoconstrictores A1 de la arteriola aferente, lo que resulta en una TFGe más baja y mejora el pronóstico de la ERC en pacientes con insuficiencia cardíaca y DM2.
Este estudio confirma los hallazgos de Perkovic et al y Bhatt et al que revelaron una incidencia 30% menor de desarrollo de resultados renales en pacientes en el grupo de tratamiento con canagliflozina SGLT2 en comparación con el placebo y un cociente de riesgos de 0,71 (4,6-1,08) en pacientes en el grupo de tratamiento con sotagliflozina SGLT2 en comparación con el placebo, respectivamente.
Un factor pronóstico del que carecían otros metaanálisis sobre el tema eran los marcadores inflamatorios.
La evaluación de estos marcadores en pacientes con diabetes mellitus es importante porque contribuyen directamente al desarrollo de complicaciones fatales como la aterosclerosis, el infarto de miocardio, la insuficiencia cardíaca y el accidente cerebrovascular isquémico.
Se evaluó la IL-6 y el TNF alfa, que son proteínas reactantes de fase aguda e indican inflamación sistémica.
Sorprendentemente, el análisis halló que estos marcadores inflamatorios disminuyen con el uso de inhibidores de SGLT2.
El mecanismo propuesto es que los inhibidores de SGLT2 disminuyen los marcadores inflamatorios indirectamente al reducir la insulina y el ácido úrico, lo que a su vez disminuye la IL-6 y otros marcadores inflamatorios.
Estos hallazgos se alinean con los hallazgos de Benedikt et al que revelaron que los pacientes tratados con Empagliflozina tienen un cambio porcentual en la media desde el valor inicial igual a -33,72 en comparación con los pacientes tratados con placebo que tienen un cambio porcentual en la media desde el valor inicial igual a -36,60 en los niveles de IL-6.
Aunque ciertos resultados mostraron tamaños de efecto pequeños, su significancia estadística y consistencia en diversas poblaciones de pacientes subrayan su relevancia clínica.
En el contexto de enfermedades cardiovasculares y renales crónicas, incluso mejoras modestas en los marcadores indirectos, cuando se mantienen, pueden contribuir a una reducción significativa del riesgo a largo plazo.
Estos hallazgos respaldan el papel de los inhibidores de SGLT-2 como una opción terapéutica viable, especialmente en personas de alto riesgo con múltiples comorbilidades.
La reproducibilidad de estos efectos en los distintos estudios refuerza aún más su validez y sugiere un valor potencial para fundamentar la toma de decisiones clínicas y optimizar los resultados de los pacientes.
Además de evaluar los resultados cardiovasculares y renales, este estudio también evaluó el efecto de SGLT2 en fracturas, amputaciones, dislipidemia y dilatación mediada por flujo (FMD), que es un marcador de disfunción endotelial.
Mientras que algunos estudios revelaron un menor riesgo de amputación y fracturas en pacientes que toman inhibidores de SGLT2, otros revelaron un mayor riesgo de fracturas y amputaciones en pacientes en tratamiento.
Esta tendencia de riesgos variables de amputaciones y fracturas en el tratamiento con inhibidores de SGLT2 refuerza la postura de que esta clase de fármaco no tiene efectos apreciables en amputaciones y fracturas.
Los autores evaluaron y analizaron la dislipidemia y descubrieron que también sigue una tendencia similar.
La dislipidemia es un factor de riesgo importante para el desarrollo de complicaciones como la aterosclerosis y el infarto de miocardio, y por lo tanto era importante evaluar cualquier efecto que los inhibidores de SGLT puedan tener en la dislipidemia.
Evaluaron la dislipidemia mediante los marcadores lipídicos prominentes LDL, HDL, triglicéridos y colesterol total.
Estudios como Katakami et al encontraron un cambio de 0,01 ± 0,79 en los niveles medios de colesterol de los pacientes tratados con Topigloflozina desde el inicio del tratamiento hasta el final y Solini et al encontraron un cambio un aumento de 0,12 en los niveles medios de triglicéridos en el grupo tratado con Dapagliflozina.
Por otro lado, estudios de Ejiri et al y Phrommintikul et al indicaron una disminución significativa en los marcadores lipídicos como los triglicéridos cambiados desde el valor inicial y disminuyeron en una media de 2,3 en el grupo de tratamiento y el colesterol LDL disminuyó en una media de 5,31 en el tratamiento en comparación con el grupo placebo, respectivamente.
Otro factor significativo que el análisis evaluó fue el marcador de disfunción endotelial, la dilatación mediada por flujo (FMD).
Estudios como el de Sposito et al. indicaron un cambio significativo en la FMD después del tratamiento ( p = 0,0001), mientras que otros estudios como el de Kishimoto et al. no informaron cambios significativos con respecto al valor inicial (5,2 % ± 2,6 % frente a 5,2 % ± 2,6 %, p = 0,98) con el tratamiento con ipragliflozina.
El hecho de que el análisis no haya detectado un riesgo apreciable de fracturas, amputaciones, dislipidemia ni cambios en los niveles de DMF asociados a este fármaco valida aún más su eficacia y seguridad en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 y sus complicaciones.
Aunque el metaanálisis respalda los beneficios cardiovasculares y renales de los inhibidores de SGLT-2, no todos los estudios han reportado resultados consistentes.
Kristensen et al observaron que las reducciones en eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) fueron impulsadas en gran medida por empagliflozina y canagliflozina, con dapagliflozina mostrando un efecto neutral en DECLARE-TIMI.
El ensayo VERTIS-CV no encontró una reducción significativa en MACE con ertugliflozina en comparación con placebo.
De manera similar, Lo et al reportaron heterogeneidad en los resultados renales, particularmente entre pacientes sin enfermedad renal crónica establecida.
Fei notó que mientras que los inhibidores de SGLT-2 fueron beneficiosos en general, el beneficio de mortalidad cardiovascular fue atenuado en poblaciones no diabéticas.
En el ensayo EMPA-KIDNEY, Herrington et al reportaron que el beneficio renal fue más pronunciado en pacientes con eGFR < 60 ml/min/1.73 m², lo que indica una limitación en una aplicabilidad más amplia.
Algunos factores importantes hacen que este estudio fuera único e importante en la evaluación de los inhibidores de SGLT2 como posible tratamiento para la diabetes mellitus, tanto complicada como no complicada, así como para otras enfermedades cardiovasculares.
Una de las fortalezas más significativas de este estudio fue que contó con una muestra poblacional diversa de 92 920 pacientes, lo que aumentó la potencia estadística y permitió evaluar exhaustivamente estos resultados en poblaciones diversas.
Otra fortaleza importante del estudio, de la que carece la literatura actual, es que combinó y analizó sistemáticamente el efecto de los inhibidores de SGLT2 en todos los resultados renales, cardiovasculares, marcadores inflamatorios y marcadores de dislipidemia.
La evaluación de todos estos resultados permitió analizar el efecto de los inhibidores de SGLT2 con mayor rigor y extraer conclusiones valiosas sobre su eficacia y seguridad como régimen farmacológico en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 y sus complicaciones.
Además, los metaanálisis realizados sobre el tema carecían de estudios recientes.
El estudio realizado por los autores combinó los datos previos y recientes y los analizó conjuntamente para obtener resultados más concluyentes.
En conjunto, los puntos fuertes de este estudio hablan mucho de su credibilidad como pieza importante de literatura científica que debe considerarse invaluable para evaluar regímenes farmacológicos cuando se trata de tratar enfermedades complicadas como la diabetes mellitus.
A pesar de ser un estudio único y bien definido, este estudio presentó algunas limitaciones que tuvieron poco o ningún efecto en los resultados.
Una limitación fue que, debido a un mayor tamaño de muestra de diversas poblaciones, los pacientes presentaron parámetros basales y resultados variables.
Si bien esto se realizó inicialmente para evaluar a los pacientes a mayor escala y obtener datos estadísticamente significativos, debido a esta variación en los parámetros, los resultados presentaron una heterogeneidad significativa.
Otra limitación de este estudio fue que la mayoría de los ensayos incluidos utilizaron diferentes inhibidores de SGLT2, dosis, duraciones de seguimiento y placebos.
El estudio también fue limitado en cuanto a la consideración de factores de confusión como el tabaquismo, la obesidad, la inactividad física o cualquier otro factor que pudiera haber contribuido al empeoramiento de los resultados en los pacientes tratados con placebo.
En conjunto, estas limitaciones pueden tener un ligero efecto en los resultados, pero no son lo suficientemente significativas como para explicar cambios drásticos en los resultados evaluados.
El estudio evaluó todos los resultados principales de los inhibidores de SGLT2 en pacientes con insuficiencia cardíaca y diabetes, lo que indica que son un tratamiento eficaz para estas afecciones.
Sin embargo, los autores agradecen estudios futuros que profundicen en el tema y minimicen los factores limitantes, como los factores de confusión y la heterogeneidad presentes en este estudio.
Si bien los inhibidores de SGLT2 demostraron beneficios significativos en diversas poblaciones, su uso en pacientes con contraindicaciones, como la enfermedad renal crónica (ERC) grave o la diabetes tipo 1, requiere una cuidadosa consideración ética.
En estas poblaciones, el riesgo de resultados adversos, como la cetoacidosis diabética y las complicaciones renales, puede superar los posibles beneficios.
Por lo tanto, los médicos deben evaluar cuidadosamente los factores individuales de cada paciente, y se necesita más investigación para aclarar la seguridad y la eficacia de estos fármacos en estos grupos de alto riesgo.
Más importante aún, para determinar verdaderamente la eficacia de los inhibidores de SGLT2, existen preguntas más importantes, como si revierten el remodelado cardíaco patológico en pacientes con insuficiencia cardíaca o si tienen algún efecto significativo en la prevención o el tratamiento de las arritmias cardíacas, que aún no se han respondido.
Por lo tanto, un enfoque más simplificado que evalúe la capacidad funcional en la insuficiencia cardíaca y la electrofisiología asociada a estas afecciones crónicas puede ayudar a responder estas preguntas más importantes que realmente llevarán a saber si los inhibidores de SGLT2 pueden aceptarse como un tratamiento de uso generalizado para estas complicaciones.
Se anima a los futuros investigadores a ianalizar estas preguntas más importantes que pueden ayudar a comprender mejor esta clase de fármacos.
Como conclusión los autores plantean que
este revisión sistemática y metaanálisis de 92 920 pacientes en terapia con inhibidores de SGLT2 evaluó principalmente estos fármacos como un tratamiento efectivo en pacientes con insuficiencia cardíaca y diabetes mellitus.
El estudio analizó los efectos de los inhibidores de SGLT2 en los resultados cardiovasculares, resultados renales, niveles de marcadores inflamatorios y dislipidemia.
Los resultados mostraron que existió una mejora pronóstica significativa en la insuficiencia cardíaca, la terapia de reemplazo renal, la hipertensión y los niveles de IL-6 y TNF-alfa.
El análisis no reveló que los inhibidores de SGLT2 estuvieran significativamente relacionados con el aumento o la disminución del colesterol, los triglicéridos, HDL, LDL, fracturas, amputaciones y FMD, lo que indicó la seguridad de este fármaco en pacientes diabéticos y con insuficiencia cardíaca.
La investigación indicó que los pacientes con insuficiencia cardíaca con otras comorbilidades se beneficiaron significativamente de la terapia con inhibidores de SGLT2, lo que lleva a un mejor pronóstico de dichas afecciones a largo plazo.
Palabras clave: metanálisis, cardiovascular, insuficiencia cardíaca, inhibidor de SGLT2, cardiología, disfunción endotelial, farmacología
* Haider SH, Irfan A, Sheikh SM, Larik MO, Raza A, Khabir Y. Evaluating the Safety and Efficacy of SGLT-2 Inhibitors on Reducing Cardiovascular and Renal Mortality, Morbidity and Inflammatory Outcomes in Various Patient Populations: A Systematic Review and Meta-Analysis of 92 920 Patients. Clin Med Insights Cardiol. 2025 Jun 30;19:11795468251347777. doi: 10.1177/11795468251347777. PMID: 40607064; PMCID: PMC12214313.
